Il disegno degli studi

Giuseppe Traversa
 Gli argomenti in discussione

1. Un inquadramento: studi descrittivi ed

eziologici; sperimentali e osservazionali
2. La scelta fra studi sperimentali e
osservazionali
3. Gli studi di coorte
4. I registri
5. Gli studi caso-controllo
6. Gli studi basati solo sui casi
7. Riepilogo sul disegno degli studi
1. Inquadramento dei disegni di
studio
 Gli studi epidemiologici

 Descrittivi: misurare la frequenza di una

malattia o condizione

 Eziologici: verifcare se una ‘esposizione’

modifca la frequenza di una malattia o
condizione
− Sperimentali o interventistici (per es.,
RCT)
− Non sperimentali o non interventistici o
osservazionali (per es., studi di coorte e
caso-controllo)
 Studi descrittivi

 Misurare la frequenza di eventi

− Eventi clinici (malattie, decessi, sintomi, …) o
surrogati (glicemia, colesterolo LDL, pressione
arteriosa, ...)
 Misurare la frequenza di uso/esposizione
− Ad es., farmaci, accertamenti diagnostici,
interventi chirurgici, fattori di rischio individuali,
…
 In relazione a una popolazione di riferimento
− Il denominatore
− Chi, dove, quando
 Prevalenza

(x 100; x 1.000 ecc.)

 Gli studi sperimentali

Studio sperimentale
 Uno studio nel quale l’esposizione (intervento,
trattamento ecc.) è assegnata dallo
sperimentatore ai soggetti in studio con lo
scopo di verifcarne l’efetto

Sperimentazione clinica
 Nelle sperimentazioni cliniche viene di norma
studiato l’efetto di un trattamento in soggetti
afetti da una malattia
 Regolamento (UE) n. 536/2014 del parlamento
europeo e del consiglio del 16 aprile 2014 sulla
sperimentazione clinica di medicinali per uso
umano
Articolo 2 – Defnizioni

«sperimentazione clinica»: uno studio clinico che

soddisfa una delle seguenti condizioni:
a) l'assegnazione del soggetto a una determinata
strategia terapeutica è decisa anticipatamente e
non rientra nella normale pratica clinica dello Stato
membro interessato;
b) la decisione di prescrivere i medicinali sperimentali
e la decisione di includere il soggetto nello studio
clinico sono prese nello stesso momento;
c) sono applicate ai soggetti procedure diagnostiche
o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale
pratica clinica;
 Regolamento (UE) n. 536/2014 del parlamento
europeo e del consiglio del 16 aprile 2014 sulla
sperimentazione clinica di medicinali per uso
umano

Articolo 2 – Defnizioni

«studio non interventistico» [osservazionale]:

uno studio clinico diverso da una
sperimentazione clinica
 Studi di coorte

 Coorte: qualunque gruppo di individui che

condividono una determinata caratteristica:
l’anno di nascita, la professione, l’uso di un
farmaco, una condizione clinica
 Studi di prognosi: valutano l’evoluzione delle
condizioni di salute in gruppi di pazienti con una
determinata condizione o malattia
 I soggetti inclusi sono seguiti nel tempo per
valutare l’insorgenza degli eventi in studio
‒ I confronti fra coorte di ‘esposti’ e ‘non
esposti’
 I registri

 Raccolta sistematica di dati:

− in una popolazione defnita in base a una
malattia o condizione o esposizione
− per valutare outcome specifci e perseguire
scopi scientifci, clinici, o di policy, predefniti

Fonte: Gliklich RE, Dreyer NA, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes:
A User’s Guide. 3rd ed. AHRQ Publication No. 13(14)-EHC111. Rockville,
MD: Agency for Healthcare Research and Quality. April 2014.
 Studi caso-controllo

 In uno studio caso-controllo si confronta la

frequenza di esposizione a un fattore di rischio in

− soggetti con un particolare esito/malattia (i

casi)
− soggetti senza l’esito/malattia (i controlli)

 La domanda: coloro che sono diventati ‘casi’

presentano una diversa frequenza di esposizione
al fattore di rischio in studio rispetto ai ‘controlli’?
 Studi basati solo sui casi

 La storia di esposizione deriva solo dai

soggetti che hanno sviluppato l’evento

 La domanda: è capitato qualcosa di inusuale

poco prima che si verifcasse l’evento? Ad es.,
− Uso del telefonino e incidenti stradali
− Vaccinazioni e insorgenza di piastrinopenie/
GBS/convulsioni/intussuscezione …
2. Gli studi eziologici: la scelta fra
studi sperimentali e osservazionali
 Esempi di domande di uno studio
eziologico
 L’intervento A è efcace? modifca positivamente
la storia ‘naturale’ di una malattia (o condizione)? È
più o meno efficace dell’intervento B?

