Chimica Farmaceutica

A.A. 2011/2012
2° semestre
Prof. Francesco Frecentese

“Il Laboratorio di Chimica" di Giovanni Stradano (Firenze, 1570)”

1a lezione

Inizialmente non c’era un’idea di chimica e quindi il la preparazione del farmaco era affidata
agli speziali di vario genere. Per la costruzione di un farmaco si prendeva in considerazione
sostanze estratte dal mondo vegetale e solo successivamente, con l’avvento dell’industria e
con le nuove tecniche di biosintesi , si è iniziato a costruire farmaci di sintesi o di semisintesi,
ovvero processi di modificazione delle sostanze naturali, fino poi ad arrivare ad un percorso
che inizia dal 1980 per poi continuare fino ai giorni nostri il quale prevede l’avvento del
computer e quindi la possibilità attraverso la metodica computazionale di simulare quello che
avverrà poi all’interno dell’organismo. In questo modo, si è creata la possibilità di progettare e
poi sintetizzare materialmente delle sostanze che sono in grado di interagire con maggiore
selettività, maggiore affinità, con il bersaglio (recettori, enzimi etc) presente all’interno
dell’organismo umano che è poi responsabile dell’attività ricercata.

Questa però, non è una risposta sufficiente per definire un farmaco, perché si può ad esempio
somministrare una qualsiasi sostanza nell’organismo la quale sarà poi responsabile di una
modificazione funzionale di tipo biochimico, e questa sostanza potrebbe ad esempio essere
l’Extasy, la quale effettivamente provoca una modificazione funzionale di tipo biochimico ma
che non può essere però considerata come farmaco. Quindi per definire una sostanza come
farmaco si necessita di una definizione più approfondita che ci viene fornita dall’ O.M.S.
Definizione ufficiale di farmaco:

Secondo questa definizione, ci deve essere un rapporto tra il rischio ed il beneficio che deve
essere però a favore del beneficio della persona che assume quella sostanza.
Il farmaco può anche essere una sostanza utilizzata per test diagnostici che consentono di
individuare la presenza di eventuali patologie.

Che cos’è la chimica farmaceutica?

La scoperta del farmaco può essere casuale o mirata, se non è casuale si parla allora di
progettazione. Statisticamente però (circa il 95%) dei farmaci, vengono scoperti per caso. Ad
esempio è capitato che si andava alla ricerca di una determinata sostanza per la patologia X e
ci si rendeva conto che quella sostanza utilizzata aveva tutt’altro effetto, caso clamoroso è
rappresentato da alcuni antitubercolari che una volta somministrati agivano anche da
antidepressivi, e quindi, in questo modo, si spostava la ricerca dei farmaci anche verso una
nuova direzione, appunto quella degli antidepressivi.
La chimica farmaceutica si interessa dello sviluppo in piccola quantità e soprattutto di
produzione industriale perché bisogna prendere in considerazione non quelli che sono i
processi chimici su piccola scala ma quelli su ampia scala per arrivare alla produzione di
sostanze che possono essere per diagnosi, prevenzione e trattamenti di malattie per gli
uomini e anche per gli animali.

Una prima definizione di Chimica Farmaceutica è stata proposta da un’apposita Commissione

della IUPAC:
“La Chimica Farmaceutica si occupa della scoperta, dello sviluppo, dell’identificazione ed
interpretazione del meccanismo di azione a livello molecolare di composti biologicamente
attivi”.
E' una disciplina fondata sulla chimica che coinvolge anche numerosi aspetti delle scienze
biologiche, farmacologiche e mediche e che applica i principi di tali scienze alla creazione di
conoscenze finalizzate all’ introduzione di nuovi utili farmaci.

E’ necessario quindi, individuare e preparare una nuova sostanza che prende il nome di “Lead
Compounds” . Nelle varie pubblicazioni di riviste scientifiche internazionali, vengono descritte
una serie di sostanze che non sono in commercio ma che rappresentano uno strumento più
innovativo a quel momento a cui è arrivata la letteratura scientifica, le quali sostanze possono
poi essere sottoposte ad una ottimizzazione da parte dell’industria farmaceutica.
Si possono allora distinguere 2 tipi di filoni di ricerca, quella di tipo accademico, fatta dalle
università le quali hanno però a loro disposizione pochi soldi e quindi hanno la necessità di
fare un lavoro molto mirato, cioè mirare con poche sintesi alla miglior molecola possibile.
L’università, fa quindi un grande lavoro retrospettivo, cioè fa un lavoro molto razionale prima
di passare alla sintesi della molecola che sarà poi commercializzata. L’altro filone di ricerca è
quello di tipo industriale, il quale segue un altra metodica, questo perché l’industria
sintetizza su ampia scala centinaia di migliaia di molecole, le quali vengono poi testate e una
volta valutate le loro funzionalità, si costruiscono poi degli analoghi. In questo modo si
procede molto più velocemente all’individuazione di nuovi farmaci.
È anche vero che università e industria possono comunque lavorare insieme intersecando i
loro lavori nell’interesse comune.
Il farmaco può derivare da fonti naturali e a tal proposito ricordiamo che molte specie vegetali
devono ancora essere caratterizzate e valutate dal punto di vista terapeutico e ciò ci fa capire
che le fonti naturali da cui ottenere nuovi farmaci non si sono esaurite. Altri farmaci possono
essere ottenuti per sintesi organica o per mezzo di processi biotecnologici.
Una volta ottenuta la molecola che può rappresentare il punto di partenza per la costruzione
del farmaco, è necessario poi ottimizzare questa molecola effettuando variazioni se necessario
per tutta la struttura affinché si possa migliorare l’efficacia incrementando l’attività e la
selettività e diminuire un’eventuale tossicità. La molecola di seguito riportata è la nimesulide
commercializzata come Aulin, molecola appartenente alla categoria dei FANS. Tutti i farmaci
precedenti alla nimesulide hanno un’attività non selettiva sulle ciclossigenasi (COX-1 e COX-
2). Questa molecola rappresenta un’ottimizzazione perché con il suo sostituente a lato, è in
grado di determinare un effetto solo sulle COX-2 e da questo momento in poi si è indirizzata la
ricerca verso la sintesi di antinfiammatori COX-2 selettivi.

