Sbobinatore: P.P.

Revisore: P.E.C.P.
Materia: anatomia patologica
Docente: Vermi, Poliani
Data: 14/10/20
Nessuna comunicazione o integrazione Lezione n°: 6
Argomenti: tumori del polmone, malattie
demielinizzanti

I TUMORI DEL POLMONE

1.1 Carcinoma squamocellullare
Il carcinoma squamocellulare appartiene al gruppo
dei carcinomi non a piccole cellule, è una neoplasia
associata a esposizione al fumo di sigaretta, anche
se una piccola frazione di questi tumori non ha in
anamnesi l’esposizione al fumo. Questa particolare
frazione va assolutamente riconosciuta e tipizzata
dal punto di vista molecolare.
Il carcinoma squamocellulare è una lesione tipica
dell’età avanzata, quindi della settima/ottava
decade, ha localizzazione centrale a partenza ilare;
la sua patogenesi riconosce la presenza di
precursori identificabili istologicamente.
Esistono inoltre delle forme di neoplasia periferica (noduli periferici ad istologia squamosa);
dal punto di vista microscopico esistono diversi pattern:
• Solido, il più tipico
• cistico
• fusato

1.2 Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale più importante è con:
• il carcinoma a piccole cellule
• il sarcoma
• il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule
• il carcinoma mucoepidermoide
• il carcinoma adenosquamoso.
Alcuni pazienti non resecabili, che hanno quindi come unico accesso diagnostico quello citologico o
bioptico, ricevono una diagnosi iniziale di adenocarcinoma: eseguono quindi un test molecolare che
li candida a una terapia a bersaglio molecolare. Dopo qualche mese o poco più di un anno vanno in
progressione nonostante la terapia abbia inizialmente funzionato, bisogna quindi comprendere i
meccanismi di resistenza alla terapia, perciò si ripete l’istologia, che a differenza della prima mostra
un quadro di carcinoma squamoso. Questo fenomeno è giustificato da due ipotesi:
1. la terapia potrebbe aver indotto uno switch biologico da adenocarcinoma a carcinoma
squamoso
2. oppure si ipotizza che la massa neoplastica inizialmente fosse composta da 90% di
componente adenocarcinomatosa e da un 10% di componente squamosa. La terapia
biologica ha come target solo l’adenocarcinoma, quindi nella biopsia effettuata dopo il
trattamento ciò che residua è la parte squamosa, che è successivamente andata in
progressione.
Il concetto di diagnosi differenziale con altre neoplasie è complicato dal fatto che spesso capita di
biopsiare nuovamente i pazienti, in seguito a progressione di malattia in seguito di terapia biologica.
È documentato che la terapia biologica induca switch nella neoplasia, ma è possibile che anche la
diagnosi iniziale fosse non attendibile, proprio perché alcune diagnosi richiedono necessariamente
una resezione, tramite la quale il patologo è in grado di identificare con certezza tutte le componenti
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della neoplasia. Anche la diagnosi di carcinoma adenosquamoso, una neoplasia che combina una
parte di adenocarcinoma con una di carcinoma squamocellulare, idealmente richiede un pezzo da
resezione, in quanto su biopsia la diagnosi è molto meno probabile.

1.3 Pattern di presentazione

istologica
Le lesioni possono essere di tipo:
• cheratinizzante
• non cheratinizzante
• basaloide (cellule disposte a
palizzata alla periferia dei nidi)
• lesioni preinvasive: dalla
displasia insorta su metaplasia
pavimentosa al carcinoma in
situ.
Si vedono cellule a citoplasma ampio ed
eosinofilo, con aree di cheratinizzazione
e desmosomi visibili ad alto
ingrandimento come nell’epitelio pavimentoso normale. L’atipia citologica del carcinoma è
riscontrabile nei nucleoli ben evidenti, si vedono nella metafase della mitosi.
La presentazione classica del carcinoma squamoso può essere difficile da riconoscere quando si
trovano dei pattern di crescita pseudoghiandolari, in cui si vedono alterazioni cistiche, ma la
popolazione di cellule si dispone a nidi spessi con un atteggiamento basaloide, con spesso
interposto dello stroma fibroso.
1.4 Fenotipo
Abbiamo tre marcatori importanti: P40 e P63 (nucleari), e la citocheratina 5 e 6 a basso peso
molecolare (identificabili tramite un cocktail anticorpale).
Si ha negatività per citocheratina 20 (tipica dell’adenocarcinoma da altre sedi), napsina A
(adenocarcinoma del polmone), p40, TTF-1 (marker di elezione per l’adenocarcinoma), negatività
per i marcatori di differenziazione neuroendocrina come la cromogranina, la sinaptogranina e CD56.

