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A.A.

2015/2016

CELLULE STAMINALI

Terapie ed utilizzo in medicina

A cura di : Sipione Vincenzo


Tricomi Giovanni
Valenti Walter
Cosa sono le cellule staminali ?
Le cellule staminali sono cellule in grado di differenziarsi in diversi tipi cellulari.
Infatti una cellula staminale è tale prima di subire dei processi di
differenziamento, quindi potrà andare a formare tutte le cellule di un
organismo.

TOTIPOTENTI
PLURIPOTENTI
Le possiamo dividere in:
MULTIPOTENTI
UNIPOTENTI
STAMINALI TOTIPOTENTI
Cellule capaci di dividersi e produrre tutte le cellule differenziate in un
organismo, compresi i tessuti extraembrionali. Sono cellule staminali
totipotenti lo zigote e l’embrione fino a 2-4 cellule.
STAMINALI PLURIPOTENTI
Cellule capaci di dividersi e di differenziarsi in uno qualsiasi dei tre foglietti
germinali:

• Ectoderma
• Mesoderma
• Endoderma
I principali fattori di trascrizione che regolano e
mantengono la staminalità delle cellule pluripotenti
sono: SOX2, Nanog, OCT4, Sall 4
STAMINALI MULTIPOTENTI
Cellule in grado di differenziarsi in tutte le cellule del tessuto di appartenenza.
STAMINALI UNIPOTENTI
Cellule capaci di differenziarsi in un singolo tipo di cellula; sono anche dette «cellule
precursori». Cellule staminali unipotenti sono gli epatociti.
CELLULE STAMINALI TUMORALI
Questo tipo di cellule staminali rappresentano quella piccola popolazione di cellule
che sta alla base del tumore e lo fanno sopravvivere. Infatti massa tumorale sarebbe
composta da un gran numero di cellule capaci di proliferare solo in maniera limitata
e da cellule staminali tumorali in grado di proliferare a lungo e mantenere il tumore.
LA NICCHIA
La nicchia è il microambiente in cui una determinata cellula staminale vive, è
fondamentale sia per il suo mantenimento che per il suo differenziamento. Un
esempio è rappresentato dalle cellule mesenchimali che possono essere influenzate
dalla nicchia in cui si trovano differenziandosi in cellule muscolari striate o cardiache.
TERAPIE E USO DELLE STAMINALI IN
CAMPO MEDICO
Le cellule staminali che trovano applicazioni differenti in campo medico derivano da:

• Cellule staminali embrionali

• Cellule staminali fetali, della placenta e del cordone ombelicale

• Cellule staminali adulte

• Cellule staminali adulte riprogrammate (iPSC)


CELLULE STAMINALI EMBRIONALI
Le cellule staminali embrionali si prelevano dalla blastocisti, un ammasso di cellule
che a 5 giorni dalla fecondazione dell’ovulo femminile, misura 1 mm e deve ancora
impiantarsi nell’utero. Sono cellule pluripotenti e multipotenti.

Possono essere utilizzate per la cura


di molteplici malattie tra cui:

• Morbo di Parkinson

• Malattie della retina


CURA DEL MORBO DI PARKINSON
Una delle cause principali del morbo di
Parkinson è la morte dei neuroni che
rilasciano la dopamina, un
neurotrasmettitore che svolge un ruolo
molto importante nel comportamento,
nella cognizione e nel movimento
volontario. Un team di ricercatori della
Lund University, ha dimostrato come il
trapianto di neuroni dopaminergici
derivati da cellule staminali
embrionali possa ripristinare le funzioni
motorie in ratti colpiti dal modello
animale del morbo di Parkinson. Le
cellule trapiantate sono sopravvissute
alla procedura e hanno riportato i livelli
di dopamina nella normalità entro cinque
mesi, ripristinando le funzioni motorie
degli animali. Ciò è stato rilevato
attraverso tecniche di imaging di
risonanza magnetica e PET.
CURA DI DEGENERAZIONE MACULARE E
DISTROFIA MACULARE DI STARGARDT
• Degenerazione maculare: questa malattia colpisce la zona centrale della retina,
detta macula. Presenta una degenerazione della vista nella zona centrale del
campo visivo con una deformazione delle immagini.
• Distrofia maculare di Stargardt: questa malattia è la forma giovanile di
degenerazione ereditaria della macula e può essere dovuta a mutazioni del gene
ABCA4. Si presenta con alterazione nella percezione di colori e intolleranza alla
luce.
Per la sperimentazione della cura di queste due
malattie della retina, attualmente incurabili, sono
state usate delle staminali embrionali indotte a
differenziarsi in cellule dell’epitelio pigmentato della
retina che da sostegno e nutre le cellule visive.
Questa sperimentazione è risultata positiva in 8/18
pazienti. Infatti alla fine del periodo di osservazione
la vista a questi 8 pazienti è migliorata, pur non
tornando alla normalità.
CELLULE STAMINALI FETALI, DELLA
PLACENTA E DEL CORDONE OMBELICALE
• Le cellule staminali fetali
sono presenti a partire dall’
ottava settimana dopo la
fecondazione e ricavate da
aborti naturali.