Poi una volta compreso che la molecola individuata ha degli effetti positivi, bisogna poi capire
se si può sintetizzare tale sostanze in grosse quantità senza però recar nessun danno di tipo
economico e questo ci fa capire che per l’industria farmaceutica è importante anche il
concetto di economicità. Ricordiamo che per un farmaco nuovo, ci vogliono circa 20 anni per
recuperare i soldi dal momento della sua scoperta, dopodiché il brevetto scade e le altre
industrie possono allora sintetizzare e commercializzare lo stesso farmaco ed in questo caso,
l’industria madre che ha lanciato per prima tale farmaco, inizia a guadagnare di meno. A tal
punto converrebbe per l’industria madre, abbassare il prezzo di quel farmaco per mettersi in
competizioni con quelli che saranno poi i suoi rivali.
La regola del mercato vuole che nella fase di sviluppo ci sia ottimizzazione del processo
sintetico a livello industriale per far si che sia conveniente e che sia ipotizzabile il recupero
dell’investimento in un numero di anni quanto minore è possibile. Per esempio, se si
recuperano tutti i soldi, che sono stati spesi per inventare la nimesulide in 5 anni, significa che
si può attendere un guadagno per almeno 15 anni ma se invece si recuperano tutti i soldi
spesi, in 25 anni, ci sarà allora un bilancio economico sfavorevole e poiché l’industria
farmaceutica non ci perderà mai, significa che quel farmaco per il quale è previsto un
recupero dopo 25 anni, non entrerà mai in commercio.
Oltre agli aspetti economici, ci sono anche altre considerazioni che fa l’industria farmaceutica,
ad esempio una volta scoperta la molecola, deve capire se quel farmaco può essere
somministrato e se si assorbe, perché un conto è saggiare la molecola in vitro e un altro è farlo
in vivo. Quindi vengono effettuati una serie di test, prima sugli animali e poi sull’uomo.
Si va poi a considerare l’idrosolubilità e l’emivita del farmaco, capire dunque se il farmaco si
scioglie bene e qual è la sua durata d’azione una volta somministrato. Viene valutato poi anche
il sapore, e quindi correggere ad esempio sostanze troppo amare. Tutto questo per dire che è
comunque necessario andare in contro a quelle che sono le aspettative del paziente.

Il farmaco è in grado di determinare i suoi effetti farmacologici quando raggiunge il suo

bersaglio, cioè l’azione del farmaco non avviene nel momento in cui viene somministrato, ma
solo quando le molecole che lo costituiscono arrivano a contatto diretto con il bersaglio per il
quale sono state programmate. È quindi necessario che una determinata concentrazione del
farmaco raggiunga il sito d’azione o almeno la bioparte, dove per bioparte si intende quel
distretto dove è localizzato il sito bersaglio.

Una volta interagito col bersaglio (recettore, sito etc) si avrà una risposta biologica che non
necessariamente avviene nello stesso distretto dove il farmaco è andato a interagire, cioè i
suoi effetti si possono riversare su più tessuti.
Inoltre è necessario che il raggiungimento del sito bersaglio avvenga con una concentrazione
sufficientemente elevata questo perché basse concentrazioni interagiranno con pochi
recettori e di conseguenza la risposta farmacologica sarà minore.

La concentrazione raggiunta dal farmaco al sito d’azione dipende, oltre che dalla dose, anche
dall’entità e dalla velocità con cui si svolgono una serie di processi (LADME) che avvengono
successivamente alla sua somministrazione e che costituiscono i vari momenti dell’azione di
un farmaco.
È importante quindi studiare il percorso del farmaco all’interno dell’organismo il quale può
essere distinto in diverse fasi:

La 1a fase è quella di liberazione, prevede che le singole molecole del farmaco somministrato,
siano disponibili ad entrare all’interno dell’organismo, dopodiché tali molecole devono andare
incontro all’assorbimento, cioè devono raggiungere il torrente ematico, il farmaco si deve poi
distribuire all’interno dei tessuti. In tutto questo, è anche possibile che il farmaco prima di
raggiungere i vari tessuti, abbia già subito una serie di biotrasformazioni del metabolismo.
Una volta esplicato la sua attività farmacologica, il farmaco va incontro al metabolismo,
ovvero una serie di biotrasformazioni che lo rendono più idrosolubile, più eliminabile.
A questo processo segue poi la fase di escrezione che è molto importante perché fa si che ciò
che è entrato nell’organismo non rimanga dentro per tutta la vita, ma può essere appunto
eliminato attraverso i principali sistemi di escrezione che sono rappresentati dalla via fecale e
da quella urinaria.
Questi concetti fanno si che l’efficacia del farmaco non dipenda solo dalle dosi ma anche da
come avverranno queste fasi, cioè dell’entità e della velocità dei vari processi.

Fase che prevede la liberazione del principio attivo dalla forma farmaceutica somministrata.
Se prendiamo in considerazione la compressa effervescente, bisogna allora dire che questa
deve esplodere all’interno dello stomaco e dell’intestino, alcune compresse vengono costruite
per essere disintegrate nello stomaco mentre altre invece sono gastroresistenti e quindi si
disintegrano a livello dell’intestino dove il pH è più alcalino. È necessario che si forminino
questi granuli di piccole dimensioni i quali si devono poi disaggregare portando così
realmente il principio attivo in soluzione. Quindi disgregazione e disaggregazione sono due
momenti diversi che prevedono prima la formazione dei granuli e poi la formazione della vera
soluzione del principio attivo che consentono poi di andare incontro all’assorbimento della
forma farmaceutica. Questo concetto è importante perché ci fa capire che tutto ciò che non si
scioglie non si assorbe. È necessario allora che ci sia uno studio delle forme farmaceutiche
per renderle solubile.

La FASE FARMACOCINETICA comprende:

 il processo di ASSORBIMENTO ed il passaggio in circolo (A)

 la DISTRIBUZIONE ai vari distretti dell’organismo, biofase inclusa (D)
 il METABOLISMO (M)
 l’ESCREZIONE (E)

La FASE FARMACODINAMICA riguarda il comportamento del farmaco quando raggiunge la