L’esposizione cronica al fumo di sigaretta è un insulto che porta l’epitelio ciliato di rivestimento delle
vie aeree ad alterazioni che prevedono iperplasia delle cellule basali, metaplasia squamosa e
displasia di vario grado verso il carcinoma in situ, ed infine quello invasivo Questo percorso
eziopatogenetico è ormai consolidato per quanto concerne il carcinoma squamoso centrale.

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2.1 Carcinoma a cellule fusate o
carcinoma
sarcomatoide/pseudocarcinomatoso
È una neoplasia venuta alla ribalta negli ultimi
anni perché presenta una lesione molecolare
target di farmaci di recente introduzione.
Può essere una lesione centrale o periferica, la
presentazione microscopica è principalmente a
forma di cellule fusate; è positivo a
citocheratine, negativo a marcatori di
differenziazione polmonare e marcatori
squamosi (P40, P63, citocheratina 5 e 6).
La diagnosi differenziale va fatta con altre
forme di carcinoma ad atteggiamento
pleomorfico, neoplasie mesenchimali quindi sarcomi, ed istiocitoma fibroso.
È una neoplasia epiteliale composta da cellule fusate, ma è importante sottolineare che il termine
carcinoma sarcomatoide è riservato solo alle lesioni che non hanno parti o marcatori adeno-squamo
identificabili all’immunoistochimica.
All’immunoistochimica positività per:
• marcatori epiteliali, quindi a pool di cheratine
• EMA
• D2-40 del mesotelioma (scoperto come marcatore di endotelio linfatico, poi nelle cellule
follicolari dendritiche)
Negatività per:
• marcatori dei tumori mesenchimale
• P63 e P40 (marcatori di squamocellulare)
• TTF1 e napsina A (marcatori di adenocarcinoma).
Ad oggi deve essere ricercata una
particolare alterazione molecolare nei
carcinomi del polmone, soprattutto
nell’istologia a cellule fusate: si tratta di
un’ampia delezione che genera exon
keeping dell’esone 14 di MET. Questa
determina la perdita delle regioni
regolatrici e quindi un’aumentata attività di
signaling del recettore MET, che risulta
sensibile a farmaci inibitori delle tirosin-
chinasi.

3.1 Adenocarcinoma
È una neoplasia importante dal punto di vista epidemiologia all’interno del gruppo di tumori a cellule
piccole, è il più frequente nelle donne dato che esiste un gruppo di adenocarcinomi RAS-mutati, non
associati al fumo di sigaretta, per i quali è stato introdotto due anni fa un nuovo farmaco target.
Colpisce la 5^-7^ decade di vita, una fascia di età più giovane rispetto allo squamocellulare.
È principalmente una lesione periferica, che può coinvolgere la pleura e quindi richiedere una
diagnostica differenziale con mesotelioma pleurico. È spesso multicentrica e multipla, per questo
impone diagnosi differenziale con metastasi intrapolmonari e dal mesotelioma pleurico.

