ANEMIA

ANEMIA
RIDUZIONE DEL PATRIMONIO EMOGLOBINICO
Hb:

Concentrazione di Hb x Volume ematico

Per la definizione generica di anemia
è sufficiente la concentrazione dell’Hb (g/dl)
nei casi in cui il Volume ematico è assumibile come costante .

<12,5g/dl <11,5g/dl
Ciò non si verifica quando c’è
•perdita acuta di sangue (concentrazione normale: emorragia acuta) o
•emodiluizione (concentrazione ridotta senza riduzione del patrimonio di Hb:
gravidanza)
 Hematopoiesis
Hematopoietic Cell Differentiation

CFU-L Pluripotential blast colony-forming cell Self-renew

Lymphocyte
CFU-GEMM Self-renew

BFU-E CFU-GM CFU-Eo CFU-Bas CFU-Meg

CFU-E CFU-G CFU-M

Erythrocyte Neutrophil Monocyte Eosinophil Basophil Megakaryocyte

 The Physiologic Role of EPO
Decrease in oxygen delivery to the kidneys
Peritubular interstitial cells detect
low oxygen levels in the blood
Proerythroblasts in red
bone marrow mature more
Peritubular interstitial
quickly into reticulocytes
cells secrete EPO
into the blood

More reticulocytes
EPO
enter circulating blood
Increased oxygen
delivery to tissues

Return to homeostasis when response brings Larger number of RBCs in

oxygen delivery to kidneys back to normal circulation

Mulcahy L. Semin Oncol. 2001;28(2 suppl 8):19-23.

EMOGLOBINA

pO2
 ANEMIA
LIEVE >10 gr/dl

MODERATA >8 gr/dl<10 gr/dl

GRAVE <8 gr/dl

 Numero dei Globuli Rossi

GR<4x106/mm 3

sempre espressione di anemia,

ma

esistono anemie con n.GR normale o aumentato

 Ematocrito

Volume occupato dai GR in 100ml di sangue in toto

 Volume Corpuscolare Medio (MCV)

Htx10
_________
N. GRx mm3

MCV =80-100 µ
 Contenuto emoglobinico medio (MCH)

Hbx10
_________
N. GRx mm3

MCH =27-31pg
 Indice reticolocitario

Reticolociti(%) xHt
_________
Ht (45)
 CLASSIFICAZIONE
FISIOLOGICA DELLE ANEMIE

• Anemie iporigenerative (IPR

basso)
• Anemie da aumentata distruzione o
perdita (IPR normale o alto)
ANEMIE IPORIGENERATIVE
Insufficienza midollare
•Aplasia midollare (congenita o acquisita)
•Eritroblastopenia pura (congenita o acquisita)
•Sostituzione midollare
neoplasie
osteopetrosi
mielofibrosi
infezioni (tubercolosi)
ipoplasia midollare con insufficienza pancreatica
ANEMIE IPORIGENERATIVE

Insufficienza midollare
•Alterata produzione di eritropoietina
Malattie renali croniche
Ipotiroidismo, ipopituitarismo
Infiammazione cronica
Malnutrizione proteica
ANEMIE IPORIGENERATIVE
Insufficienza midollare
•Anomalie della maturazione nucleare
Deficit di vitamina B12
Deficit di acido folico

•Anomalie della maturazione citoplasmatica

Deficit di ferro
Talassemie
Anemie sideroblastiche
Intossicazione da piombo
 ANEMIE DA AUMENTATA
DISTRUZIONE O PERDITA
•Emoglobinopatie
•Difetti di membrana
•Difetti enzimatici
•Anemia emolitica immunomediata
 ANEMIE DA AUMENTATA
DISTRUZIONE O PERDITA
•Emolisi non immunomediata
Sindrome uremico-emolitica
Porpora trombotica trombocitopenica
DIC
Malattia da ustione
Danno da ossidanti
Emoglobinuria parossistica notturna
Anomalie di membrana indotte da lipidi plasmatici
Emorragie acute e croniche
Ipersplenismo
 ANEMIA
Screening iniziale

INDICI ERITROCITARI
ANAMNESI FAMILIARE
PERSONALE
STRISCIO DI SANGUE ED ALIMENTARE, ETNIA,
PERIFERICO ESAME OBIETTIVO

RETICOLOCITI
ANEMIA MICROCITICA
•assetto marziale (ferritina)
•studio delle Hb patologiche

