RELAZIONE

LE MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI

Il sistema immunitario è formato da più sistemi dei vari apparati; quello associato
alla mucosa intestinale è il galt, che in genere lavorano a compartimenti.

La mucosa del tuobo digerente è lo strato più interno dell'organo. Come tale, si
affaccia direttamente sul lume dell'intestino, a stretto contatto con i prodotti della
digestione, resenta un aspetto vellutato, conferitole dalla diffusa presenza di
piccoli rilievi digitiformi chiamati villi intestinali, ogni villo è costituito da un
asse connettivale tappezzato da un singolo strato di cellule assorbenti, la cui
membrana, rivolta verso il lume, presenta delle sottili estroflessioni
citoplasmatiche a dito di guanto. Questi minuscoli rilievi, visibili soltanto al
microscopio elettronico, sono chiamati microvilli e nel loro insieme costituiscono
l'orletto a spazzola.

Da una parte quindi questa superfice consente l'assorbimento di tutte le sostanze

necessarie all'organismo, anche quelle presenti in minima quantità negli alimenti,
dall'altra espone al contatto con vari antigeni alimentari: batteri, microelementi,
inquinanti atmosferici.

Per questo l'apparato digerente ha un sistema di difesa complesso, per proteggere

l'organismo senza compromettere la capacità di assorbimento intestinale.

Le malattie che sono causate da un alterazione di questo sistema immunitario

sono 2 :

– Malattia celiaca: in cui la gliadina determina risposta anticorpale.

– Malattie infiammatorie intestinali : colite ulcerosa (che coinvolge il
colon), Crohn (che può coinvolgere tutto l'apparato digerente)

La differenza tra queste due grandi categorie di malattie è che nella celiachia si
conosce la causa dell'alterata risposta anticorpale (cioè il glutine), nelle malattie
infiammatorie no, e molto probabilmente i fattori scatenanti sono molteplici.

Nella celiachia inoltre eliminando l'antigene che causa la risposta infiammatoria

intestinale, le cellule della mucosa si ricostituiscono e tornano alla norma,
sparendo così il malassorbimento. Questo non avviene nelle malattie
infiammatorie croniche, la cui causa è sconosciuta.
 MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE

Caratterizzate da :

– infiammazione dell'intestino
– non hanno una causa nota
– decorso cronico recidivanti (che durano tutta la vita con periodi di
recrudescenza e remissione)
– con possibili complicanze locali e sistemiche

COLITE ULCEROSA

L'infiammazione coinvolge tutto il colon, iniziando dal retto e poi sale a

convolgere tutto il colon, coinvogendo solo la mucosa risparmiando gli strati
sottostanti; quando non c'è risposta alle terapie mediche e possono insorgere delle
complicazioni sistemiche che porterrebbero alla morte del paziente, per cui si
interviente con la colectomia.

CROHN

Ha delle caratteristiche diverse può coinvolgere tutto l'apparato digerente, con

coinvolgimento di tratti brevi, e a tutto spessore della parrete intestinale, anzi
alciune volte l'infiammazione può andare oltre la sierosa, con formazioni di
ascessi o fistole con altri organi adiacenti ( vescica, organi genitali ecc...)

INCIDENZA E FATTORI DI RISCHIO

Fortunatamente non abbiamo un incidenza elevata 10/ 100000 abitanti, con età
di esordio tra 20-30 aa ( con secondo picco tra 60-70aa), ed i fattori di rischio
sono:

– famigliarità ( isolato gene NOD presente solo nel 10% dei casi, comunque
c'è predisposizione genetica)
– ambiente (prevalgono nei paesi sviluppati)
– fumo (per il crohn è un fattore di rischio, nella colite ulcerosa è un fattore
protettivo)
– appendicectomia protettiva per la CU

In generale la causa di queste malattie è la perdita della TOLLERANZA

IMMUNITARIA, in soggetti geneticamente predisposti, così qualsiasi cosa viene
introdotto nell'intestino produce una reazione immuno-infiammatoria.
La reazione immunitaria prodotta dai linfociti ( Th1 e Th2 ) attivati dall'antigene
causa infiammazione che in queste malattie provoca danno anche sulla mucosa
intestinle che si autoperpetua, e si producono le ulcere.

NB Una volta attivati questi linfociti entrano nei dotti linfatici e vene
mesenteriche arrivando in circolo, e nel frattempo si moltiplicano, disseminando
nei diversi organi, avendo un influenza non trascurabile su di essi: tanto che è
stato fatto uno studio sull'influenza che tale quantità di citochine nei pazienti con
malattie croniche hanno sul rischio di mortalià per malattie cardiovascolari, e si
è riscontrato che i pazienti con malattia autoimmune cronica attiva ha un riscio
più che doppio rispetto alla popolazione generale.