 Il farmaco A provoca eventi avversi neurologici?

La frequenza è diversa rispetto al farmaco B?

 L’esposizione al fattore di rischio X aumenta la

probabilità di insorgenza dell’evento Y?

 Quali fattori individuali sono predittivi di una

progressione più rapida/lenta?
 La valutazione del nesso causale

 I confronti negli studi epidemiologici mirati a

valutare ipotesi causali
− presenza o assenza dell’intervento/trattamento
− presenza o assenza del fattore di
rischio/prognostico

 L’assunzione è che, a parte il ruolo del caso e di

possibili errori di misura, le diferenze di esiti fra
gruppi a confronto non siano da attribuire a:
− fattori estranei
 Il confronto avviene a parità di condizioni?
− il possibile ‘confondimento’
 Confondimento

Un confondente è:
 un determinante (fattore di rischio) della
malattia in studio
 diversamente distribuito nei gruppi di
esposizione a confronto

 Se i gruppi a confronto non sono simili si

‘confondono’ due efetti:
− del determinante (estraneo)
− della esposizione in studio
 Controllo del confondimento negli
studi epidemiologici
Fase di disegno
 Studi sperimentali: randomizzazione
 Studi osservazionali: restrizione, appaiamento;
possibili diversi gruppi a confronto, ad es.
‒ non esposti
− esposizioni alternative
‒ autocontrolli
‒ solo casi (case-crossover, case-series)
Fase di analisi dei dati
 Stratifcazione; modelli statistici: dipendente
dalle informazioni raccolte
 Principali caratteristiche degli studi
sperimentali e osservazionali

Sperimentale Osservazionale
 Rilevanza del quesito  Rilevanza del quesito
 Popolazione in studio e criteri di  Popolazione in studio e criteri di
eleggibilità eleggibilità
 Intervento/i  Intervento/esposizione
 Gruppo di controllo: storico,  Gruppo di controllo: storico,
trattamento alternativo, …, trattamento alternativo, …,
randomizzazione (auto)selezione
 Esiti in studio e dimensione  Esiti in studio e dimensione
efetti attesi efetti attesi
 Rilevazione informazioni  Rilevazione informazioni su
(mascheramento/cecità) esposizione, confondenti, eventi
 Analisi dei dati  Analisi dei dati
 Aspetti organizzativi e di  Aspetti organizzativi e di
conduzione dello studio conduzione dello studio
Box 1. Gerarchia dei disegni di
studio per gli effetti desiderati
delle terapie
1. Studi randomizzati controllati
2. Studi osservazionali prospettici
(ad hoc)
3. Studi osservazionali retrospettivi
4. Aneddotici: case report e serie di
casi
Modificato da Vandenbroucke 2008
Box 2. Gerarchia dei disegni di
studio per gli effetti inattesi delle
terapie
1. Aneddotici: case report e serie di
casi; letteratura
2. Studi osservazionali retrospettivi
3. Studi osservazionali prospettici
(ad hoc)
4. Studi randomizzati controllati
I limiti dell’esperienza individuale e
degli studi osservazionali nella
valutazione dell’efficacia
 Il trattamento modifca positivamente la
storia naturale?
 Se il trattamento peggiora la storia
naturale ce ne accorgiamo?
− Depressione e suicidi
− Angina e IMA
− TIA e ictus
− Progressione da cirrosi a
epatocarcinoma
− Sopravvivenza nei pazienti con tumore
 Utilità dell’esperienza individuale per
evidenziare effetti inattesi: Thalidomide and
congenital abnormalities
(McBride WG. Lancet 1961;2:1358)

Sir, --- Congenital abnormalities are present in approximately

1.5% of babies. In recent months I have observed that the
incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered
of women who were given the drug thalidomide (‘Distaval’)
during pregnancy, as an antiemetic or as a sedative, to be
almost 20%.
These abnormalities are present in structures developed
from mesenchyme - i.e., the bones and musculature of the gut.
Bony development seems to be affected in a very striking
manner, resulting in polydactyly, syndactyly, and failure of
development of long bones (abnormality short femora and
radii).
Have any of your readers seen similar abnormalities in
babies delivered of women who have taken this drug during
pregnancy?
trattamento prognosi
 Valutazione del profilo beneficio-
rischio dei farmaci: studi
osservazionali o RCT?