biofase.
Vie di somministrazione sei farmaci
In generale le vie di somministrazione possono essere classificate come enterali (tratto
gastroenterico) o parenterali (tutte le altre) e topiche; le varie vie possono essere usate poi, a
seconda del farmaco impiegato e delle circostanze, per ottenere un trattamento terapeutico
topico o per ottenere effetti sistemici. La via di somministrazione assume moltissima
importanza nel trattamento delle malattie e nel tipo di risultato che si ottiene con un farmaco:
in generale, assumere un farmaco per via orale significa raggiungere una concentrazione
plasmatica più bassa e in modo molto più lento di quella ottenuta mediante una
somministrazione endovenosa o intramuscolo.
Per quanto riguarda l’applicazione topica, un esempio potrebbe essere dato anche da un
farmaco che viene somministrato per via orale e che deve agire solamente a livello polmonare
(aerosol) oppure un altro esempio è dato da quei farmaci che somministrati per via orale,
esplicano la loro funzione a livello del tratto gastrointestinale.
Le vie di somministrazioni sono molto importanti nel trattamento delle patologie perché sono
in grado di influenzare la concentrazione plasmatica di farmaco che si viene a realizzare
nell’organismo. Questo che significa? Significa che se ad esempio viene somministrato un
farmaco per via orale, si ottiene allora una elevata concentrazione plasmatica del farmaco
dopo un certo intervallo di tempo, se invece lo stesso farmaco lo si somministra per via
parenterale, si ottiene immediatamente una elevatissima concentrazione plasmatica del
farmaco, e questo è importante soprattutto per i casi di emergenza e del tipo di patologia che
bisogna poi trattare. Inoltre, per la via orale, si otterranno concentrazioni plasmatiche più
basse rispetto a quelle della via parenterale.
Le vie enterali riguardano l’apparato digerente: sono vie di somministrazione semplici,
sicure, che il paziente può utilizzare senza bisogno dell’assistenza di personale specialistico,
perché la maggior parte di questi farmaci, comprende capsule ,compresse granulati etc e
quindi tutti farmaci di facile somministrazione. Tuttavia, l’assorbimento che si ottiene è molto
variabile in funzione di molteplici fattori, sia endogeni che esogeni, e non tutti i farmaci
possono poi essere assorbiti. Perciò la possibilità di usare queste vie presenta delle
limitazioni. Quindi è da valutare la biodisponibilità, per la quale si intende quella quantità di
farmaco che è in grado di raggiungere il torrente ematico.
La possibilità di utilizzare la via enterale ha però delle limitazioni, per esempio se si prende in
considerazione un paziente che non collabora in quanto non è cosciente, come fa allora a
deglutire una compressa? In quel caso si sceglie la via parenterale.
Le vie parenterali sono quelle in cui il farmaco viene messo a contatto con particolari
distretti dell’organismo senza passare dal sistema gastroenterico. Sono dette anche vie
iniettive, e le principali sono: endovenosa (biodisponibilità del 100%),
intramuscolare(iniezione del farmaco all’interno del muscolo), sottocutanea (normalmente si
fa sul braccio iniettando piccole quantità di farmaco), intradermica, intratecale
(somministrazione del farmaco all’interno delle ossa craniche consentendo il superamento
della barriera ematoencefalica a determinate molecole che non avrebbero le caratteristiche
per poterla superare se somministrate per altre vie).

Analizziamo le vie enterali:

Via orale
E’ la via di somministrazione più semplice ed economica. E’ usata per farmaci che
attraversano sufficientemente la mucosa intestinale (poiché presentano il giusto bilancio
idrofilo-lipofilo o mediante l’ausilio di specifici trasportatori); farmaci resistenti al pH acido,
agli enzimi digestivi e alle proteasi. L’assorbimento avviene prevalentemente nel piccolo
intestino. Le molecole del farmaco somministrato, per poter superare ad esempio la
membrana fosfolipidica, devono avere un giusto bilancio lipofilo-idrofilo cioè devono avere il
giusto equilibrio tra la porzione lipofila e quella idrofila (caratteristiche che possono essere
rappresentate dai vari sostituenti della molecola stessa). Tale bilancio rappresenta una certa
garanzia per il superamento della barriera fosfolipidica e l si può realizzare prima ancora di
saggiare la molecola in vivo in modo tale, per esempio, da evitare di costruire un farmaco che
sia troppo lipofilo e che quindi non si scioglie oppure un farmaco che riesca a sciogliersi ma si
blocca però a livello della barriera fosfolipidica perché è poco lipofilo.
Quale parte del tratto gastrointestinale è meglio coinvolta nell’assorbimento dei farmaci? Lo
stomaco o l’intestino?
 La mucosa gastrica ha una superficie di circa 1m2 ed una perfusione di circa 0.15
L/min, ha inoltre un epitelio pluristratificato e prevede che il principio attivo deve
effettuare una serie di passaggi rendendo più difficile l’assorbimento.
 La mucosa intestinale ha una superficie di circa 250-300m2, la perfusione è pari a circa
1L/min e l’epitelio è monostratificato, ciò significa che i farmaci, una volta
somministrati per via orale, per il 99% si assorbono a livello intestinale.

Ricordiamo che alcune molecole sono programmate per essere assorbite principalmente a
livello dello stomaco.

Vantaggi della via orale:

 Basso rischio di reazioni anafilattiche e di effetti tossici. Un effetto tossico in questo
caso può essere tamponato in quanto l’assorbimento è lento e quindi c’è tempo per
intervenire.
 Economica (non ha bisogno di materiale sterile perché la sterilizzazione viene fatta
dall’ HCl presente a livello dello stomaco pH≈1, i batteri a tale pH muoiono).
 Assorbimento lento, con possibilità di curare o controllare le manifestazioni tossiche
rimuovendo il farmaco non ancora assorbito (es. lavanda gastrica).

Svantaggi della via orale:

 Latenza lunga (gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti), e, quindi, non adatta a
situazioni di emergenza.
 Pesante ostacolo all’assorbimento di farmaci non liposolubili
 Assorbimento è condizionato da molti fattori (es: età, gli anziani hanno generalmente
una minore produzione di HCl e quindi il pH dello stomaco tende ad innalzarsi
arrivando a circa 2-2,5. In questo caso si deve ricordare che ci sono delle molecole che
recano un gruppo carbossilico COOH e che si iniziano ad assorbire proprio a livello
dello stomaco in quanto il gruppo COOH a pH=1 resta inalterato e non viene scisso a
COO- . Il COOH essendo più lipofilo, tende a superare l’epitelio pluristratificato dello
stomaco mentre questo non succede nel caso del COO-) per cui è difficile mantenere
costante la concentrazione plasmatica anche perché a seconda dell’età può variare
anche l’assorbimento. Poiché non è possibile personalizzare la dose del farmaco per le
singole persone, normalmente si realizza una dose media che potrà rappresentare la
maggior parte degli individui salvo singoli adeguamenti della dose che il medico poi
potrà decidere di effettuare alla persona che ha in cura.
L’assorbimento può essere condizionato anche dalla disfunzione di alcuni organi come
il fegato, questo è molto importante se si pensa che il farmaco durante il suo corso, va
incontro al metabolismo, fase fondamentale per eliminare la sostanza dall’organismo.
Alle persone che hanno una disfunzione epatica, viene somministrata una minore
quantità di farmaco per evitare che si vengano a manifestare effetti collaterali.
Bisogna poi ricordare che è difficile mantenere stabile la concentrazione plasmatica del
farmaco a meno che non si tratti di individui in perfetta salute.

I fattori importanti inerenti il processo di assorbimento sono:

•DISSOLUZIONE del principio attivo(perché quello che non si scioglie non si assorbe).
•VELOCITA DI SVUOTAMENTO GASTRICO che può essere diversa nei vari individui.
•inattivazione pre-sistemica epatica (EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO), cioè il farmaco prima
ancora di esplicare la sua attività farmacologica, può passare attraverso il fegato ed essere cos’
trasformato in una sostanza che non ha più un effetto farmacologico ed essere poi eliminato.

Quanto farmaco sarà assorbito? La presenza di questi fattori fa sì che soltanto una frazione
variabile del farmaco ingerito possa poi essere disponibile in circolo.

Fattori che influenzano l’assorbimento per via orale

La dissoluzione, nella via orale, è il primo evento che influenza in modo importante
l’assorbimento. A tal proposito la forma della preparazione farmaceutica assume grande
importanza, infatti, ad esempio, le preparazioni solide sono assorbite molto più lentamente di
quelle liquide, dato che si devono prima disgregare, disaggregare e sciogliere.