ANEMIA MACROCITICA
•Dosaggio vitamina B12 e folati
•Agoaspirato midollare e biopsia
osteomidollare
•Test di Coombs
ANEMIA NORMOCITICA

•Emorragia acuta
•Malattie infettive o
infiammatorie croniche
•Anemie emolitiche
Midollo osseo normale

Ridotta eritroblastogenesi I

Ridotta eritrogenesi II

Ridotta sopravvivenza GR IV
 ANEMIE DEL II GRUPPO
• Da deficit di sintesi di DNA per:
– Carenza di Vitamina B12
– Carenza di Acido folico/folati
– Farmaci

MEGALOBLASTOSI DEI PRECURSORI ERITROIDI

• Asincronismi maturativi nucleo-citoplasmatici
• Alterata divisione cellulare con frequente arresto in fase S e
salto di una o più mitosi

MACROCITOSI DEGLI ERITROCITI (MCV > 100 3 )

MEGALOBLASTOSI MIDOLLARE
MACROCITOSI ERITROCITARIA
 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12

• La Vitamina B12 è presente nel cibo (prevalentemente di

origine animale quali carni, latte, uova) nelle forme
coenzimaticamente attive:

– Metil-cobalamina:
Coenzima della METIONINA SINTETASI

– Adenosil-cobalamina:
L metilmalonil-CoA Succinil CoA
ASSORBIMENTO DELLA VITAMINA B12

Istituto “Seragnoli”-Bologna
VIT B12 E FOLATI NELLA SINTESI DEL DNA
 METABOLISMO DELLA VITAMINA B12 E DEI FOLATI

VIT B12 AC. FOLICO

ALIMENTI
•Vegetali - +
•Animali +++ +++
FABBISOGNO/DIE 2.5 g 50-500 g

ASSORBIMENTO ileo Duodeno/digiuno

prossimale
LEGAMI PROTEICI Transcobalamina I/II Albumina/2
macroglobulina
CONC.SIERICA 200-900 ng/ml 6-20 g/L

CONC. ERITROCITI - 160-640 g/L

DEPOSITI 2-5 mg 5-20 mg

 CAUSE DI ANEMIA MEGALOBLASTICA

DEFICIT DI VITAMINA B12

• Insufficiente apporto: dieta strettamente vegetale
• Carenza di FI:
– anemia perniciosa (Ab anti FI nel 60% casi, anti cell parietali stomaco
nel 90% casi)
– gastrectomia totale/subtotale
– gastrite atrofica del moncone
• Malassorbimento intestinale:
– diverticolosi del tenue
– ansa cieca
– parassitosi intestinale
– sprue tropicale
– ileite, fistole ileo-coliche, resezione ileale (M. di Crohn)
 CAUSE DI ANEMIA MEGALOBLASTICA

DEFICIT DI ACIDO FOLICO

• Insufficiente apporto : ipoalimentazione, diete, alcolismo
• Malassorbimento intestinale:
– resezione digiunale
– enteropatia da glutine
– sprue tropicale
– dermatite erpetiforme
– linfomi intestinali
• Aumentato consumo:
– gravidanza, allattamento, nati prematuri
– Neoplasie
– aumentato turnover midollare (iperplasia dell’ eritrone)
– malattie infiammatorie croniche
• Perdita eccessiva:
– Dialisi
ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI

QUADRI CLINICI-LABORATORISTICI

• Legati al difetto di sintesi del DNA: manifestazioni

cliniche a carico dei tessuti in rapida proliferazione
(midollo osseo, tubo digerente)

• Il deficit di vitamina B12 comporta anche sintomi

neurologici
 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI

QUADRI CLINICI

• Manifestazioni gastroenteriche: glossite-ipo/atrofia della

lingua, aftosi, cheilite angolare, diarrea, malassorbimento
• Manifestazioni neurologiche: neuropatia demielinizzante di
vario grado, per lo più agli arti inferiori, fino a andatura
pareto-spastica, Babinski e Romberg +
• Sintomi da anemia
 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI

Colorito giallo limone, glossite e

cheilite angolare in donna con anemia
megaloblastica
 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI

Paziente con anemia perniciosa e vitiligine

ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI
 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI

LABORATORIO: altri parametri alterati

• Possibile leucopenia e piastrinopenia

• Iperbilirubinemia indiretta (bilirubina non coniugata) e
aumento di LDH, espressione di aumentata eritroblastolisi
endomidollare
 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI

DIAGNOSI

• Dosaggio Vit. B12 e Folati. Carenza se:

– Vit. B12 < 100 ng/mL
– Ac. Folico < 4 µg/mL
• Sintomi e segni di laboratorio
• Ricerca delle cause:
– Autoanticorpi anti FI e cellule parietali gastriche
– Esofagogastroduodenoscopia
 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI

TERAPIA

• Terapia sostitutiva con vitamina B12 e folati (per os o per via

parenterale)
• Identificazione e correzione della causa
• Risposta reticolocitaria dopo 4-7 giorni, normalizzazione
dell’emoglobina dopo 1-2 mesi
 III gruppo: ridotta Hb-sintesi
Anemia ipocromica microcitica
ANEMIA SIDEROPENICA
 Dotazione marziale

50 mg/Kg

35 mg/Kg

Aumento fisiologico del fabbisogno:

In crescita: 35-45 mg /Kg di accrescimento ponderale
Per perdite mestruali: 0,6 mg/die
Gravidanza e parto: 680 mg
Allattamento: 1 mg, ma compensato dal risparmio mestruale
 Fe + + + Fe + +
(stato ferrico) (stato ferroso )
deposito e trasporto biodisponibile
Apoferritina: 24 monomeri (H / L) in coppia. Il Fe ne stimola la sintesi.
Ferritina: può contenere fino a 4500 atomi di idrossifosfato ferrico
che penetrano attraverso 6 canali
Emosiderina: aggregati di ferritina parzialmente degradati.
Deposito più stabile

Ferritinemia: 20-200 g/l.

Normalmente è direttamente proporzionale all’entità dei depositi
 ANEMIA SIDEROPENICA
50% di tutte le anemie

Bilancio marziale negativo:

quota eliminata> quota assorbita

ridotto apporto alimentare

ridotto assorbimento

aumentato fabbisogno

perdite ematiche,
attenzione a perdite di sangue croniche e occulte da GIT
 Cause più frequenti di bilancio marziale negativo
(in percentuale)
70
60
50
40
30 Femmine
Maschi
20
10
0
Ipermenorrea Pat.GIT emorroidi
 Carenza marziale secondo sesso ed età

450
400
350
300
250
597 Femmine
200
208 Maschi
150
100
50
0
<15 15-45 >45 anni
 Due gruppi di sintomi:

Sintomi da deficit di enzimi cellulari contenenti Fe o Fe-dipendenti:

alterazione epiteli, particolarmente mucose e annessi cutanei.
Iposiderosi tessutale precede sempre l’anemia.

Sintomi da carenza di Fe intraeritrocitario:

anemia ad esordio insidioso e graduale
 IL FERRO:
UN’ARMA “CHIMICA” A DOPPIO TAGLIO

Insuperata versatilità come catalizzatore biologico

e-
alta capacita di scambiare elettroni in aerobiosi: Fe3+  Fe2+

ESSENZIALE: legame e trasporto O2 (Hb, mioglobina)

respirazione cell. (citocromi mitocondriali)
m. altri enzimi (es. NADPH ossidasi)

TOSSICO: Fe2+ + H202  Fe3+ + OH- + OH• (Fenton)

sia sovraccarico che carenza determinano morte cellulare

 BILANCIO MOLTO STRETTO!
per assicurare funzioni vitali ed evitare tossicità
 Dietary iron
Duodenum
Utilization (average, 1–2 mg Utilization
per day)

Plasma
transferrin
(3 mg)
Muscle Bone
(myoglobin) marrow
(300 mg) Circulating (300 mg)
Storage erythrocytes
iron (hemoglobin)
(1,800 mg)

Sloughed mucosal cells

Desquamation/Menstruation
Other blood loss
(average, 1–2 mg per day)
Liver Reticuloendothelial
(1,000 mg) macrophages
Iron loss (600 mg)

Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:1986–1995

Reproduced with permission. © 1999 Massachusetts Medical Society. All rights reserved
 MAINTAINING IRON BALANCE