• Le cellule staminali della


placenta e del cordone
ombelicale vengono
prelevate dopo il parto e
possono essere conservate
in banche anche per
decenni grazie al loro
utilizzo nei trapianti
ematologici.
Le cellule staminali fetali sono oggetto di
sperimentazioni riguardanti la cura della SLA.

Le sperimentazioni sono state condotte dal professore di biologia dell’


Università Milano Bicocca Angelo Vescovi, il quale ha dimostrato la sicurezza
del trapianto di cellule staminali umane prelevate da feti abortiti
spontaneamente. La prima parte di queste sperimentazioni conclusa nel
giugno del 2015 ha anche dimostrato che in tre pazienti si è avuto un
beneficio neurologico. La seconda parte della sperimentazione partirà nel
2016 su 70 pazienti.
CURA DELL’INFARTO DEL MIOCARDIO
CELLULE STAMINALI DELLA PLACENTA

Lo studio effettuato dal Dott.


Massimiliano Gnecchi ha
dimostrato che è possibile
ottenere dalla placenta umana
cellule staminali fetali che curano
il danno effettuato dall’ infarto
del miocardio. Queste si
moltiplicano velocemente e
producono molecole che
proteggono il cuore e favoriscono
la formazione di vasi sanguigni
indispensabili per la nutrizione
del tessuto miocardico.
Inoltre lo stesso studio è riuscito ad identificare dei microRNA
che riescono a migliorare fino a cinque volte la capacità di
differenziamento delle cellule staminali in cardiomiociti. In
particolare il mir-499 reprime i geni target di Sox6 e Rod1, due
importanti fattori di trascrizione, aumentando la
cardiomiogenesi sia in vivo che in vitro.
CELLULE STAMINALI ADULTE
Sono cellule staminali presenti in numerosi
tessuti capaci di dare origine a cellule di
ricambio per mantenere fisiologicamente in
equilibrio il tessuto.
DOVE SI TROVANO LE CELLULE
STAMINALI NELL’ ADULTO?
• Cervello
• Occhio (retina)
• Polpa Dentale
• Seno
• Midollo Osseo
• Muscoli
• Intestino
• Pelle
• Gonadi
Tra le cellule staminali adulte sono di particolare importanza le
cellule del midollo osseo che possiamo dividere in:

Ematopoietiche : danno Mesenchimali: danno


origine a tutte le cellule origine a cellule della linea
del sangue (Leucociti, tessutale, in particolare
Eritrociti e Piastrine) del tessuto connettivo
(Condrociti, Adipociti e
Osteociti)
TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI
EMATOPOIETICHE
È una procedura medica utilizzata in ematologia ed oncologia per pazienti affetti da
malattie del sangue o del midollo osseo quali mieloma multiplo e leucemia. Il
trapianto può essere suddiviso in base alla provenienza delle cellule staminali
ematopoietiche e dunque è distinto in:

• Autologo : le cellule staminali derivano dallo stesso paziente e vengono rinfuse


nel suo corpo facendo riprendere la corretta produzione di cellule
ematopoietiche. Nei pazienti in cui si pratica questo tipo di trapianto il rischio di
rigetto è minimo.

• Allogenico: le cellule staminali derivano da un paziente donatore compatibile con


il tessuto del ricevente.