Alcuni farmaci potrebbero essere metabolizzati anche dai batteri della flora presenti a livello
dell’intestino. Ciò ci fa capire ancora una volta che per i farmaci somministrati per via orale
non avviene un assorbimento del 100% ma sempre inferiore. Questo concetto è importante
perché ci consente di dire che le forme farmaceutiche solide vengono assorbite meno bene
rispetto a quelle liquide in quanto queste ultime, superano tutta la parte farmaceutica( es:
moment capsula e moment molli).

La rapidità di svuotamento gastrico può influenzare l’assorbimento:

 a digiuno, lo stomaco si svuota ogni mezz’ora, e l’assorbimento intestinale è
decisamente rapido (da qui la classica posologia “mezz’ora prima dei pasti”).
 a stomaco pieno, questo transito avviene in circa 2-3 ore, (da qui la classica posologia
“due ore dopo i pasti”).
Il massimo dell’assorbimento si ottiene con forme farmaceutiche liquide somministrate a
digiuno.
Generalmente i farmaci sono delle basi deboli, hanno dei gruppi amminici NH 2 che si
assorbono meglio a livello intestinale, quindi, dopo un pasto, a stomaco pieno si ha un
maggior intervallo di tempo prima che il farmaco venga svuotato nel lume intestinale e a
questo punto si ha la classica posologia di 2 ore dopo il pasto.
I farmaci devono essere presi prima o dopo i pasti a meno che non sia specificata la
somministrazione contemporanea agli alimenti, questo è il caso specifico dei FANS per
garantire che non ci siano fenomeni di lesione della parete gastrica.

L’assunzione di cibo influisce sull’assorbimento, sia mediante modificazioni della velocità di

svuotamento gastrico, sia attraverso le modificazioni del flusso ematico a livello dell’apparato
digerente. Infatti:
1) liquidi ricchi di proteine nel lume aumentano il flusso;
2) liquidi ricchi in carboidrati lo inibiscono.

Le tetracicline (antibiotici) non possono essere somministrate assieme agli alimenti, esse
hanno la capacità di interagire con la sub-unità 30s dei microrganismi attivando così un
meccanismo di morte del batterio. Non vengono ad esempio somministrate con i latticini
perché in quel caso si verrebbe a creare un’interazione tra fenolo e chetone. Il Ca2+ può
interagire con il gruppo OH della molecola, sono quindi disponibili più siti di coordinazione
della molecola di tetraciclina per uno ione bivalente come il Ca2+.

Una volta che si è formato il complesso tetraciclina-ione bivalente, questo complesso non
viene più assorbito.
Alcuni alimenti possono invece aumentare la produzione di HCl, ad esempio le sostanze ricche
di proteine come il brodo aumentano l’acidità gastrica. Un pasto ricco di carboidrati invece,
determina una minore performance del plasma a livello dello stomaco e una minore
produzione di HCl.
Queste modulazioni dell’acidità dello stomaco da parte degli alimenti, possono influenzare la
presenza di alcuni farmaci acido-lattici come la penicillina G (primo antibiotico β-lattamico)
che è una sostanza che in ambiente acido tende ad essere scissa, idrolizzata, cioè si rompe un
legame. Quindi una maggiore acidità gastrica può influenzare la quantità di penicillina G che
viene somministrata.

METABOLISMO PRESISTEMICO (EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO)

METABOLISMO PRESISTEMICO→ Tale processo è legato alla circolazione entero-epatica: il

sangue refluo dall’intestino passa nel fegato, dove viene depurato di molte sostanze e dove
vengono, quindi, metabolizzati molti farmaci.
 Questo effetto è particolarmente rilevante per quei farmaci che hanno un metabolismo
epatico, e che sono caratterizzati da una buona idrosolubilità.
 Il “METABOLISMO PRESISTEMICO” non si verifica per quei farmaci che sono assorbiti
direttamente nella bocca.

Un altro aspetto del metabolismo presistemico è IL Metabolismo da parte dei batteri

intestinali. Nell’intestino umano sono presenti 400-500 specie batteriche, sia anaerobiche
(bifidobatteri), localizzate principalmente nel colon, sia aerobiche (lattobacilli), concentrate in
modo particolare nel tenue. La flora batterica intestinale, in simbiosi con l’organismo, svolge
tre principali funzioni:
1. Funzione trofica: garantisce l’integrità della mucosa intestinale.
2. Funzione protettiva: potenzia l’effetto barriera della mucosa intestinale.
3. Funzione metabolica: produce alcune vitamine che non siamo in grado di produrre
(B12 e K), alcuni aminoacidi (Arg, Gln, Cys), interviene nel metabolismo degli acidi
biliari, della bilirubina e di diversi farmaci.

L’uso di sostanze che alterano la flora batterica può interferire con l’assorbimento dei farmaci
in quanto può alterare l’entità del metabolismo presistemico dovuto ai batteri.
C’è quindi una simbiosi tra la flora batterica autoctona ed il nostro organismo.

Sarebbe opportuno, dopo aver assunto grosse quantità di farmaco, prendere dei
multivitaminici, questo perché distruggendo una buona parte di questi batteri, molte vitamine
non verrebbero prodotte.

Biodisponibilità
Per biodisponibilità si intende la quota di farmaco che raggiunge inalterata il torrente ematico
al netto anche della metabolizzazione di 1° passaggio. Il farmaco biodisponibile è quello che si
trova nel sangue non coniugato alle proteine plasmatiche e che è capace di raggiungere il
bersaglio dove poi esplica la sua funzione farmacologica.

Dato che l’effetto di primo passaggio si verifica durante e dopo l’assorbimento intestinale, si
può dire che la biodisponibilità orale è = quota assorbita – quella soggetta ad effetto di primo
passaggio, cioè è la quantità di farmaco che raggiunge intatta il circolo ematico.
In conclusione la via orale:
 richiede in genere dosi maggiori di altre vie in funzione del fatto che si verifica l’effetto
di 1° passaggio( biodisponibilità < 100%). Presenta una biodisponibilità compresa tra
il 20% ed il 90% rispetto alla somministrazione endovenosa. 20-90% perché al di
sotto de l20% non viene preso in considerazione.
 presenta una relazione molto incerta fra dose somministrata e biodisponibilità perché
bisogna poi considerare la variabilità biologica.
 richiede la somministrazione di farmaci sicuri, che abbiano una buona
maneggevolezza, in modo che le variazioni di concentrazioni siano relativamente
innocue. Ex: per via orale dove non sono sicuro quanto farmaco viene assorbito, non
poso somministrare una sostanza che a 200mg è farmaco mentre a 250 mg è tossico
perché in questo caso non sono sicuro se vengono assorbiti 200 o 250mg. I farmaci che
hanno un intervallo di maneggevolezza così ristretto vengono somministrati per via
parenterale. Tutti i farmaci somministrati per via orale hanno tale intervallo molto
ampio e quindi affinché si possa manifestarsi un effetto tossico, si deve aumentare di
molto la dose. È l’esempio della tachipirina (paracetamolo) compressa effervescente da
500-100mg, in cui gli effetti tossici cominciano a manifestarsi a circa 36g, quindi la si
può dare tranquillamente anche ai bambini, agli anziani e anche in gravidanza.
 a causa del metabolismo di primo passaggio, è sconsigliata in presenza di
un’insufficienza epatica, in quanto la minore metabolizzazione fa innalzare le dosi.