• no effective mechanisms to excrete excess iron in

mammals

• regulation only at intestinal level, to match iron

absorption with systemic iron requirements.
Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide
Synthesized in the
Liver Park CH, J Biol Chem 2001; 276:7806-10

•25 aminoacid
peptide (from clivage
of a 84 aminoacid
propeptide)

•defensin-like (family
of natural
antimicrobial
peptides involved in
innate immunity)

HEP-(atic) CIDIN (antimicrobial)

 HEPCIDIN REGULATES ALL MAJOR
IRON FLOWS INTO PLASMA

STORAGE RECYCLING

DIET
 The effect of the hepcidin-ferroportin interaction on cellular iron export

Hematology 2006;2006:505-516

Copyright ©2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

REGULATION OF HEPCIDIN PRODUCTION

ANEMIA
INFLAMMATION HYPOXIA

IRON

hepcidin
REGULATION OF HEPCIDIN BY ANEMIA

Pak M, Blood 2006

 The ANEMIA of CHRONIC DISEASES

multifactorial, predominantly due to  ERYTHROPOIESIS for:

-  response to EPO

-  IRON AVAILABILITY
 INTESTINAL ABSORPTION
ENTRAPMENT INTO MACROPHAGES
 The ANEMIA of CHRONIC DISEASES

multifactorial, predominantly due to  ERYTHROPOIESIS for:

-  response to EPO

-  IRON AVAILABILITY
 INTESTINAL ABSORPTION
ENTRAPMENT INTO MACROPHAGES

part of aspecific defensive response to infections:

 Fe for bacterial growth

 Fe in macrophages favors bacterial killing
(NADPHox-dip.)
 The ANEMIA of CHRONIC DISEASES

Etiology
• Chronic infections
• Noninfectious inflammatory diseases
• Renal disease
• Neoplastic disorders

Huguley CM Jr. In: Hurst J W, ed. Medicine for the Practicing Physician. Woburn,
Mass: Butterworth; 1983.
 Cause più frequenti di bilancio marziale negativo
(in percentuale)
70
60
50
40
30
20 Femmine
10 Maschi
0
Pat.GIT
Ipermenorrea

donazioni
Gravidanze

emorroidi
sangue
 TERAPIA

Correzione delle cause Correzione della carenza marziale

 Terapia della carenza marziale
Correzione cause
Anemia marcata 2.5 gr 30 giorni ev (100mg/die)
6 mesi p.o (150mg/die)

Anemia lieve 1.8 gr 20 giorni ev (100mg/die)

4 mesi p.o (150mg/die)
Senza anemia 1.0 gr 10 giorni ev (100mg/die)
2.5 mesi p.o (150mg/die)
 Correzione della carenza marziale

Fe necessario: 1 g depositi + 2,5 g (Hb=12)

Dose/die ev: 100 mg

Dose/die per os: 150 mg (assorbito il 10%)

Ruolo degli alimenti IRRILEVANTE ai fini terapeutici

ANEMIE IV GRUPPO
 Anemie emolitiche

Normocromiche, normocitiche (talora lievemente macrocitiche)

Segni di emolisi
aumento bilinogeno fecale e urobilinuria
aumento bilirubinemia non coniugata
riduzione della vita media delle emazie

Segni di iperfunzione compensatoria dell’eritrone

reticolocitosi
iperplasia eritroblastica
aumentato turnover del Fe plasmatico, con sideremia normale o alta
 Emolisi 80%

sist monocito-macrofagico
20% (fegato,milza, BM.)

intravascolare con immissione

in circolo di Hb libera (<0,3mg/dl)

Hb Hb
+ eme
aptoglobina globina
filtrato
eme glomerulare
+ metemalbumina
emopexina

riassorbimento
tubulare

Epatociti
Meccanismi generali dell’emolisi:

1) “Emolisi intravascolare”: le emazie si dissolvono (si “lisano”)

nel torrente circolatorio
2) “Emolisi extravascolare”: sequestro delle emazie (variamente
alterate) nei sinusoidi splenici e epatici e conseguente
fagocitosi da parte dei macrofagi
 Emolisi da cause extraglobulari
Anemie emolitiche immuni
da isoAb
da autoAb:
da Ab caldi
da Ab freddi
da Ab bifasici
Anemie emolitiche da cause meccaniche

