LINFOMI MALIGNI

• DEFINIZIONE
• DIAGNOSI
• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE
• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)
• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
• PROGNOSI
• TERAPIA
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE

VALUTAZIONE DEL PAZIENTE

• Valutazione Performance Status

• Valutazione cardiologica
• Valutazione funzionalità renale ed epatica
• Valutazione infettivologica
• Valutazione psichiatrica
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE

Eastern Cooperative Group (ECOG) Performance Scale

Performance Definition
Status
0 Asymptomatic

1 Symptomatic but fully ambulatory

2 Symptomatic and in bed <50% of the day

3 Symptomatic and in bed >50% of the day

4 Bedridden
 LINFOMI MALIGNI
• DEFINIZIONE
• DIAGNOSI
• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE
• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)
• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
• PROGNOSI
• TERAPIA
PROGNOSI

Indice prognostico internazionale

Fattore Prognosi avversa

Età  60 anni

Stadio di Ann Arbor stadio III o IV

Lattico deidrogenasi serica Aumentata

N° di localizzazioni extranodali  2

Performance status ECOG 2 o equivalente

LINFOMI NON HODGKIN

ASPETTI CLINICI
Raggruppamento clinico LNH
Leucemie Linfomi Indolenti

Linfomi Moderatamente Aggressivi

Linfomi Aggressivi

Linfomi Altamente Aggressivi

LINFOMI non Hodgkin INDOLENTI
Presentazione:

• Età adulta-avanzata
• Linfoadenomegalie multiple a lenta crescita
• Epatosplenomegalia
• Prurito (Linfomi cutanei)
LINFOMI non Hodgkin INDOLENTI
Laboratorio

• Coinvolgimento midollare

• Linfocitosi, anemia (anche autoimmune) ,

piastrinopenia (anche autoimmune),
ipogammaglobulinemia o picco monoclonale
sierico

• Β2microglobulina aumentata
LINFOMI non Hodgkin INDOLENTI
Decorso e prognosi

• Lunga sopravvivenza con presenza di malattia

(10-20 anni)

• Il 20% evolve in linfoma aggressivo

• Frequente concomitanza di II neoplasia epiteliale

 LINFOMA FOLLICOLARE
(45%)
T (14;18)
Proteina bcl2

Età 50-60

Stadio III-IV (linfadenopatia generalizzata)

Frequente coinvolgimento midollare

Cellule maligne circolanti (> 10%)

LINFOMA FOLLICOLARE
 Prognosi linfoma follicolare

• Sopravvivenza mediana: anni

• Difficilmente guaribile
• “indolente”, ma gravato da morbilità e
mortalità
• Trasformazione in linfomi clinicamente più
aggressivi
 Linfoma mantellare

T (11;14)
Riarrangiamento del locus BCL1/PRAD1 sul cromosoma 11

CD20 +, CD23 –, CD5+

Monomorfismo citologico
Variante Blastica (25%)

LINFONODI, MILZA, M.O.,ANELLO WALDEYER,

TRATTO GASTROINTESTINALE
 Linfoma a cellule B della zona marginale
LINFOMA A BASSO GRADO A CELLULE B MALT
• Storia di malattia autoimmune o di gastrite da Hp
• Composizione cellulare eterogenea: cellule della zona
marginale o simil-centrociti, cellule B monocitoidi,
piccoli linfociti, plasmacellule (grandi cellule
trasformate)
• Sono quasi sempre presenti centri germinativi reattivi
• Sedi: stomaco, polmone, tiroide, ghiandole salivari,
ghiandole lacrimali, orbita, mammella, congiuntiva,
vescica e rene, timo
• Raro il coinvolgimento linfonodale e midollare
• I linfomi MALT tendono a recidivare in altri siti MALT
LINFOMA A CELLULE B DELLA ZONA MARGINALE
LINFONODALE A CELULE MONOCITOIDI
Associato con un linfoma extranodale

LINFOMA MARGINALE SPLENICO

•Linfoma a piccoli linfociti con predominanza di splenomegalia
con precoce interessamento della zona marginale
•Immunofenotipo: CD5-
•Coinvolgimento midollare costante. Frequente linfocitosi nel
sangue periferico
LINFOMI non Hodgkin AGGRESSIVI
Presentazione:
• Sesso maschile > sesso femminile
• Età variabile
• Linfoadenomegalia
• Sintomi linfoma dipendenti (febbre,
sudorazione, perdita di peso)
• Sintomi legati alla rapida evoluzione
(compressione, emorragia, trombosi)
LINFOMI non Hodgkin AGGRESSIVI
Laboratorio