L’assorbimento, in questo caso, non è desiderabile. Es. antiacidi, antidiarroici, antisettici

intestinali. Elevata idrofilia e/o scarsa solubilità del principio attivo presente nella forma
farmaceutica garantiscono un‘azione localizzata nel tratto gastroenterico.

Via Sublinguale
Prevede l’assorbimento del farmaco attraverso il plesso localizzato sotto la lingua ed è’ utile
per i farmaci che vengono inattivati principalmente a livello gastrico, oppure che subiscono
un’inattivazione di primo passaggio; in questi casi, si ha la possibilità di sfruttare l’elevata
vascolarizzazione e permeabilità del plesso sublinguale.
Un esempio è dato dalla nitroglicerina

Questa sostanza veniva somministrata per via orale garantendo un ottimo superamento delle
membrane plasmatiche e quindi un buon assorbimento in virtù di un ottimo bilancio lipofilo-
idrofilo, quindi arrivava molto più facilmente nel torrente ematico e capitava poi che a livello
epatico veniva metabolizzata, quindi per la nitroglicerina, la via sublinguale rappresenta
un’alternativa alla via orale perché in questo caso il farmaco assorbito, immediatamente
raggiunge la vena cava superiore per poi finire nella grande circolazione senza quindi passare
prima per il fegato come capitava per la via orale.
L’assorbimento per via sublinguale è più rapido e meno variabile di quello per via orale.

Vantaggi della via sublinguale:

facile da usare, può essere impiegata anche nel caso di pazienti con vomito e disfagia; azione
rapida, assenza di fenomeni di inattivazione.

Svantaggi della via sublinguale:

possibile formazioni di ulcerazioni in caso di terapie a lungo termine; non si possono
somministrare farmaci altamente irritanti. La si considera come una somministrazione
secondaria da effettuare quando la somministrazione per via orale non è possibile.
La via sublinguale è di prima scelta per la somministrazione della già citata nitroglicerina e
della buprenorfina. Recentemente, poi, la via sublinguale è stata impiegata anche per la
somministrazione di FANS, es. Piroxicam, allo scopo di limitare il loro noto effetto
gastrolesivo, eliminare l’effetto di primo passaggio e ottenere un effetto analgesico in tempi
brevissimi.

Via enterali
Via di somministrazione che va bene per pazienti che collaborano poco per diversi motivi,
come bambini, anziani per i quali è difficile fargli ad esempio deglutire una compressa.
Il farmaco viene somministrato come supposta o clistere. E’ una via non invasiva, priva di
effetti gastro-lesivi ed è vantaggiosa se il farmaco non subisce inattivazione epatica. È
vantaggiosa se si pensa che una parte del farmaco non subisce metabolizzazione da parte del
fegato. La vascolarizzazione del retto fa sì che circa il 50% del farmaco assorbito sia
convogliato nella vena cava inferiore (anziché nella vena emorroidale superiore che porta alla
vena porta), evitando in tal modo parzialmente la metabolizzazione di primo passaggio a
livello epatico. Il plesso emorroidale si distingue in due porzioni, quello superiore e quello
inferiore. Circa il 50% del farmaco che viene assorbito dal plesso inferiore viaggia
nell’organismo e confluisce direttamente nella vena cava superiore bypassando tutto il
sistema epatico. L’altro 50% del farmaco, viene assorbito dal plesso superiore , confluisce
nella vena porta e quindi arriva al fegato dove sarà sottoposto a metabolizzazione.

L’assorbimento per via rettale è più lento rispetto a quello per via sublinguale, e permette un
rilascio prolungato del farmaco. D’altronde la biodisponibilità rettale è di gran lunga più
imprevedibile (dovuto ad esempio dalla presenza di feci nel tratto intestinale) delle altre vie
di somministrazione, e l’uso delle supposte è praticamente ridotto anche perché tale via non è
gradita al paziente in età adulta. Si può dire che solo il 50% del farmaco somministrato viene
assorbito.

Esempio → paracetamolo compressa da 500mh e paracetamolo compressa da 100mg. La dose

somministrata per via rettale è circa il doppio rispetto a quella somministrata per via orale.
Vie Parenterali

Tra queste si annovera la via intradermica e sottocutanea che prevede la somministrazione

del farmaco sotto il primo strato di epidermide e consente la somministrazione di
piccolissime quantità tipo 0,1 – 0,2 mL di liquido iniettati nei tessuti immediatamente
sottostante l’epitelio, dove c’è una buona vascolarizzazione. Il tessuto connettivo sottocutaneo
permette, anche, di iniettare anche fino a 2 ml di liquido. Utilizzata per l’iniezione di allergeni
a scopo diagnostico( test della tubercolina)di insulina, vaccini, ecc.
L’assorbimento è lento; infatti, sebbene il flusso sanguigno vari da zona a zona, è sempre
molto più lento che nel muscolo. Bisogna poi vitare di somministrare tutte quelle preparazioni
che sono irritanti.

E’ possibile co-somministrare dei vasocostrittori, es. adrenalina, in modo da consentire il

lento assorbimento del medicamento (esempio per gli anestetici locali). In questo modo si può
fare in modo che il farmaco resti localizzato per un tempo maggiore e si libera lentamente.
L’assorbimento per via sottocutanea dipende anche dalla forma che assumono i cristalli della
preparazione, probabilmente a causa delle caratteristiche della trama del connettivo. Così
facendo, è possibile utilizzare nuove preparazioni studiate per avere una particolare cinetica
di rilascio sottocutaneo (ad es. insulina zinco cristallina, una preparazione contenente
insulina complessata con zinco, che iniettata per via sottocutanea, precipita al valore del pH
del sito di iniezione, che ha un valore di circa 7, e determina un lento e graduale rilascio di
insulina in modo da garantirne costante la concentrazione ematica)

Via Intramuscolare
Tale via prevede l’iniezione di una quantità variabile di farmaco (da pochi mg ad alcuni g)
direttamente nel tessuto muscolare. È una somministrazione che viene fatta più in profondità
utilizzando generalmente siringhe da 5 – 10 mL. L’assorbimento è buono per la permeabilità
capillare e per la disponibilità di un flusso ematico epidermide notevole.
In genere le soluzioni acquose di piccole molecole sono assorbite rapidamente (10-30’). La
biodisponibilità in questo caso è di circa 95-99%.
Un modo per ritardare l’assorbimento di un farmaco per via intramuscolare consiste nel
sospenderlo in una soluzione oleosa, ottenendo, in tal modo, una preparazione ritardo per
intramuscolo. Ad esempio il farmaco per la terapia della lebbra (farmaco per eccellenza
DAPSONE) deve essere somministrato ogni giorno. Questo farmaco può essere acetilato
formando acetal-DAPSONE che è molto lipofilo e quindi non si solubilizza più in acqua ma in
una soluzione oleosa che come deposito viene rilasciata a livello del muscolo. L’acetal-
DAPSONE lo si può somministrare una volta al mese.

