Dislipidemie

Katia Andreadi
Dipartimento Medicina dei Sistemi
U.O.C. Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione Policlinico Tor Vergata
 Dislipidemie
• Anormalità qualitative e/o quantitative dei lipidi
Glicemia 338 mg/dl
(colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi)

 Dislipidemia
 Iperlipopoteinemia
 Iperlipidemia
• Aumento dei lipidi in rapporto al rischio cardiovascolare

• Malattie del metabolismo lipidico primitive o secondarie

L'importanza clinica delle dislipidemie deriva dal fatto che esse

possono determinare una condizione di elevato rischio per le
patologie cardiovascolari e, in alcuni casi, per la pancreatite
acuta
 Lipoproteine ricche in trigliceridi
CHILOMICRONI VLDL

95% TRIGLICERIDI 50-65%

ESTERI
2-4% COLESTEROLO 8-14%

2-6% FOSFOLIPIDI 12-16%

COLESTEROLO
LIBERO 4-7%
1%

PROTEINE
1-2% 5-10%

80-1000 nm 30-80 nm
 Lipoproteine ricche in colesterolo
LDL HDL

5-6% TRIGLICERIDI 7%

ESTERI
35-45% COLESTEROLO 10-20%

22-26% FOSFOLIPIDI 25%

COLESTEROLO
6-15% LIBERO 5%

PROTEINE
22-26% 45%

20-25 nm 8-13 nm
 Iperlipidemie ed Iperlipoproteinemie

• Aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi al di sopra dei livelli

desiderabili
• Esistono forme secondarie o primarie
• Importanza della diagnosi differenziale per un trattamento
adeguato
 Forme secondarie
Ipercolesterolemia Ipertrigliceridemia
Ipotiroidismo Obesità
Itteri ostruttivi Diabete mellito
Sindrome nefrotica Insuff renale cronica
Anoressia nervosa Lipodistrofia
Porfiria acuta intermittente Glicogenesi
Farmaci:progesterone, ciclosporine, Alcool
tiazidici
Stress
Sepsi
Gravidanza
Farmaci: estrogeni, tamoxifene,
isotretinoina, beta blocccanti,
glucocorticoidi, resine, tiazidici
Epatite acuta
Lupus eritematoso Sistemico
Gammopatia Monoclonale: mieloma
multiplo, linfoma
AIDS trattato con inibitori proteasi
 Classificazione di Fredrickson

Fenotipo Lipoproteine in Col. Trig. Aspetto siero

eccesso
I CHILOMICRONI =/  Cremoso con
infranatante
limpido
II a LDL  /  = Limpido

II b LDL + VLDL   Limpido

III IDL   Torbido con strato

cremoso
IV VLDL =/  /  Torbido

V VLDL + CHILOM =/  Cremoso con

infranatante
torbido
 Classificazione genetico/metabolica

Sindrome Fenotipo Rischio CHD Pancreatite

Ipercolesterolemia IIa +
poligenica
Iperlipidemia familiare IIa, IIb, IV ++
combinata
Ipercolesterolemia IIa, IIb ++++
familiare
Iperlipidemia tipo III III +++ ?

Ipertrigliceridemia IV, V ? ++
familiare
Chilomicronemia I, V ++

Iperalfalipoproteinemia ?
 Aspetto del siero

Norm I IIB V
FENOTIPI
IIA IV III
 Aspetto del siero

Fenotipo Fenotipo
Normale o IIB o IV
IIA
 IPERLIPEMIA

AUMENTO DELLE CONCENTRAZIONI CIRCOLANTI DI ALCUNE LIPOPROTEINE.

LA CLASSIFICAZIONE FENOTIPICA SI BASA SUL TIPO DI LIPOPROTEINA AUMENTATA IN

CIRCOLO E SI DISTINGUE IN CINQUE CLASSI DI IPERLIPEMIA FACILMENTE
DIFFERENZIABILI TRA LORO IN RELAZIONE ALL’AUMENTO OSSERVATO DI TRIGLICERIDI,
COLESTEROLO O ENTRAMBI.

