Pirodda - L'orecchio Interno Come Terminale

21/04/2013
L’ORECCHIO INTERNO come

terminale: rapporti con il
sistema neurovegetativo e
cardiovascolare
Antonio Pirodda
Professore Ordinario di Otorinolaringoiatria
Direttore della Scuola di Specializzazione
p in
Otorinolaringoiatria
dell’Alma Mater Studiorum-Università di
Bologna
Punto di partenza:
• E’ comune esperienza il riscontro, in

soggetti giovani,
giovani di disordini labirintici di
vario tipo senza una causa evidente e senza
spiegazioni soddisfacenti
Si può talvolta pensare ad una sorta di

“predestinazione”, che comporta genericamente
una labilità
l bilità del
d l tono
t neurovegetativo
t ti
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21/04/2013
Alcuni elementi di base che influiscono

sull’orecchio interno…
1.Vascolarizzazione della coclea
• N
Nell’uomo,
ll’ il circolo
i l cocleare
l è particolarmente
ti l t
poco voluminoso in rapporto alla gittata cardiaca
(1/1000 000, Nakashima et al, 2003)
• L’udito dipende da processi che richiedono
elevata energia: decrementi del flusso
ematico cocleare comportano una
riduzione del potenziale endococleare
(Yamamoto et al,1998, Canis et al 2010)

2.Fattori locali che agiscono sul
circolo cocleare
• C
Capacità
ità autoregolatoria:
t l t i il grado
d di efficacia,
ffi i
comparata a quella del cervello, è controverso
(Kawakami et al, 1991; Yamamoto et al, 1991;
Suzuki et al, 1993)
• Interdipendenza tra pressione dell’orecchio
interno e circolo cocleare ((Nakashima and Ito,
1981; Nakashima et al, 1991, 2003)
• Ruolo delle fibre simpatiche perivascolari
diffusamente riconosciuto (Bielefeld and
Henderson, 2007)
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3a.Fattori generali di regolazione
del sistema nervoso autonomo
Presenza di aree cerebrali (organi

circumventricolari) non “protette” dalla
barriera emato-encefalica (BBB): organo
subfornicale
(Smith e Ferguson 2010)

3b.Fattori generali di regolazione
Senza BBB: possibilità di ricevere dai
segnali periferici (sangue) informazioni su
osmolarità plasmatica, ioni, steroidi e
peptidi circolanti (angiotensina, leptina
ecc.)…
3
21/04/2013

3c.Fattori generali di regolazione
…e conseguente possibilità, in base a
questi segnali, di controllare la funzione
autonoma (omeostasi energetica,
regolazione cardiovascolare, omeostasi
dei fluidi…) con modalità
d lità iintegrata
t t e
coordinata per tutto l’organismo
…Da queste premesse deriva:
• Un’obiettiva difficoltà nello stabilire l’origine dei

disordini labirintici
• La possibilità di fluttuazioni uditive anche in
condizioni fisiologiche (es.ciclo ovulatorio,
Walpurger et al 2004, Al- Maana et al 2008 e
2010)
• La necessità di considerare l’orecchio
l orecchio interno
come un terminale la cui organizzazione
dipende da fattori sia locali sia sistemici
• Il ruolo dell’orecchio interno come organo di
senso non solo per l’esterno, ma anche per le
condizioni interne
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21/04/2013
Queste premesse giustificano:

¾ L’importanza dell’influenza emodinamica sull’orecchio interno
¾ L’ipotensione seguita da abnorme vasocostrizione come causa di
sofferenza
ff d’organo
d’
¾ La possibilità che vari quadri di disordine labirintico, normalmente
considerati separati, abbiano una genesi comune e differenze legate
alla durata dell’ipoperfusione
(Pirodda et al, 1997-2013)
Sordità improvvisa: un modello adeguato