Via Endovenosa

Via per eccellenza nel caso in cui si desideri un assorbimento completo rapido e di emergenza
perché in questo caso è possibile controllare direttamente la concentrazione plasmatica della
del farmaco.
E’ il modo più rapido in assoluto per effettuare un intervento farmacologico, ed anche quello
in cui è possibile controllare in maniera più diretta la concentrazione plasmatica di una
sostanza iniettata.
• Si pratica con soluzioni acquose che, se di grande volume, vengono rese isotoniche con il
plasma.
• Il grosso vantaggio di questa via è che la velocità di infusione e quella di assorbimento
coincidono cioè manca la fase di latenza; l’unico parametro che, quindi, influenza la
concentrazione del farmaco nel sito di azione è la sua distribuzione.

La somministrazione endovena si fa in due modi:

1. BOLO: dose di attacco immediata che si effettua quando è necessario raggiungere una
concentrazione elevata di farmaco nel plasma. Somministrazione del farmaco
direttamente nella vena basilica. Si determina un assorbimento immediato e viene
bypassata tutta la fase farmaceutica. Richiede poco tempo e dipende solo dalla
distribuzione.
2. FLEBOCLISI: infusione continua e costante, utile per mantenere costante la
concentrazione nel tempo. Il raggiungimento dello stato stazionario è più veloce.

E’ una via di somministrazione obbligata anche per quei farmaci che non vengono assorbiti
per via orale, o che non passano bene nel flusso ematico, (come ad esempio gli emoderivati) o
sostanze particolarmente irritanti che non possono essere somministrate per via
sottocutanea.
Via Endovenosa
Per quanto possa essere efficace e veloce, presenta alcuni rischi come effetti tossici
imprevedibili, non reversibili e, potenzialmente, molto gravi a causa delle elevate
concentrazioni raggiungibili. Infezioni dovute all’uso di materiale non sterile o a procedure
non corrette. Embolismo sospensioni oleose o l’uso di siringhe o sacche contenenti aria,
possono portare ad embolia gassosa.

Via Inalatoria
Può rappresentare un utilizzo topico dei farmaci come gli spray utilizzati per l’asma
bronchiale.
Uso sistemico →E’ una via praticabile solo per farmaci gassosi o volatili (es. anestetici
generali). Assorbimento rapido attraverso l’ampia superficie degli alveoli (200 m2) peraltro
altamente perfusi.
Uso topico→ Per ottenere un effetto locale nell’albero respiratorio (es. antiasmatici). I farmaci
anche se non gassosi vengono disciolti o dispersi in aerosol e attraverso opportuni dispositivi
vengono micronizzati. L’assorbimento non è desiderabile. Generalmente questi farmaci sono
dei sali ammonici quaternari, questo perché la molecola avendo una carica netta positiva non
supera la membrana fosfolipidica e quindi non interagisce con altri distretti.

Via Transdermica

Il farmaco è messo a contatto con la cute (epitelio pluristratificato) per essere assorbito
(aggirando l’effetto di primo passaggio) e svolgere un’azione sistemica.

Sono adoperate forme farmaceutiche classiche (es.pomate ed emulsioni) o a rilascio

controllato (es. cerotti transdermici che sono delle matrici di principio attivo). Queste ultime
mantengono costante la concentrazione plasmatica del farmaco nel tempo anche se applicate
ad intervalli piuttosto lunghi (da 12 ore fino ad alcuni giorni-7) e sono di solito ben accettate
dai pazienti.
Il vantaggio di questo tipo di somministrazione è dato dal fatto che è direttamente
proporzionale alla quantità di farmaco messa dall’esterno. Se si mettono grosse quantità, ad
un certo punto la velocità di assorbimento diventa costante e quindi è possibile sapere quanto
principio attivo entra nel derma nell’arco del tempo considerato.
In conclusione si può dire che la finalità di tutto questo è quella di garantire l’assorbimento di
una determinata entità chimica che una volta raggiunto una certa concentrazione plasmatica,
determinerà un effetto terapeutico. La concentrazione plasmatica deve essere precisa, cioè la
finestra terapeutica che deve garantire l’efficacia farmacologica non deve entrare all’interno
di quelle che sono poi concentrazioni tossiche. Tale finestra può essere stretta o ampia a
seconda poi del farmaco in considerazione.

Indice terapeutico
L’indice terapeutico di un farmaco è definito dalla seguente formula:

IT=

Ove DL50 è la dose letale nel 50% degli animali trattati e DE50 è la dose efficace nel 50% dei
casi.
Questo indice è superato per motivi di eticità. Cioè è proprio necessario uccidere il 50% degli
animali trattati? Si è quindi preferito utilizzare non più l’indice terapeutico ma un margine di
sicurezza rappresentato dalla distanza tra la dose efficace 99 e la dose tossica 1, cioè la
distanza tra gli effetti positivi e quelli tossici.
Momenti dell’azione di un farmaco
Per poter ottenere la risposta biologica è necessario che il farmaco giunga al sito d’azione in
concentrazioni perfettamente adeguate e questo avviene tenendo conto dei processi di
liberazione del principio attivo dalla sua forma farmaceutica e dei successivi fenomeni di
assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (LADME),senza mai trascurare quelli
che possono essere i suoi effetti tossici.

Disgregazione di forme farmaceutiche solide

Affinché il principio attivo sia assorbito, è indispensabile che le singole unità si disaggreghino
in particelle di diametro inferiore (granuli) fino a liberare le particelle di principio attivo
(particelle fini). È solo dalle particelle fini che è possibile realizzare una dissoluzione del
principio attivo ad una velocità elevata (freccia di spessore maggiore) e quindi fare in modo
che il principio attivo solubilizzato nel fluido biologico sia pronto per essere assorbito.
Analoga situazione si verifica nella dissoluzione di un granulato (cfr granuli). Nel caso di una
polvere o di una sospensione (cfr particelle fini) il solido è già pronto per solubilizzare il
principio attivo.