AD OGNI FENOTIPO CORRISPONDONO IPERLIPEMIE PRIMITIVE E SECONDARIE.

 Diagnosi clinica di dislipidemia

1. Conferma in più occasioni dell’aumento dei lipidi

plasmatici
2. Inquadramento fenotipico mediante la classificazione
di Fredrickson
3. Ricerca delle possibili cause secondarie
4. Anamnesi personale e familiare
5. Esame obiettivo mirato
 LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA

• Definizione del fenotipo lipoproteico

– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson)

• Identificazione delle principali forme secondarie

– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH,
transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia

• Esame clinico
– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di complicanze
dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.)

• Indagine familiare
– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado,
studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)
 ALGORITMO DIAGNOSTICO
Aumento di Definizione del Valutazione
colesterolo e/o fenotipo nutrizionale e dello
trigliceridi lipoproteico stile di vita

diagnosi Valutazioni delle

cause secondarie
dislipidemia

Stratificazione del Indagine Esame obiettivo

rischio familiare
 IPERLIPOPROTEINEMIE SECONDARIE

Ipertrigliceridemia

IRC, diabete, glicogenosi, lipodistrofia, epatopatie,

obesità, diuretici, estrogeni, glucocorticoidi, beta
bloccanti.

Ipercolesterolemia

Colestasi, ipotiroidismo, sindr. nefrosica, epatopatie,

steroidi anabolizzanti, ciclosporina, progestinici.
 Major CHD Risk Factors (Exclusive of LDL-C)

In addition to high LDL-C, several factors increase the

risk of CHD.
• Current cigarette smoking
• Hypertension (blood pressure > 140/90 mmHg or
current treatment with antihypertensive medication)
• Low HDL-C (< 40 mg/dL)
• Family history of premature CHD (1st-degree relative:
male < 55 or female < 65 years old)
• Age (male > 45, female > 55 years old)
 For screening and treatment, individuals can be categorized
into five general risk categories:

1. Very High –
• Recent acute coronary syndrome
• CHD or non-coronary atherosclerotic vascular disease1 and one of
the following: - Diabetes mellitus - Metabolic Syndrome
- Current smoking
- Chronic kidney disease
2. High – CHD or CHD risk equivalent. Patients with extensive
subclinical atherosclerosis, chronic kidney disease and recipients of
solid organ transplant are also at high risk.
3. Moderately High – No CHD with > 2 risk factors and 10 yr CHD
risk 10-20%
4. Moderate –No CHD with > 2 risk factors and 10 yr CHD risk <
10%
5. Lower – No CHD with < 1 risk factor
 Relazione fra colesterolo LDL e rischio
cardiovascolare

 1% riduzione del colesterolo LDL = 1% riduzione del

rischio

 30/40% riduzione del colesterolo-LDL = 30/40%

riduzione del rischio
 Stratificazione del rischio

PREVENZIONE PRIMARIA PREVENZIONE SECONDARIA

 Soggetti a basso rischio  CHD stabile

 Sindrome metabolica  CHD + sindrome metabolica
 Diabete  CHD + diabete
 Dislipidemie genetiche  Sindromi coronariche acute
 Valori ideali di colesterolo LDL

PREVENZIONE PRIMARIA PREVENZIONE SECONDARIA

Nessuno o 1 Fattori di CHD stabile o CHD stabile +

fattore di rischio equivalenti di SM/diabete
rischio multipli rischio Sindromi
(SM) coronarico coronariche

<160 <130 <100 <70

 ATP III - NCEP

Trigliceridi
 Normali <150 mg/dL
 Borderline 150–199 mg/dL
 Elevati 200–499 mg/dL
 Molto elevati 500 mg/dL
 Formula di Friedwald