Possibili cause
•Vascolari ((non
non
sempre su base •Meccaniche
organica) •Metaboliche
•Infettive •Emodinamiche
•Traumatiche •Autoimmuni
•Neoplastiche •(Menieriche)
•Degenerative
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21/04/2013
L’importanza dell’emodinamica
nell’omeostasi dell’orecchio interno
• L’ipertensione sistemica è in genere più
considerata dell’ipotensione
dell ipotensione come causa
di disordini uditivi
• E’ più corretto parlare degli effetti
dell’ipertensione, che come tale è
invece asintomatica (“silent killer”)
• L’ipotensione
L’i t i seguitait d
da abnorme
b
vasocostrizione può comportare una
sofferenza d’organo
Gruppo di Studio ORL/Audiologia –

Medicina Interna
(Prof. A. Pirodda & Prof. C. Borghi)
Conferme, ragionamenti e
proposte
p p (1997-2013)
( )
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21/04/2013
Pirodda et al. The Role of Hypotension in the

Pathogenesis of Sudden Hearing Loss. Audiology 1997
Ipotesi :
BRUSCO DECREMENTO DEI VALORI DI P.A. NON
ADEGUATAMENTE BILANCIATO DA
MECCANISMI DI COMPENSO
Confermata dai risultati
Pirodda et al. Hypotension and sensorineural hering loss:

a possible correlation. Acta Otolaryngol (Stockh) 1999
Popolazione selezionata con “ipotensione essenziale”

senza fattori di rischio vascolare conosciuti: frequente
riscontro, in soggetti “asintomatici”, di curve
audiometriche simili a quelle di una M. di Ménière in
fase iniziale
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Pirodda et al. Systemic Hypotension and the development of

Acute Sensorineural Hearing Loss in Young Subjects. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 2001
Studio:
Profilo della pressione arteriosa delle 24 ore in
soggetti colpiti da ipoacusia improvvisa, senza
riguardo alle frequenze coinvolte.
Valori
V l i clinici
li i i e ambulatorii
b l t ii di P
P.A.
A ddelle
ll 24
ore significativamente più bassi nel
gruppo di studio
Pirodda et al. Hypotension as an isolated factor may not be

sufficien to provoke hearing impairment. J Laryngol Otol 2004
L’ipotensione di per sé non è probabilmente

sufficiente a creare disordini dell’orecchio
interno: è fondamentale un’alterazione
un alterazione della
risposta simpatico-mediata
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Pirodda et al. Hypotension associated with autonomic

dysfunction: a possible cause of vertigo? Med Hypotheses
2004
Possibile applicazione dell’ipotesi di un’azione

combinata tra ipotensione e disfunzione del sistema
nervoso autonomo al comparto vestibolare
Possibile interpretazione
patognomonica di alcuni
quadri vertiginosi
Squilibrio Vertigine Emicranica

transitorio VPPB?
Nota a posteriori: il quadro è complicato

dall’influenza del sistema vestibolare sul tono
vasomotorio: un “perverso” feedback?
• Il sistema vestibolare contribuisce al

controllo cardiovascolare (Jauregui-
Renaud et al 2003;Aoki et al 2008 e 2012)
• Il riflesso vestibolo-simpatico è attenuato
dal riposo a letto prolungato (Dyckman et
al 2012)
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Nota a posteriori: documentata una

vestibulopatia su basi emodinamiche
Caso di vestibulopatia in 26enne con esiti di
chirurgia
hi i palliativa
lli ti per malattia
l tti cardiaca
di
cianotica congenita, considerato connesso
ad ipoperfusione periferica su base
emodinamica (Martinez-Quintana e
Rodruguez- Gonzalez 2013)
Estensione dello studio a soggetti con

patologia internistica
(sintomo considerato: acufeni)
Borghi et al. Prevalence of tinnitus in
patients with hypertension and the impact
of different antihypertensive drugs on the
incidence of tinnitus: a prospective,
Ipertensione trattata
single-blind, observational study. (Curr
Ther Res-Clin Exptl 2005 ).
• Acufene più frequentemente associato all’uso di diuretici e