 Qual è il rischio di confondimento?

 (Qual è l’entità della diferenza attesa?)
 Il confondimento nello studio di
eventi causati dall’uso di farmaci
Livello minimo di confondimento
 Esiti indesiderati non noti o nei quali non si riesce a
individuare gruppi a maggior rischio

Livello intermedio di confondimento

 Esiti indesiderati noti e con possibile selezione dei
gruppi a maggior rischio

Livello massimo di confondimento

 Esiti indesiderati sovrapponibili all’evoluzione della
storia naturale della malattia
 Esiti (desiderati) che rappresentano l’indicazione
del trattamento (ad es., un farmaco)
 Studi ad hoc e confondimento

 Le informazioni disponibili, insieme al disegno

dello studio, e all’analisi dei dati, sono in
grado di controllare l’efetto dei confondenti?
− Se sì, prima scelta studi osservazionali
− Se no, prima scelta RCT
3. Gli studi di coorte
 Studi di coorte

 Coorte: qualunque gruppo di individui che

condividono una determinata caratteristica: l’anno
di nascita, la professione, l’uso di un farmaco, una
condizione clinica
 Studi di prognosi: valutano l’evoluzione delle
condizioni di salute in gruppi di pazienti con una
determinata condizione o malattia
 I soggetti inclusi sono seguiti nel tempo per
valutare l’insorgenza degli eventi in studio
‒ I confronti fra coorte di ‘esposti’ e ‘non esposti’
 Finalità degli studi di coorte

 Descrittive: stimare l’incidenza di eventi di

interesse all’interno della coorte

 Eziologiche: mettere in relazione la

presenza/assenza di determinate ‘esposizioni’
(fattori di rischio e/o prognostici), con la
frequenza di eventi
− Il confronto fra coorte di ‘esposti’ e ‘non
esposti’
 Il ruolo della popolazione di
confronto

 Serve a stimare l’incidenza dell’evento nel

gruppo degli esposti, in assenza
dell’esposizione (o in presenza di una
esposizione alternativa)

 Obiettivo: popolazione in tutto simile a quella

degli esposti (per i fattori di rischio/prognostici
dell’evento) tranne che
nell’esposizione/caratteristica in studio
 Fattori di rischio e prognostici

 Fattori di rischio: caratteristiche che

modifcano la probabilità di insorgenza di
evento nei soggetti privi dell’evento
(‘sani’)
 Fattori prognostici: caratteristiche che
modifcano la probabilità di progressione, o
la frequenza di un evento, in gruppi di
pazienti che presentano una condizione o
malattia
 Gli studi di coorte
 Popolazione (coorte) chiusa. I soggetti
condividono una caratteristica che li
accomuna per sempre: ad es. coorte di nascita,
coorte di vaccinati, coorte di soggetti ai quali è
stata fatta la diagnosi di X, ecc.

 Popolazione (coorte) aperta. I soggetti

condividono uno stato che può variare nel
tempo e quindi possono entrare e uscire dalla
coorte: ad es., assumere un farmaco, abitare in
una città, utilizzare un telefonino, ecc.
 Gli studi di coorte: l’incidenza in
una popolazione chiusa
 Quando gli eventi sono rapportati alla
popolazione a rischio (priva dell’evento
all’inizio dello studio) l’incidenza rappresenta la
probabilità di sviluppare l’evento di interesse
(malattia, morte, ecc.) in un intervallo di tempo
predefnito
Persone a
rischio (N) Insorgenza di eventi (x)

Tempo
Inizio studio Fine studio

Incidenza cumulativa = Eventi/persone a rischio = x/N

 Campione di 16.637 vaccinati,
appartenenti a 72 ASL italiane

 Confrontata l’incidenza di eventi avversi

riportati nelle 72 ore successive la
somministrazione della prima dose di 9
vaccini anti-influenzali.
 Gli studi di coorte: l’incidenza in
una popolazione aperta
 Ciascun soggetto può essere esposto per un
tempo variabile e può contribuire, in tempi diversi,
alla coorte degli esposti e a quella dei non esposti
 In una coorte aperta ciascuna persona ‘pesa’ in
rapporto alla durata di permanenza nella coorte
degli esposti e dei non esposti
 Il contributo di ciascun soggetto prende il nome di
tempo-persona (di esposizione o di non
esposizione)