COLESTEROLO LDL =

COL TOT – COL HDL – (TG/5)

 Familial Hypercholesterolemia
• Dominant autosomal transmission LDL receptor mutation of LDL receptor.
High levels of LDL: homozygous LDL levels> 500 mg / dL; heterozygous form
concentrations of LDL> 250 mg / dL
•Clinical features:
•1) in the heterozygous arched form crystalline senile and tendon xantomes;
age of onset is about 45years for men and 55 for women
• 2) in the homozygous formpresence of tuberous xanthomas and aortic
stenosis
•Treatment: Diet with low levels of saturated fat <7% of fatcalories and
cholesterol <at 200 mg / dL with concomitant pharmacological treatment
is recommended with the use of inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-
coenzyme A possibly in association with anion exchange resins.
• For the most serious cases, apheresis therapy once or twice a week
 Familial Hypercholesterolemia(F.H.)

Prevalence : 0.2% (1/500) population in Europe and USA, 1% South Africa,

French Canada and Lebanon

Pathogenesis : Pathogenesis gene mutation (chromosome 19) encoding the apo

B100 receptor (> 750 mutations).
Autosomic dominant- Recombinant activity: 50% in heterozygosity,0% homozygous
for double heterozygosity.

The mutation involves:

-lack of receptor protein synthesis
-failure to mature in Golgi
-Inability to bind LDL
-absence of receptor internalization / LDL
-lack of recycle receptor
- Reduced LDL-receptor catabolism
 Familial Hypercholesterolemia (F.H.)

Heterozygous clinical features

- hypercholesterolemia: LDL-C> 95° percentile (195 mg / dl)-
- tendon xanthomas: Achilles tendon, fingers extensors, triceps (hard, mobile)
tibia, placental tendon insertion (non-mobile), frequent
- corneal bow
- Early CHD

Homozygous / double heterozygous clinical features

- Extremely high LDL-C (> 300 mg / dl)
- Skin and tendons xanthomas (infancy)
- aortic arch stenosis
- angina, IMA, sudden death within the 3rd decade
- (LDL-apheresis, liver transplantation)
 Familial Hypercholesterolemia (F.H.)

Fenotipo: IIA (ETZ: CT 300-500 mg/dl)

(OMZ: CT >500 mg/dl)

Diagnosi clinico-laboratoristica :
LDL-C  95° percentile (195 mg/dl)
trasmissione verticale
distribuzione bimodale F.H. probabile
+1
xanthomas in proband or ascending oppure

ipercolesterolemia nel bambino F.H. certa

-------------
Identificazione del difetto genetico
Studio attività recettoriale
 IPERLIPEMIA FAMILIARE COMBINATA

Malattia ad elevata variabilità di espressione fenotipica, che

predispone allo sviluppo di arteriosclerosi, caratterizzata da
aumento della colesterolemia, della trigliceridemia o da entrambe,
nel probando ed in uno o più componenti della famiglia

Prevalenza: - 0.5-2% della popolazione generale

(dominante/recessiva/poligenica): identificati almeno 27 geni coinvolti

Patogenesi:
- aumentata sintesi apo B-100, TG ed aumentata secrezione di VLDL (iperTG), in parte
convertite in LDL (iper COL)

- variabilità del fenotipo lipemico in funzione dell’efficienza di idrolisi delle VLDL in LDL
(difetti parziali di LPL)
 IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE (F.H.)