a pressione sistolica più bassa
• Prevalenza dell’acufene significativamente più bassa nei

soggetti trattati con antagonisti recettoriali dell’angiotensina
II e con α-bloccanti
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21/04/2013
Estensione dello studio a soggetti con

patologia internistica
(sintomo considerato: acufeni)
Degli
D li Esposti
E ti ett al.
l
Tinnitus and
blood pressure
values in
Scompenso patients with
heart failure. J
cardiaco Hypertension
2007;Borghi et
al, BMC Medicine
2011.
Acufene significativamente più

frequente per le classi di
scompenso più grave
Ulteriore estensione a soggetti ‘’normali’’…
Could echocardiography yield a cardiovascular profile of the tinnitus prone subject?
Pirodda et al. Med Hypotheses . 2008
Alla ricerca di un soggetto ‘’a rischio’’…
Hemodynamic profile of young subjects with transient tinnitus
Degli Esposti et al, Audiol Med 2009
Soggetti giovani e sani con acufeni saltuari: minore

superficie corporea e pompa cardiaca normale ma
meno efficiente
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21/04/2013
In sintesi:
Orecchio interno come potenziale bersaglio di disordini
non otologici
Affezioni
Affezioni gastriche renali
Diabete
Affezioni del SNC Affezioni cardiovascolari
In generale tutte le affezioni che possono influire sull’equilibrio

emodinamico e sull’omeostasi sistemica.
Inner ear disfunction of uncertain origin:
A multidisciplinary approach could give something more-
Pirodda et al , Med.Hypotheses , 2009.
2008.Osservazione casuale: riferita

riduzione degli acufeni dopo l’uso di inibitori
di pompa protonica
Possibili
P ibili cause di sofferenza
ff d
dell’orecchio
ll’ hi
legate alla malattia da reflusso:
• Anomalie dei muscoli masticatori
• Alterazioni tubariche
• Attivazione
Atti i di reazioni
i id dell sistema
i t nervoso
autonomo
(Pirodda et al, Med Hypotheses 2008)
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E’ però plausibile ipensare ad un ruolo più diretto

delle pompe protoniche attraverso un meccanismo
fisiopatologico comune ad altri organi
Gastric type proton pump of the inner ear :
Its possible involvement in labyrinthine disorders.

Meniere's Disease: update of etiopathogenetic
Pirodda et al, Audiol Med, 2008
theories and proposal of a possible model of
exlanation
Pirodda et al. Acta Clin Belg, 2010.
Causa scatenante: ischemia anche

transitoria
Pompe protoniche
Meccanismo che richiede energia ed è
fondamentale nel mantenimento
dell’omeostasi ionica e dell’equilibrio
acido-base
Su queste due condizioni si basa il

funzionamento dell’orecchio interno
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21/04/2013
Pompe protoniche
•Oltre alle pompe più conosciute,

una pompa di tipo gastrico è
presente nell’ orecchio interno
(Lecain et al , 2000; Shibata et al,
2006)
Pompe protoniche
• La pompa di tipo gastrico è abbondantemente espressa nella
stria vascolare e nel legamento spirale e verosimilmente
partecipa alla costituzione del potenziale endococleare
La sua distribuzione è simile a quella della

Na+,K+--ATPasi
Na+,K+
L’azione è sinergica con quella delle pompe più conosciute, e

accelererebbe la circolazione cocleare di ioni K+ prendendoli
dalla perilinfa
(Shibata et al, 2006)
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Pompe protoniche
• Ruolo fondamentale nel mantenimento
dell’omeostasi
dell omeostasi cocleare (Shibata et al 2006)
Il blocco dei meccanismi di trasporto del potassio