In entrambe le modalità è necessaria una soppressione temporanea del sistema


immunitario tramite Chemioterapia o Radioterapia.
MALATTIE CURABILI CON TRAPIANTO
DI CELLULE STAMINALI ADULTE
Esistono diverse categorie di malattie curabili con il trapianto di
cellule staminali adulte
• Leucemie e linfomi

• Malattie del midollo osseo

• Disturbi ereditari del sistema


immunitario

• Emoglobinopatie

• Disturbi metabolici ereditari


LEUCEMIE E LINFOMI
• Leucemia acuta mieloide (AML)
• Leucemia linfoblastica acuta (ALL)
• Leucemia linfatica cronica (LLC)
• Leucemia cronica mieloide (LMC)
• Leucemia mielomonocitica giovanile
• Linfoma di Hodgkin
• Linfoma di non-Hodgkin
MALATTIE DEL MIDOLLO OSSEO
• Anemia plastica grave
• Anemia di Fanconi
• Emoglobinuria parossistica notturna(EPN)
• Aplasia eritroide pura
• Trombocitopenia congenita
DISTURBI DEL SISTEMA
IMMUNITARIO

• Immunodeficienza combinata grave (SCID)

• Sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS)


EMOGLOBINOPATIE
• β-talassemia major

• Anemia falciforme
DISTURBI METABOLICI EREDITARI
• Malattia di Krabbe (GLD)
• Sindrome di Hurler (MPS-IH)
• Adrenoleucodistrofia (ALD)
• Leucodistrofia metacromatica (MLD)
SCLEROSI MULTIPLA
È una malattia autoimmune demielinizzante che colpisce il SNC rendendo
difficoltosa la comunicazione tra cervello e midollo spinale. In stadio
avanzato reca disabilità fisica e cognitiva.
Sono stati fatti dei grandi passi avanti per la cura della sclerosi multipla.
Infatti la cura con cellule staminali ematopoietiche sembra avere degli
effetti migliori rispetto alla tradizionale cura con Mitoxantrone. Coloro che
hanno ricevuto il trapianto hanno presentato l’80% in meno di nuove lesioni
cerebrali.
iPSC
Le iPSC sono cellule staminali pluripotenti indotte che derivano da cellule
somatiche riportate allo stadio di pluripotenza. I pionieri della
riprogrammazione cellulare sono stati Kazutoshi Takahashi e Shinya Yamanaka.
PRODUZIONE DI iPSC
Le iPSC vengono prodotte per trasduzione di
geni associati alle staminali all’interno di cellule
non pluripotenti (es. Fibroblasti adulti). Nella
trasduzione vengono utilizzati retrovirus. I geni
trasdotti includono regolatori come OTC3 e
SOX2. Dopo 4 settimane le cellule assumono
caratteristiche morfologiche e biochimiche
simili alle staminali.
NUOVO METODO PER CREARE iPSC
Obokata e il suo team hanno dimostrato sui
topi che una cellula somatica può essere
riprogrammata in iPSC tramite determinati da
fattori ambientali (pHbasso). In risposta a stress
ambientali ritornano immature e non
differenziate. Questo processo è stato
nominato «Acquisizione di pluripotenza
innescata da stimolo (STAP)»
POSSIBILI TERAPIE CON iPSC
• Lesioni spinali

• Diabete

• Osteopetrosi
CURA DELLE LESIONI SPINALI
Esperimenti condotti su topi
hanno mostrato come sia
possibile ricostruire migliaia di
assoni neuronali partendo da
iPSC umane. Lo studio, che è
stato condotto da ricercatori
dell’Università della California
a San Diego, non è riuscito ad
ottenere un recupero
funzionale degli arti paralizzati
ma ha mostrato la creazione di
sinapsi con i neuroni originali.
CURA DEL DIABETE
Sono state prodotte cellule beta
produttrici insulina in una paziente
affetta da diabete di tipo 1. Queste
cellule sono state create partendo
da un ovocita non fecondato e
sostituendo il suo nucleo con
quello di una cellula epiteliale
della paziente stessa. Gli studi
effettuati da ricercatori del New
York Stem Cell Foundation e della
Columbia University hanno rivelato
che tipo di trattamento è possibile
per altre patologie neurologiche,
cartilaginee ecc..
CURA DELL’ OSTEOPETROSI

L’osteopetrosi è una malattia genetica


causata da un’eccessiva mineralizzazione
dell’ osseo che ne causa una maggiore
densità, minore elasticità con conseguente
aumento della fragilità.
LA CURA: dopo aver sostituito la porzione
di DNA contenente la mutazione del gene
TCIRG1 contenute negli osteoclasti mutati,
dalle iPSC vengono prima coltivate cellule
del sangue, spinte successivamente e
differenziarsi in osteoclasti con ritrovata
funzionalità.
CREAZIONE DI ORGANI UMANI IN
LABORATORIO
Negli ultimi anni, tramite cellule
staminali, si sono potuti ricreare piccoli
organi umani. Tramite le ricerche e la
conoscenza delle cellule staminali gli
scienziati hanno supposto che in un
prossimo futuro sarà possibile
costruire all’interno dei laboratori
interi organi umani. Una scoperta che
un domani permetterà di poter
risolvere l’attuale e drammatico
problema legato alla scarsità di organi
da poter trapiantare nei momenti
necessari.
ORGANI RIPRODOTTI IN
LABORATORIO
• Cervelletto