Criteri diagnostici Nota 13 G.U. n. 7 del 10 Gennaio 2007

(Suppl. Ord. n. 6)

LDL colesterolo > 200 mg/dl

+
Trasmissione verticale della malattia
(presenza di LDL colesterolo >200 nei familiari
di I grado)

In assenza di informazioni sui livelli di LDL colesterolo nei familiari di I grado

LDL colesterolo > 200 mg/dl nel probando

+
Xantomi tendinei nel probando
oppure
Familiarità per CHD precoce o ipercolesterolemia in bambini in età pre-puberale
 VLDL
LIVER LPL
VLDL IDL

CE TG LDL
LDL
CM- TG
r
TG CET CE
LPL
P
TG HL
HDL TG
CM CETP HDL
TG HL
CE HDL3
3 s.d.LDL

FC FC FC FC FC FC
PERIPHERAL TISSUES
 IPERLIPEMIA FAMILIARE COMBINATA
Diagnosi : - variabilità intra-familiare del fenotipo iperlipemico*
- variabilità intra-individuo del fenotipo iperlipemico*

- esclusione cause di secondarietà (no diabete)

- anamnesi positiva per:
- CHD (probando)
- rivascolarizzazione (probando)
- insufficienza cerebro-vascolare (probando)
- AOP (probando)
- ATS subclinica (probando)
- CHD precoce (familiare I° grado)

*Apo B > 120 mg/dl *TG > 130 mg/dl

Per la diagnosi: uno tra i criteri 1-2 + criterio 3 + 1 criterio dei restanti
 IPERLIPEMIA FAMILIARE COMBINATA

LDL colesterolo > 160 mg/dl e/o trigliceridi >200 mg/dl

+
Documentazione nella stessa famiglia (I grado di parentela) di più casi di
ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia
oppure

In assenza di informazioni familiari di I grado

La diagnosi di iperlipemia familiare combinata può essere sospettata nel

probando in presenza anamnestica o clinica od anche strumentale di
arteriosclerosi precoce

PS: è necessario escludere dalla diagnosi le famiglie in cui sia presente solo
ipercolesterolemia o solo ipertrigliceridemia od iperlipemie secondarie
 Frequenza della dislipidemia genetica
nelle famiglie con CHD precoce (< 55 anni)

2/3 dei componenti hanno manifestato iperlipidemia

40
35
30
Frequency (%)

25
20
15
10
5
0
FCHL Low HDL FH Type III HLP

Arch Intern Med 1990;150:582

 Rischio cardiovascolare
nella Iperlipemia Familiare Combinata (FCHL)
Rischio a 20 anni in probandi con FCHL rispetto a
familiari sani

• La prevalenza della FCHL nella

popolazione generale è del 1-2%
02:24
• 10-20% di tutti gli eventi coronarici
acuti sono associati alla FCHL 02:09
• 50-70% dei casi di CHD familiare 01:55
prematura sono associati alla FCHL
• La presenza di FCHL moltiplica per 2
01:40
il rischio cardiovascolare globale 01:26 MORTALITA'
01:12 TOTALE
00:57 MORTALITA'
CV
00:43
00:28
00:14
00:00
Rischio relativo

Circulation 2000
 TERAPIA DELLE IPERLIPEMIE

Si basa nella maggior parte dei casi:

•sulla dieta

•sulla terapia Farmacologica ipolipidemizzante

 I step: Stile di vita

• ATTIVITA’ FISICA (almeno 150 min x settimana)

• EVENTUALE ABOLIZIONE FUMO
• DIETA
– Introito calorico correlato al raggiungimento o mantenimento del
peso ideale
– Olio di oliva come condimento principale
– Cereali ricchi in fibre, frutta e verdura da consumare in quantità
abbondante (in pz ipertrigliceridemici att.ne a frutta dolce)
– Riduzione formaggi, insaccati
– Pesce almeno 2 volte/sett.
 II step: terapia farmacologica

• Statine
• Statine + Ezetimibe
• Fibrati
• Acido nicotinico
• PCSK9i
Meccanismo d’azione delle statine
B-idrossi-B metil glutaril Coa.