Emolisi da cause intraglobulari

Sferocitosi ereditaria (Minkowsky-Chauffard)
EPN
Deficit di G6PDH
Deficit di PK
 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE
IMMUNOEMOLITICHE

Anemie emolitiche alloimmunitarie

Reazioni trasfusionali emolitiche

Malattia emolitica alloimmune del neonato

Anemie emolitiche autoimmunitarie

Emolisi mediata da anticorpi “freddi”

Emolisi mediata da anticorpi “caldi”

primitive e secondarie
La positività del test di Coombs diretto la si osserva in seguito a:

1) Reazioni trasfusionali emolitiche

2) Malattia emolitica del neonato
3) Anemie emolitiche autoimmuni
4) Ipergammaglobulinemie (adsorbimento aspecifico di
gammaglobuline alla superficie del globulo rosso)
 Emolisi da cause intraglobulari
Sferocitosi ereditaria (Minkowsky-Chauffard)
EPN
Deficit di G6PDH
Deficit di PK
 MEMBRANA

sfingomielina fosfatidilcolina
colesterolo

fosfatidilserina
C

P
B.3 S/V
Diminuito rapp S/V: Aumento fragilità osmotica GR

Aumentato rapp S/V: Riduzione fragilità osmotica GR

 Metabolismo GR
ATP
mantenimento gradiente Na+/K+
Glicolisi anaerobia
Fe+++
NADH
metemoglobina reduttasi

Fe++
Ciclo pentosi NADPH
glutatione reduttasi SH Hb
 Invecchiamento GR

Patrimonio proteico ed enzimatico non rinnovabile

Vita media: 120 g H2O

4.2

4.1
 Sferocitosi ereditaria (Minkowsky-Chauffard)
autosomica dominante nel 75%
autosomica recessiva nel 25%
indebolimento coesione verticale
Individuati 4 difetti
tra citoscheletro e doppio strato lipidico

3 banda 4 glicoforina
3
C
Anemia di grado variabile,
episodi ripetuti di ittero
coliche biliari subentranti.
4.2
glicolisi 4.1 Splenomegalia
Spectrina anchirina

1 actina

2
Aumento fragilità osmotica delle emazie
Autoemolisi aumentata, corretta dall’aggiunta di glucosio
Terapia:
Splenectomia: elettiva e obbligatoria
Ac folico e B12
Figure 13-4 Schematic representation of the red cell membrane cytoskeleton and alterations leading to spherocytosis and hemolysis. Mutations weakening interactions involving &#945;-
spectrin, &#946;-spectrin, ankyrin, band 4.2, or band 3 all cause the normal biconcave red cell to lose membrane fragments and adopt a spherical shape. Such spherocytic cells are less
deformable than normal and therefore become trapped in the splenic cords, where they are phagocytosed by macrophages.
Figure 13-5 Model of the pathophysiology of hereditary spherocytosis. (Adapted from Wyngaarden JB, et al [eds]: Cecil Textbook of Medicine, 19th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992,
p. 859.)
Gli sferociti (frecce), riconoscibili per la mancanza della zona chiara
centrale, si ritrovano in diverse forme di anemia emolitica.
 Metabolismo GR

ATP
mantenimento gradiente Na+/K+
Glicolisi anaerobia

NADH
metemoglobina reduttasi Fe++

Ciclo pentosi NADPH

glutatione reduttasi SH Hb
 Deficit di G6PDH

Gene codificante G6PD localizzato sul cromosoma X

Anemia emolitica da farmaci
Favismo
Anemia emolitica cronica: ridotta sopravvivenza eritrocitaria

G6PDH
Ciclo pentosi NADPH
glutatione reduttasi SH Hb
In carenza di GSH :
Profilassi delle crisi emolitiche.
Hb precipita
Terapia: idratazione e trasfusioni
L’8% dei fabici muoiono per insufficienza renale acuta Formazione corpi
Heinz
 Deficit di PK

PK
ATP
Glicolisi anaerobia mantenimento gradiente Na+/K+

Autoemolisi aumentata, corretta dall’aggiunta di ATP

Splenectomia nelle forme severe

 Invecchiamento GR

Patrimonio proteico ed enzimatico non rinnovabile

Vita media: 120 g H2O

4.2

4.1