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La classificazione WHO del 2004 divide
l’adenocarcinoma del polmone in diversi istotipi:
• Acinare
• Papillare
• carcinoma bronchiolo alveolare (BAC):
o forme non mucinose
o forme mucinose
o forme miste
• solido
• altre forme più rare:
o fetale
o mucinoso
o anello con castone
o a cellule chiare

La classificazione WHO del 2015 è maggiormente

informativa e semplificata:
-elimina la terminologia di BAC e adenocarcinomi misti,
-introduce il concetto di lesione preinvasiva: iperplasia
adenomatosa atipica, AC in situ per lesioni con d<3 cm in
variante mucinosa, non mucinosa e mista.
-introduce AC minimamente invasivo per lesioni con d<3
cm ed area di invasione <5 mm con le medesime varianti
dell’AC in situ
-la classificazione delle forme invasive si basa sul sottotipo
predominante, essendo stato abbandonato il concetto di
AC misto. Si distinguono forme invasive con area di invasione della componente lepidica che, se
presente, deve essere >5 mm; e forme invasive con
componenti non lepidiche senza limiti di dimensione:
acinare, papillare, micropapillare e solida.
-Varianti di AC invasivo: colloide, fetale ed enterica
(ricorda AC del tratto gastroenterico dal punto di vista
morfologico, fenotipico e molecolare.
-Il BAC viene sostituito dall’ AC lepidico, una forma
poco invasiva che accompagna di solito quella
invasiva. Il pattern lepidico si distingue per la presenza
di blandi pneumociti neoplastici che crescono lungo la
superficie alveolare,
-introduce AC mucinoso invasivo,
-elimina i sottotipi clear cells, cellule ad anello con
castone, cito adenocarcinoma mucinoso (incluso nelle forme
colloidi)
Riconoscere i vari pattern istologici serve a determinare la
prognosi, soprattutto il riconoscimento di AC in situ o di forme
minimamente invasive permette di identificare aree di invasione
che conferiscono un aumentato rischio di ripresa di malattia

Immunoistochimica: TTF1 marcatore nucleare di elezione,

anche se esistono AC negativi a TTF1, napsina A, citocheratina
7.

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4.1 Carcinoma adenosquamoso
Il carcinoma adenosquamoso è una lesione che
è costituita dalla combinazione delle due
componenti adenocarcinomatosa e squamosa,
in cui ognuna di esse deve rappresentare
almeno il 10% della neoplasia; per questo
motivo la diagnosi definitiva richiede idealmente
un campione da resezione chirurgica. Questa
lesione rappresenta una piccola frazione dei
carcinomi del polmone ed è generalmente
periferica, l’immunoistochimica identifica una
commistione dei marker specifici per le due
componenti. Per quanto riguarda l’assetto
molecolare i carcinomi adenosquamosi vengono considerati come AC, e sono quindi da tipizzare, al
contrario del carcinoma squamoso che ha in anamnesi l’esposizione al fumo di sigaretta e non viene
mai tipizzato perché non è bersaglio di farmaci molecolari, ad esclusione degli anti-checkpoint.

5.1 Carcinoma a grandi cellule:

Questa lesione non è da confondere con il
carcinoma neuroendocrino a grandi cellule,
rappresenta l’8-10% delle neoplasie
polmonari. È una lesione periferica molto
indifferenziata la cui insorgenza è associata
all’esposizione a fumo di sigaretta; alla
diagnosi, che spesso fatta per esclusione su
campione da resezione, si presenta di ampie
dimensioni.
All’osservazione microscopica sono evidenti
cellule di grosse dimensioni (3-4 volte il
diametro di un macrofago) senza elementi
morfo fenotipici di adenocarcinoma, carcinoma
squamoso, small cells o lesione neuroendocrina. Sono visibili figure mitotiche frequenti ed
emperipolesi, fenomeno tipico delle lesioni di derivazione istiocitica, in cui una cellula ingloba e
risulta ingolfata da altre cellule vitali più piccole

L’immunoistochimica è positiva per marcatori epiteliali ad ampio spettro e negativi a marcatori di