HmgCoA R STATINE

Mevalonato

Colesterolo
 Statine:Efficacia nel ridurre LDL (%)

Dose Atorva Fluva Rosuva Prava Lova Simva

10 mg - 39 -47 - 22 - 21 -30
20 mg - 43 -22 - 52 -32 -27 -38
40 mg - 50 -25 - 60 -34 -31 -41
80 mg - 60 - 36 - 47
 Statine:Efficacia nel ridurre LDL (%)

Statin 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

Fluvastatina - 10% - 15% - 21% - 27% - 33%

Pravastatina - 15% - 20% - 24% - 29% - 33%

Lovastatina - - 21% - 29% - 37% - 45%

Simvastatina - 23% - 27% - 32% - 37% - 42%

Atorvastatina - 31% - 37% - 43% - 49% - 55%

Rosuvastatina - 38% - 43% - 48% - 53% -

Law MR et al., BMJ 2003; 326: 1423-1427

Range di riduzione percentuale del colesterolo LDL che è possibile
ottenere con i dosaggi (in mg) indicati per i singoli farmaci

Catapano AL. Terapia ipolipemizzante e obiettivi terapeutici: un approccio pratico. Atherosclerosis Update Suppl.1, 2007
 Ezetimibe e Statine Hanno un Meccanismo
d’Azione Complementare
1 Riduzione del colesterolo epatico
L’ezetimibe associata alla statina
permette di: 2 Aumentata espressione di Recettori per LDL-C
3 Aumentata clearance di LDL-C
Fegato
HMG-CoA

Pool Colesterolo
(Micelle)
Statine
X
Colesterolo

Pool 2
1 Colesterol o
Espressione

NPC1L1
Ezetimibe Recettori LDL
Recepttori
Remnant

X 3
CMR

LDL-C
CM
Sangue

Ateroma
NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1; HMG-CoA = 3-hydroxy-3-methylglutaryl acetyl coenzyme A; CMR = chylomicron remnant.
1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.
 As high as 60% LDL-C lowering via dual inhibition

Inhibition of Inhibition of Dual inhibition

absorption synthesis Statin +
AND ABSORPTION MARKERS1
CHANGE OF SYNTHESIS EZETIMIBE
absorption synthesis synthesis absorption
synthesis absorption

LDL-C LDL-C LDL-C

10%
MEAN LDL-C LOWERING2,3

20%
STATIN
20%
30%
40% 30-45%
+
EZETIMIBE

50% As high as

60%
1. Assmann G, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43(5, Suppl. 2):A445-A446; 2. Goldberg AC, et al. Mayo Clin Proc. 2004 May;79(5):620-9.;
3. Davidson M et al. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2125-34.
 Ezetimibe associato con atorvastatina:
Risultati dell’efficacia sul C-LDL
Ezetimibe 10 mg Atorvastatina

basale del C-LDL calcolato (settimana 12)

+
atorvastatina 10 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
0
Variazione % media dal

–10

–20

–30
-37*
–40
- 42*
- 45*
–50 -53 - 54

–60

*p<0,01 terapia di associazione vs. statina da sola

Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415.
 Ezetimibe + statina a bassa dose vs statina a
dose elevata: Efficacia sul C-LDL
Ezetimibe Ezetimibe Ezetimibe
10 mg + 10 mg + 10 mg +
Atorvastatina atorvastatina Simvastatina simvastatina Pravastatina pravastatina
80 mg 10 mg 80 mg 10 mg 40 mg 10 mg
(n=62) (n=65) (n=67) (n=67) (n=69) (n=71)
0
Variazione % media alla

–10
settimana 12

–20

–30
- 31 - 34
–40 - 44 - 44
–50 - 54 - 53
–60

Tratto dalla Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Dati di Registrazione, MSP; Ballantyne CM et al Circulation
2003;107:2409-2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.
 Fibrati: meccanismo di azione
Trigliceridi FFA
ApoB 100