Assorbimento
Il primo momento della fase farmacocinetica è l’assorbimento del farmaco. Con questo
termine si indica:
 il trasferimento del principio attivo dal sito di somministrazione al torrente
circolatorio.
 Un assorbimento adeguato costituisce il presupposto per un’interazione significativa
con il sito attivo e, quindi, per la produzione dell’effetto terapeutico.
I processi di assorbimento, distribuzione-accumulo, metabolizzazione ed eliminazione sono
condizionati dalla capacità del farmaco di passare attraverso le membrane cellulari.
I processi di assorbimento
Le membrane cellulari sono in assoluto l’ostacolo maggiore per la diffusione dei farmaci che
non siano lipofili o di piccole dimensioni. La permeabilità dei capillari è, invece, solitamente
abbastanza alta da permettere l’assorbimento della maggior parte dei composti iniettati
intramuscolo. Questo ha delle conseguenze immediate: l’assorbimento orale è il più lento e il
più difficile in quanto il farmaco deve superare la barriera dell’epitelio intestinale, mentre la
via intramuscolare con la sola barriera dell’endotelio del vaso è molto più rapida. Immediata è
invece la via endovena dove non c’è nessun processo di assorbimento.

Il doppio strato fosfolipidico rappresenta l’ossatura principale in esso si trovano immerse

molecole proteiche. In diversi casi più proteine sono riunite in un complesso funzionale. Le
proteine possono essere variamente disposte rispetto alla struttura fondamentale lipidica,
trovandosi completamente all’interno o all’esterno oppure potendola attraversare
interamente o parzialmente.

Per il superamento dello strato fosfolipidico è necessario che il farmaco abbia il giusto
equilibrio lipofilo-idrofilo. Una volta superato tale strato, l’ingresso nel lume vascolare sarà
sempre più facile perché all’interno dei capillari esiste una fenestratura che può essere
sfruttata dai farmaci per entrare ed uscire dal torrente ematico. I capillari sono di natura
diversa a seconda del distretto anatomico preso in considerazione e quindi possono avere
permeabilità diverse. A livello della barriera ematoencefalica, la fenestratura è molto stretta
ed è presente anche una struttura accessoria che prende il nome di glia che è completamente
impermeabile alle sostanze e non consente alle molecole polari di passare.
I principali meccanismi con cui un farmaco può essere assorbito sono:

Analizziamo i seguenti meccanismi.

Trasporto passivo attraverso le membrane cellulari

per questo tipo di trasporto si intende il superamento del doppio strato fosfolipidico che
avviene o attraverso il giusto bilancio lipofilo-idrofilo o per la presenza di piccoli pori acquosi.
La maggior parte dei farmaci passa la membrana:
 per fenomeni di trasporto o diffusione passiva nel doppio strato fosfolipidico
 per trasporto o diffusione passiva, ossia per la presenza di pori acquosi che la sostanza
attraversa in virtù delle sue proprietà elettriche, steriche o quant’altro.
Passano direttamente la membrana cellulare: farmaci lipofili non ionizzati e apolari e farmaci
piccolissimi, minori di 60KD, che attraversano i pori acquosi.

Supponiamo di avere una sostanza che al contatto acqua-olio tende a localizzarsi solo
nell’acqua o solo nell’olio, in questo ultimo caso, i farmaci che vengono trasportati da un
meccanismo passivo sono favoriti dal fatto di avere una porzione lipofila maggiore di quella
idrofila. Quindi la molecola in questo caso deve essere idrosolubile affinché si possa sciogliere
ma anche liposolubile per poter attraversare la membrana fosfolipidica. Si deve poi
considerare anche l’epitelio, ricordando ancora una volta che l’epitelio monostratificato
favorisce l’assorbimento. Importante è anche la dimensione della superficie, dove l’ampia
superficie garantisce un miglio assorbimento. Bisogna poi considerare anche il rapporto di
concentrazione, ad esempio se ci sono le stesse quantità di molecole all’interno del lume
intestinale e del torrente ematico sarà allora difficile che le molecole viaggino dal lume
intestinale al torrente ematico ma se nel lume intestinale la concentrazione di molecole è
maggiore, allora queste si sposteranno verso il torrente ematico.

Quanto detto viene riportato nella seguente illustrazione:

Esiste una legge che spiega quantitativamente tutto questo, è la legge di Fick :

dove dm è la quantità di farmaco che nel tempo dt diffonde attraverso la membrana, cioè
rappresenta il flusso molare, ossia la velocità in moli per sec di flusso da una parte all’altra
della barriera.
A è l’area della membrana, ossia l’area della superficie assorbente: in effetti molti farmaci
vengono assorbiti, a parità di unità di superficie, meglio nello stomaco che nel tenue, a causa
del differente pH. In realtà, però, la superficie intestinale è talmente più estesa da rendere
insignificante questa differenza.

Questa legge è in grado di determinare l’assorbimento di una sostanza all’interno del lume
intestinale. La velocità di farmaco che si assorbe nel tempo è direttamente proporzionale al
coefficiente di ripartizione della sostanza P. Tale coefficiente esprime il bilancio lipofilo-idrofilo
della sostanza.
Il carattere idrofobico di un farmaco è cruciale per l’attraversamento delle membrane cellulari
e può essere importante anche per l’interazione con il recettore.
La distribuzione relativa, in due fasi immiscibili tra loro, è nota come coefficiente di
ripartizione (P). I composti idrofobici avranno un valore alto di P (>1) mentre i composti
idrofili un valore basso (<1).
Per il calcolo si prendono 2 solventi non miscibili fra loro di cui uno deve essere costituito
dall’acqua perché deve simulare la componete plasmatica del sangue, l’altro invece deve
essere deve simulare il sistema dei fosfolipidi di membrana. Il miglior solvente disponibile in
laboratorio per simulare un fosfolipide è l’ottanolo CH3(CH2)7OH perché presenta il gruppo
OH che rappresenta la testa polare del fosfolipide e poi presenta 8 atomi di carbonio che
costituiscono una coda lipofila. Il vantaggio dell’utilizzo di questo sistema sta nel fatto che se
all’interno di un recipiente si versa ottanolo ed una soluzione acquosa, si aggiunge poi la
sostanza in esame (farmaco), si agita poi il contenitore per miscelare i reagenti, alla fine si va
ad osservare quale quantità di sostanza è andata a localizzarsi nella soluzione acquosa e che
quantità invece nell’ottanolo. Ad esempio, su 10g di sostanza aggiunta, quanti grammi sono
andati a localizzarsi nell’ottanolo e quanti nella soluzione acquosa.
Se il farmaco è lipofili tenderà principalmente a solubilizzarsi nell’ottanolo mentre se è
idrofilo, la sua concentrazione sarà allora maggiore nella soluzione acquosa.
Però lavorare con questo rapporto è poco maneggevole e allora è preferibile utilizzare il Log P
della sostanza. Il LogP è il parametro idrofobico più utilizzato; esso corrisponde al logaritmo
negativo del coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua per le specie non ionizzate.
In questo modo si ottengono anche dei numeri interi che sono più controllabili. Normalmente
i farmaci hanno un Log P compreso tra 0 e 2 o almeno tra -1 e 2.
Che significa ad esempio Log P=2?
La concentrazione dei farmaci in ottanolo è 100 volte superiore rispetto alla concentrazione
dei farmaci nella soluzione acquosa.
Log P=1 significa invece che il farmaco ha una concentrazione 10 volte superiore nella
soluzione acquosa rispetto all’ottanolo.

