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21/04/2013

L’ORECCHIO INTERNO come


terminale: rapporti con il
sistema neurovegetativo e
cardiovascolare
Antonio Pirodda
Professore Ordinario di Otorinolaringoiatria
Direttore della Scuola di Specializzazione
p in
Otorinolaringoiatria
dell’Alma Mater Studiorum-Università di
Bologna

Punto di partenza:

• E’ comune esperienza il riscontro, in


soggetti giovani,
giovani di disordini labirintici di
vario tipo senza una causa evidente e senza
spiegazioni soddisfacenti

Si può talvolta pensare ad una sorta di


“predestinazione”, che comporta genericamente
una labilità
l bilità del
d l tono
t neurovegetativo
t ti

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Alcuni elementi di base che influiscono


sull’orecchio interno…
1.Vascolarizzazione della coclea

• N
Nell’uomo,
ll’ il circolo
i l cocleare
l è particolarmente
ti l t
poco voluminoso in rapporto alla gittata cardiaca
(1/1000 000, Nakashima et al, 2003)
• L’udito dipende da processi che richiedono
elevata energia: decrementi del flusso
ematico cocleare comportano una
riduzione del potenziale endococleare
(Yamamoto et al,1998, Canis et al 2010)

Alcuni elementi di base che influiscono


sull’orecchio interno…
2.Fattori locali che agiscono sul
circolo cocleare
• C
Capacità
ità autoregolatoria:
t l t i il grado
d di efficacia,
ffi i
comparata a quella del cervello, è controverso
(Kawakami et al, 1991; Yamamoto et al, 1991;
Suzuki et al, 1993)
• Interdipendenza tra pressione dell’orecchio
interno e circolo cocleare ((Nakashima and Ito,
1981; Nakashima et al, 1991, 2003)
• Ruolo delle fibre simpatiche perivascolari
diffusamente riconosciuto (Bielefeld and
Henderson, 2007)

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Alcuni elementi di base che influiscono


sull’orecchio interno…
3a.Fattori generali di regolazione
del sistema nervoso autonomo

Presenza di aree cerebrali (organi


circumventricolari) non “protette” dalla
barriera emato-encefalica (BBB): organo
subfornicale

(Smith e Ferguson 2010)

Alcuni elementi di base che influiscono


sull’orecchio interno…
3b.Fattori generali di regolazione
del sistema nervoso autonomo
Senza BBB: possibilità di ricevere dai
segnali periferici (sangue) informazioni su
osmolarità plasmatica, ioni, steroidi e
peptidi circolanti (angiotensina, leptina
ecc.)…
(Smith e Ferguson 2010)

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Alcuni elementi di base che influiscono


sull’orecchio interno…
3c.Fattori generali di regolazione
del sistema nervoso autonomo
…e conseguente possibilità, in base a
questi segnali, di controllare la funzione
autonoma (omeostasi energetica,
regolazione cardiovascolare, omeostasi
dei fluidi…) con modalità
d lità iintegrata
t t e
coordinata per tutto l’organismo

(Smith e Ferguson 2010)

…Da queste premesse deriva:

• Un’obiettiva difficoltà nello stabilire l’origine dei


disordini labirintici
• La possibilità di fluttuazioni uditive anche in
condizioni fisiologiche (es.ciclo ovulatorio,
Walpurger et al 2004, Al- Maana et al 2008 e
2010)
• La necessità di considerare l’orecchio
l orecchio interno
come un terminale la cui organizzazione
dipende da fattori sia locali sia sistemici
• Il ruolo dell’orecchio interno come organo di
senso non solo per l’esterno, ma anche per le
condizioni interne

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Queste premesse giustificano:


¾ L’importanza dell’influenza emodinamica sull’orecchio interno
¾ L’ipotensione seguita da abnorme vasocostrizione come causa di
sofferenza
ff d’organo
d’
¾ La possibilità che vari quadri di disordine labirintico, normalmente
considerati separati, abbiano una genesi comune e differenze legate
alla durata dell’ipoperfusione

(Pirodda et al, 1997-2013)

Sordità improvvisa: un modello adeguato


Possibili cause
•Vascolari ((non
non
sempre su base •Meccaniche
organica) •Metaboliche
•Infettive •Emodinamiche
•Traumatiche •Autoimmuni
•Neoplastiche •(Menieriche)
•Degenerative