FIBRATI

Apo E
HDL VLDL
APO CII
APO CII

LPL
Caratteristiche BEZAFIBRATO FENOFIBRATO GEMFIBROZIL
retard micronizzato TC
Dose raccomandata (mg/die) 400 200 900
Riduzione delle LDL sieriche 10 8 10
(%)
Riduzione dei trigliceridi (%) 45 43 50
Aumento delle HDL sieriche 10 9 25
(%)
Emivita plasmatica (h) 2 24 8
Escrezione renale 60-90 60-90 60-90
della dose assorbita (%)
 Nuove frontiere
In early June , the Endocrinologic and
Metabolic Drugs Advisory Committee of the
Food and Drug Administration (FDA), on
which we serve, met to consider marketing EVOLOCUMAB
applications for the new molecular entities
alirocumab and evolocumab on the basis
of their ability to lower low-density ALIROCUMAB
lipoprotein (LDL) cholesterol levels and
their effects on other lipid fractions in
patients at risk for cardiovascular disease.

New England Anticorpi

Journal monoclonali umani ,
inibitori di PCSK 9,
per il trattamento
delle dislipidemie
Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) :
meccanismo d’azione 1
PCSK9, which is
synthesized primarily in
the liver, enters the
circulation, where it binds
to hepatic LDL receptors
and targets them for
degradation
2
This process reduces the
capacity of the liver to bind
1
2 and remove LDL cholesterol
and results in increased LDL
cholesterol levels
Clin Ther. 2013 Aug;35(8):1082-98
New LDL-cholesterol lowering therapies: pharmacology, clinical trials, and relevance to acute coronary syndromes.
Sahebkar A1, Watts GF.
 PCSK9 inhibitors

PCSK9 inhibitors
increase the
hepatic uptake of
LDL-C

LDL-C

60% CIRCA

Clin Ther. 2013 Aug;35(8):1082-98

New LDL-cholesterol lowering therapies: pharmacology, clinical trials, and relevance to acute coronary syndromes.
Sahebkar A1, Watts GF.
Recommendations for treatment goals for LDL-
cholesterol

70 mg/dl

100 mg/dl

130 mg/dl
Circulation, 2018 by the American
Heart Association
Top 10 Take-Home Messages to Reduce Risk of Atherosclerotic
Cardiovascular Disease Through Cholesterol Management
• In patients with clinical ASCVD, reduce low-density lipoprotein
cholesterol (LDL-C) with high intensity statin therapy or maximally
tolerated statin therapy. The more LDL-C is reduced on statin therapy,
the greater will be subsequent risk reduction. Use a maximally tolerated
statin to lower LDLC levels by ≥50%.
• In very high-risk ASCVD, use a LDL-C threshold of 70 mg/dL to
consider addition of non-statins to statin therapy. In patients at very
high risk whose LDL-C level remains ≥70 mg/dL on maximally tolerated
statin and ezetimibe therapy, adding a PCSK9 inhibitor is reasonable.

Grundy SM, et al. 2018 Cholesterol Clinical Practice Guidelines.

2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood
Cholesterol
Grundy SM, et al. 2018 Cholesterol Clinical Practice Guidelines.
2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood
Cholesterol
Grundy SM, et al. 2018 Cholesterol Clinical Practice Guidelines.
2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management
of Blood Cholesterol
Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients. The GLAGOV
Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373-2384. doi:10.1001/jama.2016.16951
LDL-C = 93.0
mg/dl

Variazione percentuale dell’ateroma

coronarico dopo 78 settimane di LDL-C = 36.6
terapia
mg/dl

0,5
P < 0.001*
0,0
Change in % atheroma

-0,5 P = NS*

-1,0
volume (%)

-1,5
Statin Statin +
Monotherapy Evolocumab

Group differences: -1.0% (-1.8 to -0.64); P < 0.001

Nicholls SJ, et al. JAMA. [published online ahead of print November 15, 2016]. doi: 10.1001/jama.2016.16951.
Il colesterolo LDL è un fattore causale per lo sviluppo
dell’arteriosclerosi

THE LOWER,

THE BETTER

Effect of Evelocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients. The GLAGOV

randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(22):2373-2384