[Maggiore è il coeff. di ripartizione P maggiore sarà l’assorbimento

Maggiore è la superficie di assorbimento maggiore sarà l’assorbimento

Questo caso è vero solo entro certi limiti, perché innalzando il valore di P si possono verificare
diverse situazioni come l’intrappolamento dei fosfolipidi, distribuzione non più uniforme del
farmaco.
Co e Ci sono rispettivamente le concentrazioni all’interno del lule intestinale e del torrente
ematico, tanto più queste due concentrazioni tendono ad uguagliarsi tanto meno il farmaco
sarà assorbito.
Poiché il torrente ematico è un sistema dinamico, si ha che il farmaco nel momento in cui lo
raggiunge, subito viene traslocato e quindi la legge di Fick potrebbe essere ri-arrangiata :

Possiamo dunque dire che la quantità di farmaco che si assorbe nel tempo è direttamente
proporzionale a DAP/h.
In questa nuova formula della legge di Fick posso assumere che C i sia pari a zero.
La quantità di farmaco che viene assorbita è costante nel tempo perché dipende da un valore
che è il coefficiente di distribuzione che è costante, poi la l’area(A) non cambia, il Log P del
farmaco dipende dalla sua lipofilia e dalla sua idrofilia, anche lo spessore della membrana non
varia, l’unico parametro che si può variare è la dose di farmaco che si somministra (C o )e
questo può cambiare l’assorbimento in maniera direttamente proporzionale. Ciò significa che
questi farmaci avranno una cinetica di assorbimento che è costante, cioè se si raddoppiasse la
somministrazione, raddoppierebbe allora anche la velocità di assorbimento e questa
condizione di diretta proporzionalità tra la dose somministrata e la velocità di assorbimento
prende il nome di cinetica di primo ordine, cioè una cinetica non saturabile che dipende
solamente dalla quantità di farmaco che viene somministrata.

La cinetica di primo ordine vale anche per quelle sostanze che subiscono un trasporto di tipo
attivo ? No

Trasporto attivo
In questo caso il vantaggio del trasporto della molecola attraverso la membrana dipende dal
numero dei trasportatori. Processo contro gradiente con energia cellulare. Esso è accoppiato a
un processo che produce energia, sia pur questa una pompa protonica, o un processo di
dissipazione di un gradiente elettrochimico (sinporto o antiporto).
Il trasporto è saturabile ed ha una cinetica di ordine zero.
Es.: ioni inorganici quali K+, Ca++, Fe+++, I-, Na+, monosaccaridi, aminoacidi, basi pirimidiniche,
vitamine, ormoni.

Trasporto facilitato
Richiede sempre dei trasportatori all’interno del sistema del by-layer fosfolipidico. Il
trasporto avviene secondo gradiente di concentrazione ed è il flusso delle molecole che
garantisce l’energia necessaria per il trasporto.

E’ una forma di diffusione che è limitata però dalla presenza di una proteina-canale, in genere
molto specifica, che permette al soluto di attraversare la membrana lipofila.

La cinetica di questo trasporto è mista: di ordine uno finché le concentrazioni sono basse,
di ordine zero quando le concentrazioni aumentano e tendono a saturare tutti i recettori
disponibili.
Trasporto per coppia ionica
Alcune molecole con una carica positiva possono legarsi con delle specie negative formando
così dei Sali (molecole neutre) potendo in questo modo essere assorbite.

Sostanze altamente ionizzate (es. Acidi solfonici, Sali ammonici quaternari, ecc…) possono
superare le membrane lipofile formando, con ioni endogeni di segno opposto, coppie ioniche
elettricamente neutre e quindi possono diffondere in tal modo attraverso tali membrane
secondo le regole del trasporto passivo.

Trasporto per endocitosi

In questo caso si formano delle vescicole all’interno della struttura cellulare le quali poi
passano dall’altro lato della struttura della membrana riversando il loro contenuto dall’altro
lato.

Il trasporto vescicolare è tipico dell’endotelio capillare. Talvolta le vescicole si uniscono a

formare un grosso poro acquoso che può essere attraversato ad esempio da grosse proteine
anioniche. Questi canali arrivano a far passare milioni di molecole al secondo, e perciò la
cinetica di questo trasporto è di ordine uno.

Endotelio capillare
Barriera molto permeabile, in quanto ha un piccolo spessore, presenza di numerose
fenestrature e pori acquosi. Inoltre, la superficie di scambio complessiva è molto elevata, cosa
che permette una enorme possibilità di diffusione dal capillare ai tessuti e quindi agli organi
bersaglio.
I capillari hanno un’organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede in cui si
trovano. Ciò fa si che la permeabilità del letto vascolare ad un certo farmaco possa essere
diversa a seconda del distretto irrorato.

Barriera emato-encefalica

E’ la barriera cellulare più efficiente: le cellule che la compongono non sono fenestrate e
soprattutto sono dotate di un rivestimento continuo di cellule gliali. SOLTANTO FARMACI
LIPOFILI ENTRANO NEL SNC ( farmaci lipofili con un valore di Log P >2): questi, però, lo fanno
con enorme efficienza, a causa dell’elevato flusso ematico presente a livello cerebrale, e vi si
accumulano anche parecchio. Quando questi farmaci superano tale barriera si verifica un
passaggio di sostanza in grosse quantità perché questi farmaci sono progettati per superare
quel tipo di barriera, quindi l’assorbimento o non avviene o avviene in grosse quantità.
Il superamento della barriera emato-encefalica può essere garantito solo attraverso 2
meccanismi:
1. innalzamento della lipofilia delle molecole
2. possibilità di sfruttare carrier specifici che garantiscono il passaggio anche a
sostanze come amminoacidi, glucosio etc.

l’esempio classico è quello della L-DOPA, farmaco utilizzando per la terapia del Morbo di
Parkinson. La L-DOPA raggiunge il SNC sfruttando i sistemi di trasporto degli aminoacidi.
Solo in tal modo può essere raggiunta la concentrazione efficace.
Questa molecola è caratterizzata da un gruppo carbossilico e da un gruppo amminico che si
legano allo stesso atomo di carbonio. La L-DOPA è un α-amminoacido diidrossifenilalanina
che sfrutta il carrier della fenilalanina per superare la barriera ematoencefalica. Quando poi
arriva dall’altro lato della barriera ematoencefalica, viene scissa dall’enzima DOPA-
decarbossilasi in COOH e diidrossifenilalanina da cui si forma poi la dopamina.

Nel Morbo di Parkinson i livelli di dopamina sono troppo bassi. Lo svantaggio della L-DOPA è
dato dalla quantità di farmaco che bisogna somministrare. Inizialmente tale quantità è elevata
ma poi si affievolisce perché i carrier iniziano a saturarsi.