riduce il potenziale endococleare con
conseguente collasso della scala media
(Tranebjaerg et al 1999;Takeuchi et al
2000;Marcus et al 2002, Shibata et al 2006)
Pompe protoniche
• Sono preservate in vari organi in condizioni
di ischemia ((Metz , 2005 ; Rao e Vijayakumar
j y
, 2007);
• Una pompa protonica H+K+-ATPasi colonica
è iperattiva nella fase precoce
dell’insufficienza renale acuta (Wang at al,
1997)
• per analogia
g si può postulare che tale
meccanismo si ripeta nell’ orecchio interno
(Pirodda et al , 2010), dotato di particolari
analogie strutturali con il rene (Pirodda et al
2012)
15
21/04/2013
Possibile meccanismo
alla base di un idrope

Ischemia Acidosi
Mantenuto
funzionamento Aumento della
della pompa concentrazione di ioni
protonica in nell’endolinfa
condizioni critiche
Idrope
endolinfatico
Pirodda et al. Acta Clin Belg , 2010.
alla base di un idrope
• In altri termini, è possibile che le pompe
protoniche,
t i h llavorando d iin presenza di
ischemia, concentrino un eccesso di ioni
nel comparto endolinfatico, che è un
sistema chiuso
• Il processo richiama liquidi che “gonfiano”
gonfiano
questo sistema chiuso
• Si manifesta la crisi menierica
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21/04/2013
alla base di un idrope: come si può
creare l’eccesso di ioni endolinfatici?
• In condizioni di acidità metabolica le cellule vestibolari

scambiano H+ e K+ attraverso le ciglia con un
meccanismo che non influisce sul potenziale
endococleare (Hill et al 2006)
• Gli ioni K+ penetrati nella cellula si aggiungono al
fisiologico circolo del potassio, mentre gli ioni H+
“caricano” l’endolinfa e le pompe continuano a lavorare
i modo
in d sinergico
i i sii genera l’id
l’idrope
(Pirodda et al, Hearing Balance and Communication 2013)
Come si può creare l’eccesso di ioni

endolinfatici?
P
Possibile
ibil schema:
h
Pirodda et al, Hearing
Balance and
Communication 2013
Cell
Bund
K+ Endolymph
le
H+
K+
K+ cycling
CELL
SOMA
Perilymph
17
21/04/2013
…su questa base:
• Ischemia con ipossia leggera: variazioni dell’

osmolalità perilinfatica che influenzano le cellule ciliate:
sintomi di sofferenza d’organo senza danno clinico
• Crisi (ripetute) di squlibrio emodinamico:

ipoacusia fluttuante, ipoacusia improvvisa
più o meno reversibile (associata o no a
vertigini), Malattia di Ménière
• Ischemia con ipossia grave: lesioni infartuali con

danno d’organo irreversibile
(Pirodda et al, Acta Clin Belg 2010 - Audiol Med 2010)
Prime parziali conferme

• Crisi significativamente più rare in soggetti
con M.
M di MéMénière
iè ttrattati
tt ti per motivi
ti i
gastroesofagei con farmaci inibitori di
pompa protonica
• Studio retrospettivo, necessita di ulteriori
approfondimenti
(Pirodda et al,Swiss Med Wkly 2010)
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21/04/2013
Considerazioni sulla terapia

• Premessa: dopo molti decenni non esiste
una terapia
t i mirata
i t universalmente
i l t utile
til
per la M. di Ménière o per altre affezioni
labirintiche “idiopatiche”
• Secondo il nostro modello
interpretativo la causa iniziale può
essere assimilabile e si possono
trovare analogie terapeutiche

• Attenzione ai diuretici: l’analogia tra volemia e pressione
labirintica non è provata e sembra poco plausibile, e un
b
brusco d
decrementot ddella
ll volemia
l i può ò alterare
lt lla
perfusione periferica (Pirodda et al 2011); il profilo di
efficacia dei diuretici è ultimamente riconsiderato anche
in ambito cardiovascolare (Borghi e Cicero, 2011)
• L’aumento dei livelli plasmatici di vasopressina
osservato da alcuni Autori in rapporto alla M. di Ménière
può essere un effetto e non una causa (Pirodda et al,
2011)
• Il parziale successo di uno dei diuretici più usati nella M.
di Ménière si potrebbe spiegare con l’effetto inibitore di
pompa sodio-idrogeno esercitato dall’amiloride
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21/04/2013