Densità di Incidenza = Eventi/tempo-persona a

rischio
Modelli di rischio da esposizione a
farmaci in una popolazione aperta
(D)
Tempo

(D)

(D)

(D)

Periodo uso corrente

Periodo wash out
Periodo non uso (baseline)
Gli studi di coorte: l’incidenza

Esposti Non
esposti
“Casi” o x0
x1
eventi
N0
Persone a
N1
rischio
(o tempi-
persona)
Incidenza espostix1 / N1
=Incidenza non x0 / N0
esposti =
 Incidenza e rischio relativo

Il confronto delle incidenze (I) fra esposti e

non esposti (con e senza fattore di
rischio/prognostico) può essere rappresentato
sia come diferenza che come rapporto:
 Differenza fra inciiǸenze = I espodsti - I ndn
espodsti
 Rapopodrtd fra inciiǸenze = I espodsti / I ndn
espodsti
Quest’ultima formulazione è anche nota come
rischio relativo (RR) e indica quante volte
l’incidenza dell’evento è maggiore (o minore)
fra gli esposti rispetto ai non esposti (con e
senza fattore di rischio/prognostico)
4. I registri
 I registri

La defnizione della Agency for Healthcare

Research and Quality (AHRQ)
 … a patient registry is an organized system
that uses observational study methods to
collect uniform data (clinical and other) to
evaluate specifed outcomes for a
population defned by a particular
disease, condition, or exposure, and that
serves one or more predetermined scientifc,
clinical, or policy purposes.
Fonte: Gliklich RE, Dreyer NA, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes:
A User’s Guide. 3rd ed. AHRQ Publication No. 13(14)-EHC111. Rockville,
MD: Agency for Healthcare Research and Quality. April 2014.
 I registri

 Raccolta sistematica di dati:

− in una popolazione defnita in base a una
malattia o condizione o esposizione
− per valutare outcome specifci e perseguire
scopi scientifci, clinici, o di policy, predefniti

Fonte: Gliklich RE, Dreyer NA, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes:
A User’s Guide. 3rd ed. AHRQ Publication No. 13(14)-EHC111. Rockville,
MD: Agency for Healthcare Research and Quality. April 2014.
Registri, sistemi di monitoraggio,
studi osservazionali ad hoc

Uno spettro di strumenti: il caso dei farmaci

 Registri: raccolta dati sull’uso e sugli esiti di
interesse in modo esaustivo in una
popolazione; spesso senza un quesito
(primario) predefnito
 Sistemi di monitoraggio: raccolta dati di uso;
possibilità di record linkage fra archivi sanitari
 Studi osservazionali ad hoc: disegnati per
rispondere a un quesito (primario) specifco
 I registri nella sorveglianza post
marketing dei farmaci
 Appropriatezza: il farmaco è prescritto nelle
indicazioni autorizzate?
 Sicurezza: solo la sorveglianza post-marketing
è in grado di evidenziare reazioni avverse
− rare; che insorgono a distanza di tempo; in
pazienti non inclusi negli studi registrativi
 Efficacia
− fattori prognostici (sovrapponibilità degli
efetti fra pratica clinica e studi
preregistrativi); confronti; nuove indicazioni
 Registri e verifica
dell’appropriatezza d’uso
 La domanda: il farmaco viene utilizzato
all’interno delle indicazioni con proflo B/R
positivo?
− preoccupazioni di sicurezza
− accesso alla rimborsabilità

 Lo strumento: le informazioni da raccogliere

dovrebbero essere semplici checklist (delle
condizioni da rispettare per l’accesso al
farmaco)
− semplicità e rapidità di compilazione
 Verificare l’appropriatezza d’uso

Ricadute per la sicurezza

 Eventi intercorrenti (fra prescrizioni successive)
 Ragioni di fne trattamento

Ricadute per l’efficacia

 Durata di terapia
 Analisi dei fattori prognostici di risposta

Indirettamente: record linkage ad es. ricoveri

ospedalieri
 Registri e valutazione della
sicurezza

È una sorveglianza intensiva o c’è un’ipotesi

specifca?
 Se sorveglianza intensiva:
− quale frequenza minima di eventi da stimare?

