BIOCHIMICA METABOLICA

La via glicolitica
Panoramica delle reazioni della glicolisi e resa in ATP. Regolazione allosterica ed ormonale della glicolisi: muscolo e
fegato. I destini metabolici del piruvato. Fermentazione lattica. Complesso della piruvato deidrogenasi.
Gluconeogenesi e controllo del glucosio ematico
Significato metabolico e precursori non glucidici della sintesi di glucosio, organi nei quali la gluconeogenesi è attiva:
regolazione. Meccanismo e significato metabolico del ciclo muscolo-epatico di Cori.
Shunt dell’esoso monofosfato
Fase ossidativa e produzione di potere riducente sotto forma di NADPH. La fase non ossidativa di inter-conversione
dei pentosi fosfati. Bilancio e regolazione del ciclo dei pentoso fosfati.
Metabolismo del glicogeno
Struttura chimica e distribuzione del glicogeno nell'organismo, suo significato metabolico; reazioni ed enzimi della
glicogenosintesi e della glicogenolisi; regolazione.
Lipolisi e liposintesi
Lipolisi e Beta-ossidazione degli acidi grassi. Sintesi e utilizzo dei corpi chetonici. Biosintesi degli ac. grassi:
regolazione. Lipoproteine.
Ciclo di Krebs
Panoramica del ciclo di Krebs e resa in ATP. Reazioni cata- e ana-plerotiche. Regolazione del ciclo di Krebs.
Catabolismo degli amminoacidi
Schema generale del catabolismo degli aminoacidi, ciclo dell’urea. Ciclo glucosio-alanina.
Integrazione metabolica a livello cellulare e tissutale
Cenni sul metabolismo specifico di organi e tessuti: fegato, tessuto muscolare, tessuto adiposo, tessuto nervoso.
Interrelazioni e adattamenti metabolici nei principali stati fisiologici (alimentazione, digiuno, esercizio muscolare).
(FBPasi1)
Alcuni tessuti (encefalo, i globuli rossi, muscolo in esercizio) richiedono
un continuo apporto di glucosio come combustibile metabolico.

Il glicogeno epatico, fonte essenziale di glucosio nella fase post-

prandiale, può soddisfare il bisogno di glucosio per un periodo di circa
12 ore, in mancanza di un apporto alimentare di carboidrati.

Durante il digiuno notturno, il fegato rilascia glucosio nel sangue a

causa della mancata assunzione di carboidrati dall'esterno per diverse
ore, in sinergia con il rilascio di acidi grassi dal tessuto adiposo, per
fornire una fonte di energia ai tessuti. Al termine del digiuno notturno i
livelli di glicogeno epatico si riducono notevolmente fino ad arrivare
indicativamente attorno ai 20 g.
Il sistema nervoso centrale è citato come uno dei principali tessuti che
richiedono glucosio, anche se in condizioni critiche esso è in grado di
sfruttare i corpi chetonici a differenza di altri apparati. Si stima che il
cervello consumi circa 0,1 gr di glucosio/min in condizioni di riposo.
Durante l'esercizio, l'impiego di glucosio da parte dei tessuti extra-
muscolari non cambia di molto.

Durante un digiuno prolungato (o durante un intenso sforzo fisico), la

riserva epatica di glicogeno si esaurisce ed il glucosio neosintetizzato si
forma da precursori non glucidici: GLUCONEOGENESI.
Questi precursori
sono trasportati al
fegato per essere
convertiti in glucosio
Il fegato libererà poi il
glucosio
neosintetizzato nel
sangue, a
disposizione degli
altri organi e tessuti
PRECURSORI:

1) LATTATO
E’ liberato nel sangue da:
- Muscolo
- Cellule prive di mitocondri
(es. globuli rossi)
PRECURSORI:

1) LATTATO
E’ liberato nel sangue da:
- Muscolo
- Cellule prive di mitocondri
(es. globuli rossi)

Nel fegato: il lattato viene ri-

ossidato dalla lattato
deidrogenasi a piruvato, che,
a sua volta, viene convertito,
mediante gluconeogenesi, in
glucosio.