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L’importanza dell’emodinamica
nell’omeostasi dell’orecchio interno
• L’ipertensione sistemica è in genere più
considerata dell’ipotensione
dell ipotensione come causa
di disordini uditivi
• E’ più corretto parlare degli effetti
dell’ipertensione, che come tale è
invece asintomatica (“silent killer”)
• L’ipotensione
L’i t i seguitait d
da abnorme
b
vasocostrizione può comportare una
sofferenza d’organo

Gruppo di Studio ORL/Audiologia –


Medicina Interna
(Prof. A. Pirodda & Prof. C. Borghi)

Conferme, ragionamenti e
proposte
p p (1997-2013)
( )

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Pirodda et al. The Role of Hypotension in the


Pathogenesis of Sudden Hearing Loss. Audiology 1997

Ipotesi :
BRUSCO DECREMENTO DEI VALORI DI P.A. NON
ADEGUATAMENTE BILANCIATO DA
MECCANISMI DI COMPENSO

Confermata dai risultati

Pirodda et al. Hypotension and sensorineural hering loss:


a possible correlation. Acta Otolaryngol (Stockh) 1999

Popolazione selezionata con “ipotensione essenziale”


senza fattori di rischio vascolare conosciuti: frequente
riscontro, in soggetti “asintomatici”, di curve
audiometriche simili a quelle di una M. di Ménière in
fase iniziale

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Pirodda et al. Systemic Hypotension and the development of


Acute Sensorineural Hearing Loss in Young Subjects. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 2001

Studio:
Profilo della pressione arteriosa delle 24 ore in
soggetti colpiti da ipoacusia improvvisa, senza
riguardo alle frequenze coinvolte.

Valori
V l i clinici
li i i e ambulatorii
b l t ii di P
P.A.
A ddelle
ll 24
ore significativamente più bassi nel
gruppo di studio

Pirodda et al. Hypotension as an isolated factor may not be


sufficien to provoke hearing impairment. J Laryngol Otol 2004

L’ipotensione di per sé non è probabilmente


sufficiente a creare disordini dell’orecchio
interno: è fondamentale un’alterazione
un alterazione della
risposta simpatico-mediata

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Pirodda et al. Hypotension associated with autonomic


dysfunction: a possible cause of vertigo? Med Hypotheses
2004

Possibile applicazione dell’ipotesi di un’azione


combinata tra ipotensione e disfunzione del sistema
nervoso autonomo al comparto vestibolare

Possibile interpretazione
patognomonica di alcuni
quadri vertiginosi

Squilibrio Vertigine Emicranica


transitorio VPPB?

Nota a posteriori: il quadro è complicato


dall’influenza del sistema vestibolare sul tono
vasomotorio: un “perverso” feedback?

• Il sistema vestibolare contribuisce al


controllo cardiovascolare (Jauregui-
Renaud et al 2003;Aoki et al 2008 e 2012)
• Il riflesso vestibolo-simpatico è attenuato
dal riposo a letto prolungato (Dyckman et
al 2012)

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Nota a posteriori: documentata una


vestibulopatia su basi emodinamiche
Caso di vestibulopatia in 26enne con esiti di
chirurgia
hi i palliativa
lli ti per malattia
l tti cardiaca
di
cianotica congenita, considerato connesso
ad ipoperfusione periferica su base
emodinamica (Martinez-Quintana e
Rodruguez- Gonzalez 2013)

Estensione dello studio a soggetti con


patologia internistica
(sintomo considerato: acufeni)
Borghi et al. Prevalence of tinnitus in
patients with hypertension and the impact
of different antihypertensive drugs on the
incidence of tinnitus: a prospective,

Ipertensione trattata
single-blind, observational study. (Curr
Ther Res-Clin Exptl 2005 ).

• Acufene più frequentemente associato all’uso di diuretici e


a pressione sistolica più bassa

• Prevalenza dell’acufene significativamente più bassa nei


soggetti trattati con antagonisti recettoriali dell’angiotensina
II e con α-bloccanti

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Estensione dello studio a soggetti con


patologia internistica
(sintomo considerato: acufeni)
Degli
D li Esposti
E ti ett al.
l
Tinnitus and
blood pressure
values in
Scompenso patients with
heart failure. J
cardiaco Hypertension
2007;Borghi et
al, BMC Medicine
2011.