 Se ipotesi specifca:
− esiste un gruppo di controllo e quale frequenza
attesa di eventi?
− quale minimo incremento del RR è di interesse?
− quali confondenti?
Registri e approfondimento efficacia:
persistenza tratt., risposta, effectiveness

 Per l’efficacia, di norma studi sperimentali

(pragmatic trial)
 Casi nei quali uno studio osservazionale può
essere considerato l’opzione unica/preferibile:
− le malattie (ultra)rare
− i device che si aggiornano rapidamente
− persistenza in trattamento e problemi di
trasferibilità (pazienti RCT vs pratica clinica);
− ipotesi su fattori prognostici
 Fattori di rischio e prognostici

 Fattori di rischio: caratteristiche che

modifcano la probabilità di insorgenza di
evento nei soggetti privi dell’evento
(‘sani’)
 Fattori prognostici: caratteristiche che
modifcano la probabilità di progressione, o
la frequenza di un evento, in gruppi di
pazienti che presentano una condizione o
malattia
 A cohort study of effectiveness of
acetylcholinesterase inhibitors in
Alzheimer’s disease
(Raschetti et al., Eur J Clin Pharmacol 2005)

 Registro degli utilizzatori dei farmaci per la demenza

di Alzheimer
 Prescrizione di donepezil e rivastigmina (da
settembre 2000) e galantamina (da settembre 2001)
tramite UVA in Italia
 Obiettivi: appropriatezza d’uso, sicurezza, efficacia
 Metodi: Campione di 118 UVA
 Popolazione studiata: 5.462 pazienti studiati da
settembre 2000 a dicembre 2001
 A cohort study of effectiveness of
acetylcholinesterase inhibitors in
Alzheimer’s disease
(Raschetti et al., Eur J Clin Pharmacol 2005)

Risultati a 9 mesi
 Pazienti ancora in terapia: 52% (2853/5462)
 Responder: 16% (857/5462)

Fattori predittivi di risposta a 9 mesi

 Assenza patologie concomitanti: OR 2,1 (95%
CI 1,5-2,9)
 Risposta già presente a 3 mesi: OR 20,6 (95%
CI 17,2-24,6)
I registri: di patologia o di farmaco?

Obiettivo: favorire i confronti interni

 Evitare registri multipli (che non consentono i
confronti) su farmaci con indicazioni simili
 Promuovere registri che includono i diversi
farmaci con la stessa indicazione che
permettano di realizzare confronti interni dove
non sono disponibili
I registri di sicurezza ed efficacia (1):
flessibilità (adattamento) del disegno

Come per qualunque studio

 Serve un protocollo prima dell’avvio
− evitare un equivoco: un registro non è un
scheda di rilevazione
 Il disegno deve essere adattato agli obiettivi;
ad es.,
− durata: quanto tempo è necessario?
− dimensioni: esaustività o centri selezionati
(o una combinazione in relazione agli
obiettivi)?
I registri di sicurezza ed efficacia (2):
essenziale la qualità

Come per qualunque studio

 La qualità deve essere un elemento
caratterizzante
− completezza della raccolta: ad es., soggetti
persi al follow up, dati mancanti
− presenza di informazioni sui potenziali
confondenti

Attenzione alla trappola dell’esaustività senza

una qualità adeguata
5. Gli studi caso-controllo
 Studi caso-controllo

 In uno studio caso-controllo si confronta la

frequenza di esposizione a un fattore di rischio in

− soggetti con un particolare esito/malattia (i

casi)
− soggetti senza l’esito/malattia (i controlli)

 La domanda: coloro che sono diventati ‘casi’

presentano una diversa frequenza di esposizione
al fattore di rischio in studio rispetto ai ‘controlli’?
 L’analogia con gli studi di coorte

 Uno studio caso-controllo va concepito come

uno studio di coorte nel quale:
− i “casi” rappresentano tutti i casi di
malattia che si sarebbero verifcati in una
ipotetica coorte, cioè il numeratore dei
tassi di incidenza
− i “controlli” rappresentano un campione
della popolazione che ha dato origine ai
casi, cioè il denominatore dei tassi di
incidenza (persone o tempi-persona)
 Gli studi di caso-controllo: quando
utilizzarli

 Come negli studi di coorte la relazione in

studio è sempre “esposizione ------> malattia”

 Gli studi caso-controllo sono particolarmente

indicati per valutare una relazioni causale
nella quale l’evento è:
− raro e/o
− si verifca dopo un lungo periodo di
induzione
Studi caso-controllo: perché campionare
la popolazione di origine?