adenocarcinoma e carcinoma squamoso. aspetto microscopico cell grosse dimensioni

Test ancillari: immunoistochimica con

citocheratina ad ampio spettro, per esempio
CAM5.2, negatività per marcatori neuroendocrini
(cromogranina, sinaptofisina, CD56) e per
marcatori di adenocarcinoma
A basso ingrandimento: neoplasia altamente
cellulata composta da cellule di grandi
dimensioni, è ampiamente necrotica, l’atipia può
diventare spiccata tanto da poter generare cellule
sternbergoidi, riscontrabili anche nel linfoma di
Hodgkin (cellule molto anaplastiche con nucleolo
molto evidente). Reattività per citocheratine
focale o diffusa.
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5.2 Iter diagnostico delle neoplasie del polmone non a piccole cellule (UICC)
Esami di 1^livello: RX torace con possibile riscontro di nodulo polmonare, esame citologico
dell’espettorato. Sono accertamenti non invasivi e con una sensibilità minore.
Esami di 2^livello: permettono un riscontro radiologico a più elevata sensibilità, l’identificazione
della sede della lesione e a definizione del tipo di approccio per un prelievo bioptico.
-TAC
-Broncoscopia: principalmente per le lesioni centrali, ma anche per quelle periferiche (brushing per
le lesioni endobronchiali, bronco lavaggio con recupero e successiva centrifuga della soluzione
irrigante, biopsia)
-Biopsia transtoracica del polmone: per lesioni periferiche, dopo un tentativo di approccio
broncoscopico ad esito negativo
-PET
-Esame citologico del liquido pleurico tramite toracentesi: per lesioni periferiche in cui c’è
coinvolgimento della pleura. Con il liquido pleurico si possono allestire preparati citologici classici,
quindi un set di vetrini e il residuo può essere stoccato nel citoincluso: un pellet cellulare avvolto
nella tromboplastina (acquistata o da plasma di donatori), fissato in formalina e incluso in paraffina,
utilizzabile in futuro per determinazioni molecolari a fini predittivi.
Esami di 3^livello:
-Toracoscopia
-Chirurgia: una frazione minoritaria di pazienti va incontro a chirurgia radicale
-Biopsia intraoperatoria: per la stadiazione; per definire il margine di resezione chirurgica, sia
bronchiale che parenchimale in base alla tipologia di resezione; per la valutazione di linfonodi
sospetti, solitamente già con un quadro sospetto all’esame radiologico. La positività del linfonodo
dovrebbe precludere l’intervento chirurgico.

6.1 Tumori neuroendocrini del polmone

Sono una categoria a sé stante di tumori polmonari, hanno in comune caratteristiche morfologiche,
strutturali, immunoistochimiche e molecolari.
All’ immunoistochimica sono positivi marcatori IHC come la cromogranina, la sinaptofisina, CD56,
cheratine a basso peso molecolare come TTF1 (che ne identifica solo l’origine e non il fenotipo
neuroendocrino).
Sono una tipologia di neoplasie con diversa aggressività.
Check-list diagnostica: tasso di mitosi/mm2 e aspetti morfologici suggestivi di differenziazione
neuroendocrina, come le rosette, e la necrosi, suggestiva di lesioni ad alto grado.
-Iperplasia a cellule neuroendocrine diffusa idiopatica (DIPNEC): è una forma incipiente confinata
alla mucosa delle vie aeree, può avere un’invasione locale formante un tumorlet (d<5 mm), può
essere il precursore di lesioni a basso grado neuroendocrine e di carcinoma, ed accompagnata da
flogosi linfocitaria e fibrosi. Insorge nella 5^-6^ decade.
-Carcinoma neuroendocrino a piccole cellule: la più nota forma di neoplasia neuroendocrina
-Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule
-Carcinoidi
Caratteristiche delle cellule neuroendocrine del polmone: si ritrovano all’interno delle vie aeree
(bronchi e bronchioli), sono identificate dai marcatori tipici e possono avere attività funzionale
paracrina e probabilmente altre funzioni, ad oggi non ben note.

Istotipi:
• tumorlet
• basso grado: carcinoide tipico e atipico
• alto grado: carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e carcinoma neuroendocrino a piccole
cellule.
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I diversi istotipi hanno delle diversità per quanto riguarda epidemiologia e prognosi. Le forme
carcinoidi insorgono più precocemente rispetto a quelle carcinomatose, le quali hanno anche
un’incidenza maggiore nel sesso maschile. L’esposizione al fumo è ben correlata per quanto
riguarda le lesioni carcinomatose aggressive ad alto grado. Queste forme sono associate
variabilmente alla presenza di sindromi neoplastiche, soprattutto quella small cell; è frequente la
diffusione nodale nel carcinoide atipico e nel carcinoma large cell, mentre è tipica la diffusione
metastatica a distanza nello small cell. È importante fare diagnosi differenziale tra i due tipi di
carcinoma ad alto grado perché essi hanno una prognosi completamente diversa.