• Necessità di una pressione arteriosa stabile per
una stabile perfusione
• Un possibile ruolo degli inibitori di pompa
protonica (Pirodda et al 2008-2012)??
• Un possibile ruolo per gli antiangiogenetici??
(Campos et al…& Pirodda, 2012)
• Un nutraceutico potenzialmente utile al centro e
alla periferia: Omega 3 PUFA (Borghi e Pirodda,
2012)
Considerazioni sulla terapia: esiste

un possibile ruolo per i PPI?
• Tutti i PPI in commercio sono attivati solo in
ambiente acido (pH<5)
• Un altro inibitore specifico per le pompe di tipo
gastrico (Sch-28080), che non necessita di
ambiente acido, è in grado di ridurre il
potenziale endococleare con effetto
dose-dipendente
(Shibata et al, 2006)
20
21/04/2013

• L’ischemia genera acidità
• E’ possibile che l’efficacia dei PPI in
commercio sull’omeostasi dell’orecchio
interno dipenda dal grado di acidità locale
• Si può pensare che un effetto sulla
riduzione del potenziale endococleare
riduca l’idrope

Questionario sottoposto ad una

popolazione di pazienti affetti da
Malattia di Ménière e suddivisi in
2 gruppi (PPI users e non-users)
(Pirodda et al, Audiol Med 2012)
21
21/04/2013

Risultati. 1
Maggior prevalenza di PPI users tra i pazienti
affetti da M. di Ménière rispetto ai riscontri
epidemiologici presenti in letteratura su
popolazione non selezionata
Possibile segno di un più difficile equilibrio

simpatico-vagale

Risultati. 2
Differenza non statisticamente significativa
in favore dei PPI users riguardo
all’assenza di sintomi negli ultimi 6 mesi
(70.9% vs 65.8%)
Troppo corto il periodo considerato?
22
21/04/2013

Alcune osservazioni sui risultati.1
Ri lt ti “deludenti”
Risultati “d l d ti” e possibili
ibili spiegazioni:
i i i
i PPI in commercio agiscono in ambiente a pH
molto basso, non necessariamente raggiunto
nell’orecchio interno ischemico; l’efficacia del
farmaco può essere in rapporto alle modalità di
ass n ione
assunzione

Nonostante il background teorico
promettente i PPI commerciali sono troppo
irregolarmente associati a miglioramenti
per rappresentare la soluzione terapeutica
definitiva per la M. di Ménière
23
21/04/2013

Un effetto protettivo dei PPI sull’orecchio
sull orecchio interno
si può spiegare con l’azione calcio-antagonista
dimostrata in vitro (Naseri e Yanisehirli 2006)
senza effetti ipotensivanti in vivo (Yanisehirli e
Naseri 2008)
possibile effetto stabilizzante sulla perfusione

labirintica

Altri possibili effetti favorevoli dei PPI:
controllo del reflusso gastroesofageo
(Pirodda et al 2009) e azione antiflogistica
(Handa et al 2006)
24
21/04/2013