 La raccolta dati può essere molto costosa, ad es:

− Interviste
− Revisione delle cartelle cliniche (ad es.,
recupero confondenti), storia di esposizione
occupazionale …
− Campioni biologici

 Non è necessario acquisire informazioni su tutta

la popolazione di origine
 Gli studi caso-controllo:
l’odds ratio

 Frequenza di esposizione nei casi e nei controlli

 L’Odds: rapporto fra la probabilità dell’“evento” di
interesse rispetto alla probabilità di “non-evento”

 Odds ratio (OR): rapporto fra odds di esposizione fra i

casi e odds di esposizione fra i controlli

 Come per il rischio relativo (negli studi di coorte), l’OR

indica quante volte l’incidenza di eventi è maggiore (o
minore) fra gli esposti rispetto ai non esposti
 Gli studi caso-controllo

Esposti Non esposti

Casi (o eventi) x1 x0

Controlli n1 n0
(Campione
pop)

x1 * n0
Odds Ratio(x
=1 / x0) /(n1 / n0)
= x0 * n1

Odds di esposizione fra i Casi

Odds Ratio Odds di esposizione fra i Controlli
=
 Disegno di uno studio caso-controllo:
i “casi”

Identifcazione e selezione dei casi

 Uno studio caso controllo può essere efettuato
su qualsiasi popolazione di pazienti (casi).
Attenzione a:
− defnizione della malattia
− accuratezza della diagnosi
− pazienti incidenti

 La selezione dei casi deve essere ovviamente

indipendente dall’esposizione
 Disegno di uno studio caso-controllo:
i controlli

I controlli: chi sono? cosa rappresentano?

 Rappresentano coloro che, se avessero

sviluppato la malattia, sarebbero stati
selezionati come casi
 Il gruppo di controllo fornisce una stima
dell’esposizione nella popolazione che ha dato
origine ai casi
 La selezione dei controlli deve essere
ovviamente indipendente dall’esposizione
 I possibili gruppi di controllo (di popolazione,
ospedalieri, etc.)
 Disegno di uno studio caso-controllo:
l’esposizione

Rilevazione dell’esposizione (come in uno studio di

coorte)
 Precedere la malattia (compresi i sintomi di
esordio): data indice
 Prevedere un periodo di induzione
 Essere rilevata con la stessa qualità per casi e
controlli
 Essere dettagliata e non solo esposto/non esposto
(ad es., in uno studio sulle ADR da farmaci, tenere
conto della dose, durata, uso passato, uso
concomitante di altri farmaci, ecc.)
Studi caso-controllo “nested”

Szklo & Nieto. Epidemiology. Beyond the basics.

Studi di coorte e caso-controllo
Coorte
 Raccolta completa
popolazione di origine
(denominatore)
 Possibile calcolare tassi di
incidenza e RR
 Di solito più costosi
 Utile nello studio di eventi
diversi
 Possono essere prospettici
e retrospettivi
KJ Rdthman. EpoiǸemidldgy – An IntrdǸucitidn.
Caso-controllo
 Campionamento dalla
popolazione di origine
 Possibile calcolare l’OR
 Di solito meno costosi
 Utile nello studio di
esposizioni diverse
 Possono essere prospettici
e retrospettivi
6. Studi basati solo sui ‘casi’
 Studi basati solo sui casi

 La storia di esposizione deriva solo dai

soggetti che hanno sviluppato l’evento

 La domanda: è capitato qualcosa di inusuale

poco prima che si verifcasse l’evento? Ad es.,
− Uso del telefonino e incidenti stradali
− Farmaci/vaccini e insorgenza di
piastrinopenie/
GBS/convulsioni/intussuscezione …
 Elementi essenziali

 Modello coorte: si confronta l’incidenza di eventi

subito dopo l’esposizione (periodo di rischio) con
quella successiva (e/o precedente) al periodo di
rischio (periodo di controllo)
− Self-controlled case-series (SCCS)