• Retina

• Fegato

• Cuore
CORTECCIA DEL CERVELLETTO
La corteccia cerebellare ha in linea generale una struttura costituita da
tre strati sovrapposti di neuroni di tipo differente: cellule a canestro,
cellule di Purkinje e granuli costituiti dalle cellule di Golgi. Il ricercatore
Keiko Muguruma e il suo team hanno scoperto che se si ha
differenziamento in neuroni nelle colture di staminali del fattore di
crescita dei fibroblasti 2 (FGF2), la somministrazione del fattore di
crescita FGF19 determina un ulteriore differenziamento con diversi tipi
di neuroni disposti correttamente lungo gli assi spaziali.
La somministrazione di un terzo
fattore di crescita SDF1 fa
assumere alle cellule la definitiva
struttura multistrato della
corteccia cerebellare.
RETINA
I ricercatori della John’s Hopkins
University hanno ricreato in vitro
partendo la iPSC, una retina umana in
miniatura che è anche capace di
percepire la luce. Hanno generato tutti
i principali tipi di cellule retiniche,
ovvero: gangliari, amacrine, bipolari,
orizzontali ma soprattutto coni e
bastoncelli. Tutte le cellule non solo
occupavano la propria posizione
fisiologica ma erano anche in grado di
trasformare la luce in un impulso
elettrico. Dunque le iPSC sono in grado
di dare origine ai progenitori di tutta la
gamma delle cellule retiniche.
FEGATO
Durante le prime fasi dell’organogenesi del fegato, alcune cellule epatiche si
differenziano dalla porzione anteriore dell’endoderma formando una massa
di tessuto che viene presto vascolarizzata. Un gruppo di ricercatori
capitanato da Takanori Takebe e Hidechi Taniguchi (Yokohama University)
hanno utilizzato iPSC umane differenziandole in cellule dell’endoderma.
Queste, una volta mescolate con cellule endoteliali primarie ottenute da
staminali mesenchimali, hanno ottenuto una struttura primordiale simile
al primo abbozzo di fegato
presente allo stadio embrionale
dell’organismo. Tale fegato è stato
in seguito trapiantato con successo
nel tessuto epatico dei topi in tre
siti: due nell’addome e uno nel
cranio dei roditori.
CUORE
Il tessuto cardiaco è costituito da: cellule
muscolari striate e lisce, cellule
pacemaker che innescano e mantengono
il battito e da fibre del Purkinje che
propagano l’impulso elettrico in tutto ul
cuore.
I ricercatori dell’ Università della
California e Berkley e dell’ Gladstone
Institute of Cardiovascolar Disease a San
Francisco hanno esposto a fattore di
crescita iPSC ricavate da tessuto
epiteliale ottenendo camere cardiache di
circa 600 µm. Queste cellule sono riuscite
a sviluppare un battito simile a quello del
cuore umano dando la possibilità di
testare i possibili effetti negativi dei
farmaci sullo sviluppo del cuore.
BIBLIOGRAFIA
Introduzione:
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Fattori e input del differenziamento delle staminali mesenchimali
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Cura del morbo di Parkinson


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Cura della degenerazione maculare e distrofia maculare di Stargardt
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Sperimentazioni sulla SLA
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http://www.aisla.it/news.php?id=760&tipo=19
http://www.vita.it/it/article/2015/09/29/staminali-embrionali-e-sla-la-cura-di-vescovi-segna-il-primo-goal/136719/
Cura dell'infarto miocardio con cellule staminali embrionali
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Cura della sclerosi multipla
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Nuova produzione iPSC
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Cura delle lesioni spinali
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Cura del diabete
http://www.nature.com/nature/journal/v510/n7506/full/nature13287.html
Cura dell’osteopetrosi
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26344905
Creazione corteccia del cervelletto
http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247%2814%2901104-8
Creazione retina
http://www.nature.com/ncomms/2014/140610/ncomms5047/full/ncomms5047.html
Creazione fegato
http://www.nature.com/nature/journal/v499/n7459/full/nature12271.html
Creazione cuore
http://www.nature.com/articles/srep08883