Nel ciclo di Cori - il glucosio

prodotto dal fegato torna al
muscolo tramite il sistema
circolatorio; qui può essere
sottoposto ad un ulteriore
processo glicolitico oppure
può essere conservato nelle
riserve di glicogeno
PRECURSORI:

2) GLICEROLO
Si libera nel TESSUTO ADIPOSO durante l’idrolisi dei triacilgliceroli (TAG) ed è
trasferito al fegato per via ematica

Nel FEGATO

1) è fosforilato a glicerolo-P (glicerolo chinasi) e utilizzato

per la sintesi di nuovi TAG sotto segnalazione di insulina
PRECURSORI:

2) GLICEROLO

Nel FEGATO

……..oppure

2) è fosforilato a glicerolo-3P ed ossidato a diidrossiacetone

fosfato (intermedio glicolitico) dalla glicerolo 3-fosfato deidrogenasi ed
utilizzato per la gluconeogenesi, sotto segnalazione di glucagone (in
digiuno)

N.B. gli adipociti non possono fosforilare il glicerolo perché sono privi della
glicerolo chinasi!
PRECURSORI:

3) AMMINOACIDI

Durante il digiuno, gli aa derivanti dall’idrolisi delle proteine tissutali

rappresentano la principale fonte di glucosio
Gli intermedi nel ciclo di Krebs (in cui sono convertiti gli aa gluconeogenici)
formano ossalacetato, un precursore diretto del fosfoenolpiruvato e dunque del
glucosio

Dei vari amminoacidi gluconeogenetici (tra cui acido glutammico ed aspartico,

alanina, cisteina glicina, prolina, serina, treonina), alanina liberata dal muscolo
scheletrico gioca un ruolo predominante (vedi ciclo glucosio-alanina)
 Sintesi di
fosfoenolpiruvato
-PEP- da piruvato
Il piruvato è trasportato
nei mitocondri o prodotto
nei mitocondri per
transaminazione da
alanina
Perché la via attraversa i
mitocondri?
Per portare nel citosol
equivalenti riducenti
sotto forma di NADH,
Mitocondrio che verranno poi
utilizzati nella reazione
redox della
Citoplasma gluconeogenesi
Glucagone ne aumenta l’espressione
Sintesi di
fosfoenolpiruvato
-PEP- da lattato
(prodotto dai globuli rossi
o dal muscolo in
esercizio fisico intenso):
la conversione in
piruvato che avviene
nel citosol genera
NADH e non è più
necessaria la
esportazione di malato
dai mitocondri per
produrre NADH nel
citosol
Glicolisi e gluconeogenesi sono regolate in modo
da impedire che siano attive contemporaneamente

FBPasi-1
 Glucagone (glucosio scarso) attiva
Proteina Chinasi A – PKA
↓ GLICOLISI

↓ GLICOLISI
↑GLUCONEOGENESI

Il calo del F2,6B riduce l’inibizione sull’enzima Fruttosio1,6-bisfosfatasi e lo stimolo su

PFK1 (della glicolisi): ne risulta lo stop alla glicolisi e l’attivazione della gluconeogenesi
 Glucagone (glucosio scarso)
attiva
Proteina Chinasi A – PKA che
fosforila la Piruvato chinasi:

GLUCONEOGENESI
Fegato e reni sono gli unici
organi che producono glucosio
libero dal glucosio 6-P

N.B. Il muscolo è privo della

glucosio 6-fosfatasi e non
può riversare nel sangue il
glucosio prodotto per
glicogenolisi
La trasformazione di 2 molecole di
piruvato in una di glucosio “costa”
4 molecole di ATP e 2 di GTP
(ciò è indispensabile per rendere
energeticamente possibile un processo
che di per sé non lo sarebbe)
Inoltre 2 molecole di NADH debbono
esser riossidate

L’idrolisi di ATP e GTP è utilizzata per

favorire reazioni energeticamente
sfavorevoli: sono esempi di reazioni
accoppiate
La regolazione della gluconeogenesi istante per istante è determinata
principalmente dal livello del GLUCAGONE in circolo e dalla
disponibilità di substrati gluconeogenici.