Acufene significativamente più


frequente per le classi di
scompenso più grave

Ulteriore estensione a soggetti ‘’normali’’…

Could echocardiography yield a cardiovascular profile of the tinnitus prone subject?

Pirodda et al. Med Hypotheses . 2008

Alla ricerca di un soggetto ‘’a rischio’’…

Hemodynamic profile of young subjects with transient tinnitus

Degli Esposti et al, Audiol Med 2009

Soggetti giovani e sani con acufeni saltuari: minore


superficie corporea e pompa cardiaca normale ma
meno efficiente

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In sintesi:
Orecchio interno come potenziale bersaglio di disordini
non otologici
Affezioni
Affezioni gastriche renali
Diabete

Affezioni del SNC Affezioni cardiovascolari

In generale tutte le affezioni che possono influire sull’equilibrio


emodinamico e sull’omeostasi sistemica.

Inner ear disfunction of uncertain origin:

A multidisciplinary approach could give something more-

Pirodda et al , Med.Hypotheses , 2009.

2008.Osservazione casuale: riferita


riduzione degli acufeni dopo l’uso di inibitori
di pompa protonica

Possibili
P ibili cause di sofferenza
ff d
dell’orecchio
ll’ hi
legate alla malattia da reflusso:
• Anomalie dei muscoli masticatori
• Alterazioni tubariche
• Attivazione
Atti i di reazioni
i id dell sistema
i t nervoso
autonomo
(Pirodda et al, Med Hypotheses 2008)

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E’ però plausibile ipensare ad un ruolo più diretto


delle pompe protoniche attraverso un meccanismo
fisiopatologico comune ad altri organi

Gastric type proton pump of the inner ear :

Its possible involvement in labyrinthine disorders.


Meniere's Disease: update of etiopathogenetic
Pirodda et al, Audiol Med, 2008
theories and proposal of a possible model of
exlanation

Pirodda et al. Acta Clin Belg, 2010.

Causa scatenante: ischemia anche


transitoria

Pompe protoniche
Meccanismo che richiede energia ed è
fondamentale nel mantenimento
dell’omeostasi ionica e dell’equilibrio
acido-base

Su queste due condizioni si basa il


funzionamento dell’orecchio interno

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Pompe protoniche

•Oltre alle pompe più conosciute,


una pompa di tipo gastrico è
presente nell’ orecchio interno
(Lecain et al , 2000; Shibata et al,
2006)

Pompe protoniche
• La pompa di tipo gastrico è abbondantemente espressa nella
stria vascolare e nel legamento spirale e verosimilmente
partecipa alla costituzione del potenziale endococleare

La sua distribuzione è simile a quella della


Na+,K+--ATPasi
Na+,K+

L’azione è sinergica con quella delle pompe più conosciute, e


accelererebbe la circolazione cocleare di ioni K+ prendendoli
dalla perilinfa

(Shibata et al, 2006)

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Pompe protoniche
• Ruolo fondamentale nel mantenimento
dell’omeostasi
dell omeostasi cocleare (Shibata et al 2006)

Il blocco dei meccanismi di trasporto del potassio


riduce il potenziale endococleare con
conseguente collasso della scala media
(Tranebjaerg et al 1999;Takeuchi et al
2000;Marcus et al 2002, Shibata et al 2006)

Pompe protoniche
• Sono preservate in vari organi in condizioni
di ischemia ((Metz , 2005 ; Rao e Vijayakumar
j y
, 2007);
• Una pompa protonica H+K+-ATPasi colonica
è iperattiva nella fase precoce
dell’insufficienza renale acuta (Wang at al,
1997)
• per analogia
g si può postulare che tale
meccanismo si ripeta nell’ orecchio interno
(Pirodda et al , 2010), dotato di particolari
analogie strutturali con il rene (Pirodda et al
2012)

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Possibile meccanismo

alla base di un idrope


Ischemia Acidosi
Mantenuto
funzionamento Aumento della
della pompa concentrazione di ioni
protonica in nell’endolinfa
condizioni critiche
Idrope
endolinfatico

Pirodda et al. Acta Clin Belg , 2010.