Dati epidemiologici

Curva sopravvivenza

Carcinoide tipico del polmone: il più frequente tumore

neuroendocrino del polmone, insorge in età più giovane
rispetto ai carcinomi a grandi o piccole cellule; può avere
un istotipo tipico o atipico in base alla diversa cellularità
e alla presenza di necrosi, è formato da lesioni
principalmente centrali con elevata probabilità di dare
metastasi linfonodali e anche a distanza. Non è
associato a sindromi paraneoplastiche.
Istogenesi: lesioni centrali a crescita bronchiale che
possono quindi causare stenosi delle vie aeree,
L’aspetto macroscopico è di lesioni bianche traslucide
con consistenza elastica.

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 Pattern istologici: si identificano pattern tipici di
differenziazione neuroendocrina come le rosette di
cellule monotone con solita crescita papillare o
pseudoghiandolare; presenza di cromatina diffusa in
grani, cosiddetta sale e pepe, si contano meno di 2
mitosi/mm2.

Carcinoide atipico del polmone: si distingue per atipia nucleare e mitosi più presenti con un cut-off
di 10 mitosi/mm2, le cellule hanno aspetto fusato con spiccata atipia. Questa lesione si può
associare a necrosi.

Carcinoma a grandi cellule neuroendocrino:

morfologicamente caratterizzato dalla presenza di
cellule di grosse dimensioni in cui sono visibili i
nucleoli, cosa che non accade nella variante small
cell; presenza di necrosi.

Carcinoma a piccole cellule neuroendocrino:

il più frequente all’interno del gruppo delle
neoplasie neuroendocrine del polmone, si
associa all’esposizione al fumo di sigaretta, è
predominante nel sesso maschile, ha una
localizzazione sia ilare che periferica. Si tratta
di una neoplasia molto indifferenziata, in cui
sono visibili abbondanti mitosi e necrosi
estesa. La prognosi è molto infausta e la
morfologia sembra quasi da artefatto tecnico;
inoltre, di solito alcune lesioni hanno
associata una componente infiammatoria e la
popolazione cellulare non mostra i nucleoli.

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Diagnosi differenziale dei vari tipi di tumori
neuroendocrini: è fondamentale considerare il
numero di mitosi cut-off <2 o >2 o >10
mitosi/mm2, necrosi assente nel carcinoide
tipico, può essere presente nel carcinoide
atipico ed è estensiva nello small e large cell,
immunoistochimica è necessarie per il large cell
e ne permette la distinzione con quello di origine
non neuroendocrina.

Approccio terapeutico: le forme ad alto grado a small e large cell si presentano in stadio avanzato
alla diagnosi e raramente possono subire un trattamento chirurgico, che è invece di routine per le
forme carcinoidi.

Carcinoma a piccole cellule combinato: è

una lesione definita dalla presenza di un
carcinoma a piccole cellule combinato con
altre entità non a piccole cellule come per
esempio adenocarcinoma, carcinoma
squamoso e carcinoma a grandi cellule
neuroendocrino (in questo caso ad una
componente squamosa). Quando la
combinazione è con adenocarcinoma,
carcinoma squamoso o carcinoma
sarcomatoide la percentuale della
componente combinata non conta ed è
per definizione una forma combinata. Le
forme combinate di carcinoma small cell, a
differenza della forma pura small cell,
hanno una sede di presentazione non centrale. Traggono un beneficio maggiore della chirurgia,
sono poco sensibili alla radioterapia, e potrebbero rispondere ai farmaci tirosin-chinasici degli anti-
EGFR perché alcune forme hanno una mutazione attivatoria di EGFR.