 Modello caso-controllo: si confronta la frequenza

di esposizione subito prima dell’evento (case
period) con quella di un periodo precedente
(control period)
− Case-crossover (CCO)
 Analogie con gli studi
sperimentali e osservazionali

 Sperimentazioni cross-over
 Studi osservazionali basati sugli autocontrolli
Perché si utilizzano gli studi basati
solo sui casi

 Controllare l’efetto dei fattori di

confondimento legati a caratteristiche
individuali non misurate:
− presenza di patologie croniche
− “fragilità” individuale
 Fattibilità (maggiore facilità) nella conduzione
− i “casi” forniscono tutte le informazioni su
evento in studio, esposizione e confondenti
 Minori problemi di riservatezza
Le situazioni nelle quali si applicano
al meglio

 Esposizioni con efetto transitorio:

− se l’efetto è permanente non si possono
confrontare le incidenze
 Preferibilmente eventi con insorgenza acuta:
− è più chiara l’attribuzione ai periodi di
esposizione o non esposizione
 Does influenza vaccination exacerbate
asthma?
(P. Kramarz et al. Arch Fam Med 2000;9:617-623)

Background
 La vaccinazione antiinfuenzale è raccomandata ai
bambini con asma
 Solo una parte si vaccina per il timore di
esacerbazioni
Obiettivo
 Valutare se la vaccinazione antiinfuenzale aumenta il
rischio di ospedalizzazione e visite di PS per asma
Disegno
 Studio di coorte retrospettiva in 4 HMO degli USA
 Analisi controllata per gravità asma ecc.
 Rianalisi con modello case-series
 Does influenza vaccination exacerbate
asthma?
(P. Kramarz et al. Arch Fam Med 2000;9:617-623)

Rischio di esacerbazione (per 1000 mesi persona)

entro due settimane dalla vaccinazione
antiinfuenzale (stagione 1995-1996)

Incidenza (IC 95%)

Vaccinati (n=6300) 18.2 (14.3-23.1)
Non vaccinati (n=64400) 5.5 (5.3-5.8)
Rischio relativo grezzo 3.3 (2.6-4.1)
Rischio relativo agg. 1.4 (1.1-1.8)
Rischio relativo agg. 1.0 (0.8-1.3)
(disegno case-series)
 SHOULD WE USE A CASE-
CROSSOVER DESIGN?
(Maclure M. et al. Ann Rev Public Health 2000; 21:193–221)
 Caratteristiche dello studio case-
crossover

 Modifcazione dello studio caso-controllo

 Casi: soggetti che hanno sviluppato l’evento
− accertamento esposizione: periodo immediatamente
precedente l’insorgenza dell’evento (case-period)
 Controlli: stessi soggetti
− accertamento esposizione: periodo precedente il
periodo a ridosso dell’evento (control-period)
 Stima OR: si confronta la frequenza di esposizione
− subito prima dell’evento (case-period)
− un tempo precedente (control-period)
 Le vaccinazioni aumentano il rischio a breve termine
di recidive in pazienti con SM?
 Vaccination and the risk of relapse
in Multiple Sclerosis (1)
(Confraveux C. et al. N Engl J Med 2001)

Metodi
 Popolazione in studio: pazienti con MS seguiti presso un
centro neurologico della rete EDMUS
 Eventi: primo episodio di recidiva fra il 1993 e il 1997
 Esposizione: intervista telefonica sulle vaccinazioni nel
periodo 1992-1997; richiesti i certifcati vaccinali
 Disegno dello studio: case-crossover; l’esposizione a
una vaccinazione nei due mesi immediatamente
precedenti la recidiva (case-period) è stata confrontata
con i 4 precedenti intervalli di due mesi (control-period)
Vaccination and the risk of relapse
in Multiple Sclerosis (2)
(Confraveux C. et al. N Engl J Med 2001)
Vaccination and the risk of relapse
in Multiple Sclerosis (3)
(Confraveux C. et al. N Engl J Med 2001)

Risultati
 Pazienti inclusi: 643
− Pazienti con vaccinazioni durante gli ultimi
due mesi: 15 (2,3%)
− Pazienti con vaccinazioni durante i 4
periodi di controllo: 82 (3,2%)
 Rischio relativo (Odds ratio) di recidiva
associato alla somministrazione di una
vaccinazione:
0,7 (0,4-1,3)
Vaccination and the risk of relapse
in Multiple Sclerosis (4)
(Confraveux C. et al. N Engl J Med 2001)