Possibile meccanismo
alla base di un idrope
• In altri termini, è possibile che le pompe
protoniche,
t i h llavorando d iin presenza di
ischemia, concentrino un eccesso di ioni
nel comparto endolinfatico, che è un
sistema chiuso
• Il processo richiama liquidi che “gonfiano”
gonfiano
questo sistema chiuso
• Si manifesta la crisi menierica

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Possibile meccanismo
alla base di un idrope: come si può
creare l’eccesso di ioni endolinfatici?

• In condizioni di acidità metabolica le cellule vestibolari


scambiano H+ e K+ attraverso le ciglia con un
meccanismo che non influisce sul potenziale
endococleare (Hill et al 2006)
• Gli ioni K+ penetrati nella cellula si aggiungono al
fisiologico circolo del potassio, mentre gli ioni H+
“caricano” l’endolinfa e le pompe continuano a lavorare
i modo
in d sinergico
i i sii genera l’id
l’idrope

(Pirodda et al, Hearing Balance and Communication 2013)

Come si può creare l’eccesso di ioni


endolinfatici?

P
Possibile
ibil schema:
h
Pirodda et al, Hearing
Balance and
Communication 2013
Cell
Bund
K+ Endolymph
le
H+

K+
K+ cycling

CELL
SOMA

Perilymph

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…su questa base:

• Ischemia con ipossia leggera: variazioni dell’


osmolalità perilinfatica che influenzano le cellule ciliate:
sintomi di sofferenza d’organo senza danno clinico

• Crisi (ripetute) di squlibrio emodinamico:


ipoacusia fluttuante, ipoacusia improvvisa
più o meno reversibile (associata o no a
vertigini), Malattia di Ménière

• Ischemia con ipossia grave: lesioni infartuali con


danno d’organo irreversibile

(Pirodda et al, Acta Clin Belg 2010 - Audiol Med 2010)

Prime parziali conferme


• Crisi significativamente più rare in soggetti
con M.
M di MéMénière
iè ttrattati
tt ti per motivi
ti i
gastroesofagei con farmaci inibitori di
pompa protonica
• Studio retrospettivo, necessita di ulteriori
approfondimenti
(Pirodda et al,Swiss Med Wkly 2010)

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Considerazioni sulla terapia


• Premessa: dopo molti decenni non esiste
una terapia
t i mirata
i t universalmente
i l t utile
til
per la M. di Ménière o per altre affezioni
labirintiche “idiopatiche”
• Secondo il nostro modello
interpretativo la causa iniziale può
essere assimilabile e si possono
trovare analogie terapeutiche

Considerazioni sulla terapia


• Attenzione ai diuretici: l’analogia tra volemia e pressione
labirintica non è provata e sembra poco plausibile, e un
b
brusco d
decrementot ddella
ll volemia
l i può ò alterare
lt lla
perfusione periferica (Pirodda et al 2011); il profilo di
efficacia dei diuretici è ultimamente riconsiderato anche
in ambito cardiovascolare (Borghi e Cicero, 2011)
• L’aumento dei livelli plasmatici di vasopressina
osservato da alcuni Autori in rapporto alla M. di Ménière
può essere un effetto e non una causa (Pirodda et al,
2011)
• Il parziale successo di uno dei diuretici più usati nella M.
di Ménière si potrebbe spiegare con l’effetto inibitore di
pompa sodio-idrogeno esercitato dall’amiloride

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Considerazioni sulla terapia


• Necessità di una pressione arteriosa stabile per
una stabile perfusione
• Un possibile ruolo degli inibitori di pompa
protonica (Pirodda et al 2008-2012)??
• Un possibile ruolo per gli antiangiogenetici??
(Campos et al…& Pirodda, 2012)
• Un nutraceutico potenzialmente utile al centro e
alla periferia: Omega 3 PUFA (Borghi e Pirodda,
2012)

Considerazioni sulla terapia: esiste


un possibile ruolo per i PPI?
• Tutti i PPI in commercio sono attivati solo in
ambiente acido (pH<5)
• Un altro inibitore specifico per le pompe di tipo
gastrico (Sch-28080), che non necessita di
ambiente acido, è in grado di ridurre il
potenziale endococleare con effetto
dose-dipendente
(Shibata et al, 2006)

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Considerazioni sulla terapia: esiste


un possibile ruolo per i PPI?
• L’ischemia genera acidità
• E’ possibile che l’efficacia dei PPI in
commercio sull’omeostasi dell’orecchio
interno dipenda dal grado di acidità locale
• Si può pensare che un effetto sulla
riduzione del potenziale endococleare
riduca l’idrope

Considerazioni sulla terapia: esiste


un possibile ruolo per i PPI?