MALATTIE DEMIELINIZZANTI
Le malattie demielinizzanti sono importanti per l’aspetto neurologico, anche se in neuropatologia
capitano meno frequentemente, tuttavia bisogna imparare a riconoscerle.
L’aggressione alla mielina può avere diverse cause: post infettiva, da infezione virale (ad esempio
la PNL, leucoencefalopatia multifocale progressiva) e può essere più o meno selettiva nei confronti
delle componenti del sistema vaso-cerebrale. La sclerosi multipla e quindi della placca di sclerosi
multipla sono il prototipo per la descrizione istopatologica della malattia demielinizzante.

1.1 Sclerosi multipla

La Sclerosi multipla è una malattia molto complessa, dovuta ad un’aggressione selettiva alla mielina
scatenata da una serie di fattori e cofattori. Il quadro clinico è complesso perché è una malattia che
può interessare la sostanza bianca in diversi distretti topografici: sovratentoriale, cerebellare, in
fossa posteriore, spinale e bulbare (una delle forme più gravi di SM); oppure con lesioni distribuite
in sedi diverse, quindi la diagnostica a volte non è semplice. La SM è la più comune malattia di tipo
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demielinizzante, una malattia neurologica che colpisce giovani adulti, si presenta raramente in
persone avanti con l’età o persone, al contrario, molto giovani che presentano malattie
demielinizzanti all’interno di un contesto genetico/metabolico.

Eziopatogenesi: genetica autoimmune, predisposizione genetica, co-infezione scatenante.

Hallmark (caratteristiche molto comuni):

-Massiva perdita di mielina con relativa
preservazione della trama assonale,
osservabile mediante la sovrapposizione
di immagine in RM e in istochimica (luxor
fast blue colorazione per la mielina). La
sclerosi a placche, ovvero l’area di
demielinizzazione, risulta pallida in blu,
rispetto al tessuto circostante. Possono
formarsi anche delle placche del nervo
ottico per aggressione
dell’oligodendrocita che causa una
neurite ottica in genere in sede
retrobulbare. L’assone è parzialmente
preservato e questo giustifica la possibilità di un recupero e di un processo di rimielinizzazione
parziale.
-Netto passaggio tra aree demielinizzata e area normale. SM può essere spinale e bulbare (una
delle forme più gravi).

Diagnosi differenziale: con i gliomi cerebrali, per via della localizzazione comune.

Aspetto macroscopico: lesioni ben delimitate e centrate nella sostanza bianca, sono infatti lesioni
profonde e subcorticali, l’aspetto può essere microcistico nelle aree datate/croniche che vanno
incontro parzialmente a processi di rigenerazione.

Fasi della SM:

1) Fase attiva: infiltrato infiammatorio attivo composto per la maggior parte da linfociti T, linfociti B
(alcune forme di SM producono anticorpi anti-mielina), e macrofagi, ovvero il braccio effettore
reclutato dai linfociti T per fagocitare la mielina.
2) Fase di rimielinizzazione: il processo infiammatorio ha esaurito il suo picco e si ha un parziale
ritorno alla normalità grazie alla plasticità del parenchima cerebrale, al cui interno, soprattutto in area
paraventricolare, si trovano alcune cellule staminali in grado di differenziarsi in astrociti e
oligodendrociti per una parziale riparazione del danno.
3) Fase risolutiva o placca inattiva: cicatrice gliale residua con perdita assonale definitiva ed
ipocellularità.

Immagine del modello animale.