ANCORA UNA VOLTA, further studies are needed...ma:
esistono incoraggianti basi teoriche
le (relative) difficoltà applicative dei PPI sembrano
soprattutto di carattere contingente
è comunque possibile pensare ad un effetto
vasodilatatore periferico senza apprezzabili
effetti sulla pressione arteriosa, e già questo può
costituire un punto di partenza valido per ulteriori
necessari approfondimenti…
In conclusione
Da un punto di vista Extra-ORL:
Sofferenze d’organo
d organo associate non sindromiche potrebbero
trovare una più semplice spiegazione sulla base di
analogie morfo-funzionali (orecchio-rene)
(Pirodda et al, 2012)
L’orecchio interno, come organo sensoriale, può

fornire un allarme più rapido su un
malfunzionamento di altri organi
(Pirodda et al, 2009; Borghi et al…& Pirodda, 2011)
25
21/04/2013
In conclusione…
Da un punto di vista ORL:
Necessità di eliminare i vari fattori “trigger”

che possono influire sull’omeostasi
dell’orecchio interno
(Pirodda et al, 2009)
In conclusione…
E’ nostra opinione che la gran parte

delle affezioni dell’orecchio interno
possa ricavare una comprensione più
soddisfacente da un approccio
multidisciplinare e libero da
pregiudizi
26
21/04/2013
Grazie per la pazienza e l’attenzione!
antonio.pirodda@unibo.it
27

Pirodda - L'orecchio Interno Come Terminale

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L’ORECCHIO INTERNO come

• E’ comune esperienza il riscontro, in

Si può talvolta pensare ad una sorta di

Alcuni elementi di base che influiscono

Alcuni elementi di base che influiscono

Alcuni elementi di base che influiscono

Presenza di aree cerebrali (organi

(Smith e Ferguson 2010)

Alcuni elementi di base che influiscono

Alcuni elementi di base che influiscono

(Smith e Ferguson 2010)

…Da queste premesse deriva:

• Un’obiettiva difficoltà nello stabilire l’origine dei

Queste premesse giustificano:

(Pirodda et al, 1997-2013)

Sordità improvvisa: un modello adeguato

Gruppo di Studio ORL/Audiologia –

Pirodda et al. The Role of Hypotension in the

Confermata dai risultati

Pirodda et al. Hypotension and sensorineural hering loss:

Popolazione selezionata con “ipotensione essenziale”

Pirodda et al. Systemic Hypotension and the development of

Pirodda et al. Hypotension as an isolated factor may not be

L’ipotensione di per sé non è probabilmente

Pirodda et al. Hypotension associated with autonomic

Possibile applicazione dell’ipotesi di un’azione

Squilibrio Vertigine Emicranica

Nota a posteriori: il quadro è complicato

• Il sistema vestibolare contribuisce al

Nota a posteriori: documentata una

Estensione dello studio a soggetti con

• Acufene più frequentemente associato all’uso di diuretici e

• Prevalenza dell’acufene significativamente più bassa nei

Estensione dello studio a soggetti con

Acufene significativamente più

Ulteriore estensione a soggetti ‘’normali’’…

Could echocardiography yield a cardiovascular profile of the tinnitus prone subject?

Pirodda et al. Med Hypotheses . 2008

Alla ricerca di un soggetto ‘’a rischio’’…

Hemodynamic profile of young subjects with transient tinnitus

Degli Esposti et al, Audiol Med 2009

Soggetti giovani e sani con acufeni saltuari: minore

Affezioni del SNC Affezioni cardiovascolari

In generale tutte le affezioni che possono influire sull’equilibrio

Inner ear disfunction of uncertain origin:

A multidisciplinary approach could give something more-

Pirodda et al , Med.Hypotheses , 2009.

2008.Osservazione casuale: riferita

E’ però plausibile ipensare ad un ruolo più diretto

Gastric type proton pump of the inner ear :

Its possible involvement in labyrinthine disorders.

Pirodda et al. Acta Clin Belg, 2010.

Causa scatenante: ischemia anche

Su queste due condizioni si basa il

•Oltre alle pompe più conosciute,

La sua distribuzione è simile a quella della

L’azione è sinergica con quella delle pompe più conosciute, e

(Shibata et al, 2006)

Il blocco dei meccanismi di trasporto del potassio

alla base di un idrope

Pirodda et al. Acta Clin Belg , 2010.

• In condizioni di acidità metabolica le cellule vestibolari