1) Il GLUCAGONE, ormone prodotto dalle isole pancreatiche a

STIMOLA la GLUCONEOGENESI

2) La disponibilità di PRECURSORI GLUCONEOGENICI, in particolare

aa glucogenici, influenza la velocità della sintesi epatica del glucosio.
Una diminuzione della insulina favorisce la mobilizzazione degli aa
dalle proteine muscolari

3) Durante il digiuno si verifica l’attivazione allosterica della piruvato

carbossilasi epatica da parte dell’acetil-CoA che si è accumulato per
l’eccessiva lipolisi del tessuto adiposo; la velocità della b-ox supera
la capacità ossidativa fino a CO2 e H2O (l’acetil-CoA inibisce la
piruvato deidrogenasi, e può dirottare il piruvato verso la
gluconeogenesi, sottraendolo al ciclo di Krebs)
Le funzioni principali della via dei pentosi sono:

1) Formazione di ribosio 5-P (è l’unica via a

disposizione delle cellule per la biosintesi dei
pentosi!)

2) Formazione di NADP ridotto -NADPH- in

sede extra-mitocondriale….cioè potere
riducente utilizzabile per le reazioni di
biosintesi riduttive citoplasmatiche (acidi grassi,
colesterolo, nucleotidi...)

3) Il NADPH è anche substrato della glutatione

reduttasi, che rigenera glutatione ridotto
(antiossidante), soprattutto nei globuli rossi

4) Inter-conversioni dei pentosi possono

originare intermedi glicolitici o gluconeogenici
NADPH
 equilibrio di vari zuccheri

MOLTO ATTIVA IN QUEI TESSUTI IN CUI È INTENSA LA

SINTESI LIPIDICA E STEROIDEA: FEGATO, SURRENALI,
GHIANDOLA MAMMARIA (ALLATTAMENTO), TESSUTO
ADIPOSO….MA ANCHE NEI GLOBULI ROSSI
REAZIONI OSSIDATIVE

1) Ossidazione del glucosio 6-P.

Catalizzata dalla glucosio 6-P deidrogenasi - G6PD, converte il glucosio
6-P a 6-fosfogluconolattone.
Si ottiene la prima molecola di NADPH.

2) Formazione del ribulosio 5-fosfato.

Il 6-fosfogluconolattone è idrolizzato a 6-fosfogluconato.
La successiva decarbossilazione ossidativa del 6-fosfogluconato
produce il ribulosio 5-fosfato e la seconda molecola di NADPH.

REAZIONI NON OSSIDATIVE

1) In tessuti che richiedono principalmente NADPH invece di

ribosio 5-P, i pentosi fosfato vengono riciclati a glucosio 6-P:

sei molecole di zucchero fosfato a cinque atomi di carbonio sono

convertite in cinque molecole di zucchero fosfato a sei atomi di
carbonio, completando il ciclo e continuando l'ossidazione del
glucosio 6-P per produrre NADPH. Negli eritrociti il NADPH
prodotto in questo modo è essenziale per proteggere le cellule dai
danni ossidativi
REAZIONI NON OSSIDATIVE
Convertono il pentoso fosfato
ancora in glucoso-6 P.
6 molecole di pentoso sono
convertite in 5 molecole di esoso
monofosfato (6C in
figura)…..continua la ossidazione
del glucosio 6-fosfato abbinata alla
produzione di NADPH
NB
In condizioni in cui la richiesta di ribosio per la sintesi degli ac.
nucleici è superiore alla richiesta di NADPH, le reazioni di
interconversione possono produrre ribosio-5-P a partire dalla
gliceraldeide-3-P e dal fruttosio-6-P, anche se le tappe ossidative
fossero bloccate

La parte ossidativa della via metabolica non è strettamente

necessaria per la formazione del ribosio 5-P poiché le isomerasi
catalizzano reazioni reversibili e quindi la seconda parte della via può
esistere indipendentemente dalla prima