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 Criteri diagnostici all’osservazioni microscopica:
netta demarcazione tra placca e parenchima
normale, nell’ area patologica è visibile un massivo
reclutamento di linfociti T (marcati con CD3) in
disposizione perivascolare e dei macrofagi,
presenza di astrociti stellati reattivi e con ampio
citoplasma colorabili con GFAP e di cellule di
Creutzfeldt, che sono prodotti di degradazione
cronica dell’astrocita con nucleo picnotico.
Bisogna sottolineare che la caratteristica
importante dal punto di vista diagnostico è la
perdita massiva di mielina con una relativa
preservazione della trama assonale: infatti
l’aggressione è a carico della mielina che circonda l’assone. Ovviamente avendo mielina e assone
delle interazioni molto importanti e complesse, se una va in sofferenza, anche l’altra la seguirà. Tutto
ciò spiega anche come in alcuni casi ci possa essere un processo rimielinizzante con un recupero
funzionale.
La mielina, quindi, può essere colorata tramite
tecniche di immunoistochimica come gli Abs anti-
MBP, mentre la trama assonale è evidenziata tramite
impregnazione argentica o Abs anti-neurofilamenti.
Con queste colorazioni si vedono degli assoni
troncati, i cosiddetti sferoidi che sono suggestivi di
interruzione della trama assonale. Questa duplice
colorazione che evidenzia sia la mielina che la trama
assonale è utile per fare diagnosi differenziale con
eventi come l’infarto cerebrale, in cui il danno
ischemico causa una distruzione indiscriminata della
sostanza bianca in toto, quindi della mielina e degli
assoni.
Dal punto di vista istologico:
-placca pallida: la colorazione per la mielina è meno intensa per la parziale rimielinizzazione,
identifica un’ex placca attiva.
-placca attiva in ematossilina-eosina: zona poco cellulata (pochi oligodendrociti).

NORB
La neuropatia ottica retrobulbare è una particolare forma di SM tipica dei soggetti giovani. Esordisca
con una perdita vista asimmetrica ed improvvisa del visus, il paziente viene sottoposto ad
accertamenti radiologici e la TAC o la RM mostrano una lesione demielinizzante al nervo ottico, per
la quale viene somministrato un bolo di cortisone che aggredisce in fase acuta la componente
infiammatoria e consente la ripresa del visus, ma il paziente avrà diagnosi di SM.

Diagnosi differenziale di SM:

-Con infarto cerebrale: ci aiutano la presentazione clinica e l’età del pz. L’infarto non ha un confine
così netto tra area patologica e parenchima sano, inoltre si ha la perdita totale di melina e della
trama assonale, anche la corteccia adiacente mostra delle caratteristiche di sofferenza: i neuroni
corticali risultano sofferenti (“i red neurons”) e la trama vascolare dei piccoli capillari è ipertrofica.
-Con patologia neoplastica gliale: alla RM si vede una lesione focale unica più superficiale,
soprattutto in sede frontale e parietale. Alla biopsia o alla biopsia intraoperatoria il patologo identifica
SM.

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 Caso clinico di ragazza di 38y: lesione espansiva frontale di
basso grado, proliferativa. Interpretata da clinico radiologo
come una lesione glioneuronale. La biopsia che arriva
presenta: tanti astrociti reattivi, cellule stellate con citoplasma
eosinofilo intenso, flogosi perivascolare e altre cellule di tipo
infiammatorio; assenza di cellule neoplastiche. A seguito
dell’asportazione del
“tumore”, i frammenti
vengono processati:
lesioni neoplastiche risultano ancora assenti, ma vengono
identificati meglio linfociti perivascolari con astrociti molto
attivi e cellularità macrofagica; sospetto di malattia
demielinizzante. Viene eseguita GAFP con marcatori per
macrofagi e in seguito colorazione per mielina per verificare
l’interessamento mielinico. Confermata malattia
demielinizzante.

2.1 Malattie neurodegenerative

Le malattie neurodegenerative possono coinvolgere topograficamente diverse strutture: la corteccia,
i gangli della base, il tronco encefalico, i fasci spinocerebellari, e i motoneuroni.
Questo insieme di malattie un tempo era classificato dal punto di vista clinico, neurologico ed
istopatologico, mentre oggi viene distinto o raggruppato in base all’accumulo di proteine, sono infatti
chiamate malattie da misfolding proteico: Alzheimer, Parkinson, malattia da prioni, SLA. Tutte queste
patologie sono accumunate dalla alterazione di alcune proteine, su base genetica e non solo, che
portano a misfolding ed aggregazione delle stesse; come conseguenza finale la degenerazione dei
neuroni.