Per questo motivo, oltre che alla sintomatologia della fase acuta propria della
malattia, c'è bisogno di terapie mirate quantomeno per permettere la remissione
della sintomatologi e rispost immunitaria anomala; i criteri per la scelta della
terapia sono:

– severità/attività
– localizzazione/estensione
– presenza di complicanze extraintestinali
– risposta alle terapie precedenti (se un farmaco non è stato efficace non lo
sarà neanche successivamente)

Altro fattore importante da considerare è che per decidere quando inziare o

sospendere una terapia non ci si può basare solo sull'attività clinica, perchè le
ulcere si aggravano anche se il paziente non ha sintomi, oppure al contrario ci
sono pazienti con ulcere minime che hanno molti sintomi; per cui ci si deve
basare sul dato oggettivo delle lesioni intestinali, o attraverso una colonscopia
oppure con metodi indiretti (possibilmente più di uno alla volta per aumentare
l'accuratezza):
– PCR
– calprorettina fecale, misura della ferritina (che aumenta nelle malattie
infiammatorie attive)
– ecografia delle anse intestinale (in cui c'è una aumento delle spessore
della parete intestinale all'aumentare dell'infiammazione)

TERAPIA

Per molti anni sono state terapie empiriche, basate per 50 anni sul cortisone e la
sua efficacia in queste malattie ed altri farmaci che poi però portavano comunque
all'intervento chirurgico, e solo agli inizi del 2000 si sono cominciati ad usare
farmaci biologici come la Ciclosporina e l' Infliximab.
Naturalmente oggi la terapia è basata sul grado di severità della malattia, e quindi
nelle fasi iniziali si usano farmaci leggeri ad azione topica, man mano che la
malattia si aggrava si usano farmaci ad azione più sistemica, più efficace ma con
più effetti collateriali.

SALICILATI (5-ASA)

Attivazione del PPAR-gamma , che inibisce i fattori nucleari dell'infiammazioni,

sono farmaci ad azione topica e quindi usati nelle fasi inizali, con riduzione lieve
dell'infiammazione e non viene assorbito nell'intestino. Il problema è che per
avere un azione efficace deve raggiungere concentrazioni alte nel sito e le
formulazioni disponibili prevedono l'assunzione di circa 10 compresse al giorno
o clsteri che il pazinte appena si sente meglio non assume più, con il conseguente
rischio di recidiva successiva.

STEROIDI

Tutti i cortisono agiscono su due recettori: rec. dei glucocorticoidi (GR) e i

recettori dei mineralcorticoidi (MR). Anche questo inibiscce i fattori nucleari
che hanno la capacità di attivare l'infiammazione.

Da tenere presente che quando si utilizza cortisone in terapia cronica con

cortisone si agisce sulla via dei glicocorticoidi, ma anche contemporaneamente
su quella dei mineralcorticoidi, con tutti gli effetti collaterali ( ritenzione di sodio
ecc..) per cui è utile compensare con farmaco diuretico o simile.

DELTACORTENE 1mg/kg/die , dose piena fino alla remissione clinica almeno

3 settimne, al massimo 7 settimane, dopo si inizia a scalare (tapering).
In base a delle caratteristiche specifiche dei farmaci cortisonici, soprattutto potere
infiammatorio ed emivita nelle malattie immuno infiammatorie vengoni usati
sopratutto:
– idrocortisone
– prednisone
– prednisolone
Importante considerare che quando si usa il cortisone non tutte le persone
reagiscono alla stessa maniera: il 15-20% sono resistenti, un 30-40% sono
dipendenti cioè stanno bene fino a quando usano il cortisone, che sono pericolosi,
per cui se c'è un paziente che usa troppo cortisone si deve pensare ad altra terapia
ed evitare la dipendenza e gli effetti collaterali che ne seguono.

IMMUNOSOPPRESSORI (AZATIOPIRINA)

Utile nei casi in cui c'è bisogno di cambiare terapia nei sogetti che altrimenti
dovrebbero usare cortisone ad alte dosi per troppo tempo; Sono immuno
soppressori, che hanno meno effetti collaterali di una terapia cortisonica cronica.

Le indicazioni sono che: nel caso di terapia cortisonica almeno 2 volte l'anno, si
deve passare all'immuno soppressore, quello più usato è l''AZATIOPIRINA.
Ha una formula simile alle basi azotate del DNA ed RNA per cui ha un effetto
meccanico sostituendosi alle basi azotate dell'mRNA quando si forma e non
determina la produzione di proteine.

La loro azione è su tutte le cellule ad alto tourn-over e quindi non solo sui linfociti,
per cui non sono specifici; sono farmaci lenti hanno una efficacia di tre mesi
dall'inizio della terapia perchè si deve iniziare con dosi piccole, 2,5mg/kg.

Efficace sul lungo termine, ma deve essere a stretto controllo nei primi tempi del
medico con controllo emocromo a settimana e verificare l'abbassamento dei
linfociti, che deve essere controllato per evitare l'immunosoppressione e linfomi
conseguenti.

FARMACI BIOLOGICI

Altra categoria che si utilizza per evitare di utilizzare cortisoni ad alte dosi; il
primo è L' ANTI-TNFa (anticorpo monoclonale), anticorpo contro la citochina
TNF una citochina interessata nella cascata infiammatoria.

Hanno numerosi benefici:

– riescono ad indurre remissione della malattia
– chiusura delle fistole
– guarigione della mucosa
– mantenimento della remissione
– guarigione di complicanze ( come pioderma gangrenoso, una complicanza
sistemica della CU)

In generale Anti-TNF, immunosoppressori, steroidi , da soli o combinati hanno

sempre un aumento del rischio di infezioni batteriche, micotiche virali e TB.

ANTI INTEGRINE

Vedulizemab altro anticorpo monoclonale, che blocca il recettore che riconosce

il linfocita sulla parete del capillare, che quindi non riesce a raggiungere il sito di
infiammazione, con effetto immunosoppressivo esclusivamente intestinale.

STEFANO GIORDANO