Questionario sottoposto ad una


popolazione di pazienti affetti da
Malattia di Ménière e suddivisi in
2 gruppi (PPI users e non-users)

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

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Considerazioni sulla terapia: esiste


un possibile ruolo per i PPI?
Risultati. 1
Maggior prevalenza di PPI users tra i pazienti
affetti da M. di Ménière rispetto ai riscontri
epidemiologici presenti in letteratura su
popolazione non selezionata

Possibile segno di un più difficile equilibrio


simpatico-vagale
(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

Considerazioni sulla terapia: esiste


un possibile ruolo per i PPI?
Risultati. 2
Differenza non statisticamente significativa
in favore dei PPI users riguardo
all’assenza di sintomi negli ultimi 6 mesi
(70.9% vs 65.8%)

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

Troppo corto il periodo considerato?

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Considerazioni sulla terapia: esiste


un possibile ruolo per i PPI?
Alcune osservazioni sui risultati.1
Ri lt ti “deludenti”
Risultati “d l d ti” e possibili
ibili spiegazioni:
i i i
i PPI in commercio agiscono in ambiente a pH
molto basso, non necessariamente raggiunto
nell’orecchio interno ischemico; l’efficacia del
farmaco può essere in rapporto alle modalità di
ass n ione
assunzione

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

Considerazioni sulla terapia: esiste


un possibile ruolo per i PPI?
Alcune osservazioni sui risultati.2
Nonostante il background teorico
promettente i PPI commerciali sono troppo
irregolarmente associati a miglioramenti
per rappresentare la soluzione terapeutica
definitiva per la M. di Ménière

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

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Considerazioni sulla terapia: esiste


un possibile ruolo per i PPI?
Alcune osservazioni sui risultati.3
Un effetto protettivo dei PPI sull’orecchio
sull orecchio interno
si può spiegare con l’azione calcio-antagonista
dimostrata in vitro (Naseri e Yanisehirli 2006)
senza effetti ipotensivanti in vivo (Yanisehirli e
Naseri 2008)

possibile effetto stabilizzante sulla perfusione


labirintica

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

Considerazioni sulla terapia: esiste


un possibile ruolo per i PPI?
Alcune osservazioni sui risultati.4
Altri possibili effetti favorevoli dei PPI:
controllo del reflusso gastroesofageo
(Pirodda et al 2009) e azione antiflogistica
(Handa et al 2006)

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

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Considerazioni sulla terapia: esiste


un possibile ruolo per i PPI?
ANCORA UNA VOLTA, further studies are needed...ma:
esistono incoraggianti basi teoriche
le (relative) difficoltà applicative dei PPI sembrano
soprattutto di carattere contingente
è comunque possibile pensare ad un effetto
vasodilatatore periferico senza apprezzabili
effetti sulla pressione arteriosa, e già questo può
costituire un punto di partenza valido per ulteriori
necessari approfondimenti…

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

In conclusione
Da un punto di vista Extra-ORL:
Sofferenze d’organo
d organo associate non sindromiche potrebbero
trovare una più semplice spiegazione sulla base di
analogie morfo-funzionali (orecchio-rene)
(Pirodda et al, 2012)

L’orecchio interno, come organo sensoriale, può


fornire un allarme più rapido su un
malfunzionamento di altri organi
(Pirodda et al, 2009; Borghi et al…& Pirodda, 2011)

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In conclusione…

Da un punto di vista ORL:

Necessità di eliminare i vari fattori “trigger”


che possono influire sull’omeostasi
dell’orecchio interno

(Pirodda et al, 2009)

In conclusione…

E’ nostra opinione che la gran parte


delle affezioni dell’orecchio interno
possa ricavare una comprensione più
soddisfacente da un approccio
multidisciplinare e libero da
pregiudizi

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Grazie per la pazienza e l’attenzione!

antonio.pirodda@unibo.it

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