2.2 Sclerosi laterale amiotrofica

La SLA colpisce in modo selettivo il
motoneurone, sia il primo corticale che il
secondo spinale, ciò porta a
degenerazione spinale con atrofia delle
radici nervose, atrofia del nervo e
conseguente denervazione ed atrofia
muscolare, riscontrabile in sede
autoptica. Questa malattia colpisce il
sistema motorio e risparmia nelle prime
fasi quello sensitivo, diventando
progressivamente ingravescente e
causando paraplegia, tetraplegia e infine
paralisi dei muscoli respiratori, per la
quale è necessaria l’intubazione.
Istopatologia: perdita del corno anteriore del midollo spinale con deplezione quasi completa dei
motoneuroni, il midollo risulta più atrofico.

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Citologia: presenza dei Bunina bodies, inclusioni granulari eosinofile dovute al deposito delle
proteine da misfolding che dissociano e sostituiscono la sostanza di Nissl (fisiologicamente ben
rappresentata nel motoneurone).
Alla biopsia muscolare è visibile un’atrofia molto selettiva in base alla denervazione.
Eziologia: fattori genetici come TDP43 (RNA binding protein), FUS, gene ORF 72 (SLA associata a
forme familiari di demenza frontotemporale); auto Abs; cause immunitarie; stress ossidativo; deficit
di neurotrasmettitori e di trasporto assonale. La SLA in realtà ha cause eterogenee perché è una
sorta di sindrome.
Fino a qualche anno fa l’unico gene associato alla SLA era SOD1, una superossido-dismutasi
mappata sul cromosoma 21 la cui mutazione è legata ad una forma familiare grave di SLA (il 5% di
tutti i casi), a trasmissione autosomica dominante. Il modello animale più usato per lo studio della
SLA è il topo SOD1

2.3 Morbo di Parkinson

Il patologo vede il PD solo in sede
autoptica. Si tratta di un disturbo
extrapiramidale che colpisce la
sostanza nera (anche il locus
ceruleus) e porta alla perdita dei
neuroni dopaminergici. La
caratteristica peculiare del PD è la
presenza dei corpi di Lewy che
dislocano la componente
pigmentata dei neuroni. Questi
ultimi sono presenti anche in una
forma di demenza, detta a Corpi di
Lewy.
La proteina di misfolding è l’alfa
sinucleina, che si aggrega in modo
abnorme, precipita, e porta a
neurodegenerazione. In immunoistochimica è possibile colorare i neuroni con Abs anti sinucleina.
Il PD appartiene alle malattie neurodegenerative legate all’accumulo di sinucleina, ovvero alle
sinucleinopatie di cui esistono anche delle forme familiari, a cui si associano mutazioni del gene
Park 4.

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2.4 Demenze
Esistono diverse forme di demenza su varia base:
-senile: ha principalmente causa vascolare, si generano microinfarti nella corteccia con sofferenza
su base ischemica
- patologia da misfolding: Alzheimer, in soggetti più giovani (dai 50 anni)
-causata da esiti post-infettivi: come meningoencefalite cronica.

3.1 Proteine di misfolding responsabili di malattie neurodegenerative

-beta amiloide: morbo di Alzheimer,
-tau (tautopatie) e TDP43: demenza frontotemporale,
-alfasinucleina: demenza a corpi di Lewy,
-prioni: malattia della mucca pazza (dovuta ad evento scatenante “virale”).

Istopatologia Alzheimer: l’anatomopatologo vede l’atrofia cerebrale. La RM mostra dilatazione ex

vacuo dei ventricoli e dei solchi atrofici in cui c’è meno sostanza grigia, soprattutto in alcune zone.
L’ippocampo è una delle aree più colpite insieme alla parte frontale e occipitale.

Istologia Alzheimer: perdita neuroni, quelli residui hanno una forma piramidale striminzita con
eosinofilia del citoplasma, depositi evidenziabili con colorazioni anti-amiloide o impregnazione
argentica, utilizzabili anche per evidenziare le placche extracellulari.

L’Alzheimer, come la SLA, ha una patogenesi complessa che coinvolge anche il sistema
immunitario. Il Professore riporta uno studio che ha effettuato su un topo knockout per Trem2, una
proteina coinvolta nelle forme di demenza perché causante sofferenza della microglia. Una
mutazione di questo gene rende la microglia displastica, perciò essa non funziona e non fa clearance
all’interno del cervello, non si riparano i danni, e ciò porta a degenerazione.

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