• Lieve anemia, linfocitosi infrequente

• Aumento degli indici di flogosi

• Coinvolgimento midollare infrequente

LINFOMI non Hodgkin AGGRESSIVI
Decorso e prognosi

• Decorso rapidamente evolutivo (pochi mesi)

• 50-60% lungo sopravviventi senza malattia
 LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE B

Gene BCL6

Varianti:
Sclerosi
Con piccoli linfociti T
Istiocitico
Immunoblastico/Centroblastico

LINFONODALE
EXTRANODALE (osso, cute, tiroide, tratto GI, polmone, SNC)

PRIMITIVO del MEDIASTINO (Linfoma B del Timo)

LINFOMA ANAPLASTICO A GRANDI CELLULE T

LINFONODALE (più frequentemente

mediastinico)

•t (2;5) NPM/ALK+
•t (2;5) NPM/ALK- 5% LNH
•CD30+ 20% Alto grado
Distribuzione bimodale

CUTANEO
•t(2;5) NPM/ALK- Nodulo solitario arti o
•CD30+ testa
•CD30- Risponde a terapie locali
 Linfoadenomegalie
Sintomatologia sistemica
Scarsa o nulla risposta al trattamento

aaaaaaaaaaaaaa
 LINFOMI MALIGNI
• DEFINIZIONE
• DIAGNOSI
• INQUADRAMENTO IN UNA
CLASSIFICAZIONE
• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA
MALATTIA (STADIAZIONE)
• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE
• PROGNOSI
• TERAPIA
 TERAPIA

TERAPIA
dei linfomi non Hodgkin: Obiettivi

• Eradicazione della malattia

• Mantenimento di una buona qualità di vita

Biologia del linfoma Età del paziente Compliance

 TERAPIA

TERAPIA dei LNH: Fase della malattia

TERAPIA di I linea o di INDUZIONE della RC

TERAPIA di II linea per i pazienti resistenti o in recidiva

TERAPIA di mantenimento
TERAPIA
TERAPIA dei LNH: tipologie di
trattamento
Chirurgia

Radioterapia

Immunoterapia (Anticorpi monoclonali, α-Interferon )

Monochemioterapia

Polichemioterapia

Chemioterapia Sovramassimale (Alte dosi) con reinfusione di

Cellule Staminali Emopoietiche (CSE) autologhe

Trapianto di CSE allogeniche

 Terapia di induzione

Stadio I Escissione chirurgica + RT

3 cicli CHT + RT

W&W
IFN
CHT x os

CHT + mantenimento
Immuno CHT + mantenimento
Immuno CHT + CHT sovramassimale

CHT CHT x os
Immuno CHT CHT + mantenimento
Immuno CHT + CHT sovramassimale Immuno CHT + mantenimento
Immuno CHT + CHT sovramassimale

RT su BULKY CHT
Immuno CHT
Immuno CHT + CHT sovramassimale
TERAPIA

Anti-CD20 (Rituximab): structure

Chimeric anti-human CD20 monoclonal antibody

VH
C1 Murine variable region
VL
Human constant  region
C

Human constant Fc region

Variable region: murine IgG1 kappa anti-CD20

Constant region: human IgG1 heavy chain and kappa light chain
TERAPIA

Chemioterapia Sovramassimale (Alte dosi) con reinfusione di

Cellule Staminali Emopoietiche (CSE) autologhe:
CHEMIOTERAPIA

RC
Prelievo CSE
CHEMIOTERAPIA
SOVRAMASSIMALE
Reinfusione CSE

DISTRUZIONE
MALATTIA
RESIDUA
TERAPIA
TRAPIANTO CSE ALLOGENICHE
CHEMIOTERAPIA

RC
CHEMIOTERAPIA DI
CONDIZIONAMENTO
Trapianto CSE
Allogeniche
(progenitori di cellule
immunocompetenti)
REAZIONE TRAPIANTO vs LINFOMA
(immunità adottiva)

Controllo immunologico della malattia residua

CC 38 yrs: DLCL (WHO), PCFCL (WHO-EORTC )

Therapy
6 Rituximab

april 7, 2003

april 14, 2003

september 14, 2003

CCR 50 mos.
 Patient CA: baseline

Haematoxylin/eosin CD20 CD3

Patient CA: After anti-CD20 treatment

PRE Anti CD52 POST
PRE Anti CD52 POST
S. Linfoproliferative post trapianto
Linfoma di Hodgkin
 Hodgkin’s Lymphoma

Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma

Classic Hodgkin’s lymphoma:

Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2)

Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphoma
Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma
Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma
Linfoma di Hodgkin
Linfoma di Hodgkin
Gruppi a differente prognosi
Linfoma di Hodgkin: scelta della Terapia

Stadi limitati

Stadi avanzati

Pazienti resistenti o in recidiva

Obiettivi
Stato attuale
 Long-term Toxicities after Curative Treatment for Hodgkin Lymphoma

Minor Toxicities
Endocrine dysfunctions (hypothyroidism,amenorrhea,decreased libido)
Long-term immunosoppression
Viral infections (herpes simplex, varicella zoster, papillomavirus)

Serious Toxicities 10-15%

Lung fibrosis from radiation therapy plus bleomycin
Myocardial damage from antracyclines and radiation therapy 2-5%
Sterility in men and women
Growth abnormalities in children and adolescents
Opportunistic infections
Psycological problems, psycosocial disturbances
Fatigue

Potentially Fatal Toxicities

Acute myeloid leukemia, myelodisplastic syndrome 2-6%
Non-Hodgkin lymphomas 1-2%
Solid tumors (lung, breast, colon cancers sarcomas) 2%
Qverwhelming bacterial sepsis after splenectomy or splenic irradiation
 Linfoma di Hodgkin: Terapia standard

Stadi limitati: 2-4 cicli di CHT + RT

Stadi avanzati: 6-8 cicli di CHT + RT

Pazienti resistenti o in recidiva: CHT ad alte dosi +/- RT

?
 Controlli dopo il trattamento:

Diagnosi precoce di una recidiva

Diagnosi precoce di una complicanza
Paz. N° 22
a
RA, Femm. 34 aa

a) PET esordio
b) PET dopo II ciclo

b
 Case: W.P.
• 25 year old woman
• persistent dry cough
• fever, weight loss x 3 months
• left cervical lymphadenopathy (2 cm)
• left supraclavicular node (2 cm)
• no splenomegaly
W.P. at presentation
W.P. at presentation
Case: W.P. differential diagnosis

• lymphoma
– Hodgkin
– non-Hodgkin
• lung cancer
• other neoplasms: thyroid, germ cell
• non-neoplastic causes less likely
– sarcoid, TB, ...
 What next?
• Needle aspirate of LN: a few necrotic cells

• Needle biopsy of LN: admixture of B- and

T-lymphocytes. A few atypical cells.
Case: W.P. lymph node biopsy
Case: W.P. staging investigations
• CT chest/abdom/pelvis
• bone marrow
• gallium scan

• Blood work: normal

W.P. at presentation
 Staging investigations
• bone marrow normal
• CT scan: L supraclavicular adenopathy;
large mediastinal mass; no disease below
diaphragm
What is her diagnosis and stage?
• nodular sclerosis HD
• stage IIB
• with bulky mediastinal mass
 Case: W.P. Treatment
• discussion with patient

• treatment with ABVD x 6 cycles

– constitutional symptoms gone after 1st cycle

• bulky mediastinal mass is a special situation

that merits additional radiation after
chemotherapy
W.P. post-chemotherapy
 Case: W.P. post-ABVD

• response to chemo, but residual

mediastinal/hilar mass
• repeat PET negative, suggesting that
residual mass may just be fibrotic tissue
• proceed with radiotherapy as originally
planned
 Case: W.P. post-radiotherapy
• serial CT scans did not show progression
• patient remains in remission
 II caso clinico

• Uomo, 61 aa, obeso

• 6/05/11 PS per dolore retrosternale. Videat
cardiologico, ECG+ enzimi negativi
• 10/05/11 comparsa di nausea, vomito,
stipsi, confusione
• 12/05/11 difficoltà nell’eloquio, nella
deambulazione
 II caso clinico
• 12/05/11 ricovero in ambiente ospedaliero:
Emocromo: leucocitosi neutrofila, lieve anemia
normocromica, piastrinopenia
• Striscio di sangue periferico: no blasti circolanti
• RX torace: negativo
• Ecografia addome: fegato nei limiti, milza di 16 cm.
• Chimica sierica: ipercalcemia, iperuricemia, LDH=
1000
 II caso clinico
Agoaspirato midollare :
Morfologia: 80% di elementi linfoidi
Fenotipo: CD19+20-22+34-10- ristretta lambda
Citogenetica : cariotipo normale
Biologia Molecolare: negativa

CHT: 4 CICLI HYPER-CVAD

RC