Vaccinazione anti-HBV
Sì No
Risk period (2 mesi) 15 628
Control periods (4 82 2490
periodi di 2 mesi)

Modificata da: Table 3. Risk of relapse associated with exposure to specific vaccines
in the two months preceding a relapse in 643 patients with multiple sclerosis

OR = 0,7; IC 95% 0,4-1,3

7. Riepilogo elementi principali del
disegno degli studi
 Gli studi epidemiologici

 Descrittivi: misurare la frequenza di una malattia

o condizione
− Ad es., descrizione dello stato di salute

 Eziologici: verifcare se una ‘esposizione’ modifca

la frequenza di una malattia o condizione
− Sperimentali o interventistici (per es., RCT)
− Non sperimentali o non interventistici o
osservazionali (per es., studi di coorte e caso-
controllo)
 Principali caratteristiche degli studi
sperimentali e osservazionali

Sperimentale Osservazionale
 Rilevanza del quesito  Rilevanza del quesito
 Popolazione in studio e criteri  Popolazione in studio e criteri di
di eleggibilità eleggibilità
 Intervento/i  Intervento/esposizione
 Gruppo di controllo: storico,  Gruppo di controllo: storico,
trattamento alternativo, …, trattamento alternativo, …,
randomizzazione (auto)selezione
 Esiti in studio e dimensione  Esiti in studio e dimensione
efetti attesi efetti attesi
 Rilevazione informazioni  Rilevazione informazioni su
(mascheramento/cecità) esposizione, confondenti, eventi
 Analisi dei dati  Analisi dei dati
 Aspetti organizzativi e di  Aspetti organizzativi e di
conduzione dello studio conduzione dello studio
 Il quesito

 Qual è il gap di conoscenza a cui dare

risposta?
 È presente una revisione delle evidenze
disponibili?
 Dal quesito derivano le scelte successive:
popolazione, intervento/i-esposizioni a
confronto, esiti
 La popolazione in studio

Criteri di eleggibilità:
 A chi si pensa di estendere i risultati?

 Criteri eleggibilità selettivi aumentano la

fattibilità e la validità interna

 Esclusioni ingiustifcate possono ridurre la

generalizzabilità dei risultati
Gli interventi/esposizioni in studio

 Descrizione sufficientemente dettagliata per

consentire di replicare lo studio
 L’esposizione deve precedere l’insorgenza
dell’evento, compresi i sintomi precoci
dell’evento stesso
 Le caratteristiche dell’esposizione al
momento in cui avviene l’esito possono non
essere rappresentative di quello che è
avvenuto in precedenza
 Deplezione dei suscettibili
(Moride et al., J Clin Epidemiol 1994)

 Dalla coorte degli assuntori iniziali di un

farmaco tendono a uscire coloro che
sviluppano un evento avverso
 Coloro che continuano ad assumere un
farmaco sono dei ‘sopravvissuti’
− sovrarappresentati gli esiti desiderati
− sottorappresentati i soggetti a maggior
rischio di eventi avversi
 Il gruppo di confronto

 Serve a stimare cosa sarebbe avvenuto ai

pazienti (ad es., nell’incidenza di evento nel
gruppo dei trattati/esposti) se essi non
avessero ricevuto il trattamento in studio
 Gli esiti

 Defnizione degli eventi: primari/secondari;

clinici/surrogati; oggettivi/soggettivi
 La diagnosi degli eventi può essere infuenzata
dalla conoscenza dell’esposizione?
 La restrizione ai casi manifesti e più gravi
 Attenzione alla perdita di eventi in studio
‒ Perdita di “potenza” e i rischi di distorsioni
 Casi prevalenti vs casi incidenti
 Studi longitudinali vs di
prevalenza (cross-section)

 Studi longitudinali (ad es., coorte, caso-controllo): la

valutazione dell’esposizione riguarda un momento
precedente l’insorgenza dell’esito
 Studi di prevalenza: si misura la presenza della
malattia/condizione simultaneamente a quella della
esposizione di interesse. Classifcazione di
− Casi e non casi
− Esposti e non esposti
 Analisi statistica

 Descrizione del piano di analisi statistica:

analisi principali; sottogruppi predefniti; analisi
intermedie; possibili perdite al follow up;
norme di interruzione

 Motivazione della dimensione dello studio