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Classificazione

Gli ipogonadismi possono essere distinti in tre forme: (1) Nell'ipogonadismo primitivo (ipergonadotropo) il
danno delle cellule di Leydig compromette la produzione di androgeni (testosterone) e/o altera i tubuli
seminiferi, con conseguente oligospermia o azoospermia e aumento delle gonadotropine. (2)
Nell'ipogonadismo secondario (ipogonadotropo) le alterazioni della ghiandola ipofisi o dell'ipotalamo
compromettono la secrezione delle gonadotropine e questo può determinare impotenza e/o sterilità. (3) Nel
caso della resistenza all'azione degli androgeni, la risposta agli androgeni disponibili è inadeguata (v. anche
Stati intersessuali nel Cap. 261).

Ipogonadismo primitivo: la sindrome di Klinefelter, che è la causa più frequente di ipogonadismo


primitivo, è una disgenesia dei tubuli seminiferi associata al cariotipo 47,XXY, in cui un cromosoma X
supplementare è acquisito attraverso una non-disgiunzione meiotica materna (e in minor grado paterna). Gli
aspetti clinici sono descritti sotto la voce Anomalie dei cromosomi sessuali nel Cap. 261. La diagnosi resta
incompiuta nella maggior parte dei pazienti fino alla pubertà, quando si riscontra uno sviluppo sessuale
inadeguato, oppure successivamente quando si compiono indagini sulla sterilità. Le gonadotropine sono
elevate non appena si raggiunge l'epoca normale della pubertà, mentre il testosterone presenta livelli ematici
ai limiti inferiori della norma o al di sotto della norma.

Nella anorchia bilaterale (sindrome dei testicoli scomparsi), i testicoli erano presumibilmente presenti
ma si sono riassorbiti prima della nascita o subito dopo. Questi pazienti presentano genitali esterni normali e
normali strutture derivanti dal dotto di Wolff ma sono privi di strutture derivanti dal dotto di Muller. Pertanto, il
tessuto testicolare deve essere stato presente durante le prime 12 sett. di embriogenesi poiché la
differenziazione testicolare si è realizzata e sono stati prodotti sia il testosterone che il fattore inibitorio
mulleriano. Questi pazienti presentano un quadro clinico simile a quello del criptorchidismo bilaterale, a
eccezione del fatto che non c'è incremento del testosterone ematico dopo somministrazione parenterale di
gonadotropina corionica umana (hCG).

È indicata la correzione precoce del criptorchidismo per cercare di prevenire neoplasie maligne o la
torsione testicolare. (V. anche i testicoli ritenuti sotto Malformazioni renali e genitourinarie nel Cap. 261.)

Nella aplasia delle cellule di Leydig, l'assenza congenita delle cellule di Leydig è una causa di
pseudoermafroditismo maschile associato ad ambiguità dei genitali esterni. Nonostante ci sia un certo
sviluppo del dotto di Wolff, si ha una produzione di testosterone non sufficiente a indurre la differenziazione
normale in senso maschile dei genitali esterni. Le strutture mulleriane sono assenti a causa della produzione
normale da parte delle cellule del Sertoli dell'ormone inibitore delle strutture mulleriane. Si riscontrano
concentrazioni elevate di gonadotropine e basse di testosterone e non c'è l'aumento del testosterone
circolante dopo iniezioni di hCG.

La sindrome di Noonan (sindrome di Turner maschile) si può manifestare sporadicamente o come una
malattia autosomica dominante. Le anomalie somatiche comprendono l'iperelasticità della pelle,
l'ipertelorismo, la ptosi, l'impianto basso delle orecchie, bassa statura, 4 osso metacarpale corto, palato
o

ogivale e anomalie cardiovascolari principalmente del settore destro come la stenosi valvolare polmonare e
la pervietà interatriale. I testicoli sono spesso piccoli o criptorchidi. Il testosterone ematico può essere basso
con elevati livelli di gonadotropine.

Circa l'80% dei maschi affetti da distrofia miotonica ha un'insufficienza testicolare primitiva, con delle
biopsie testicolari che mostrano disturbi della spermatogenesi, ialinizzazione e fibrosi. Insieme alla
debolezza e all'atrofia muscolare, si possono riscontrare calvizie frontale, ritardo mentale, cataratta, diabete
mellito, ipoparatiroidismo primitivo e iperostosi cranica. Come per le altre cause di ipogonadismo primitivo, le
gonadotropine sono elevate e i livelli di testosterone sono bassi o al limite inferiore della normalità.

Patologie dei tubuli seminiferi negli adulti: l'oligospermia o l'azoospermia associati a sterilità possono
essere riscontrate in uomini che presentano una insufficienza idiopatica dei tubuli seminiferi o secondaria a
infezioni testicolari (p. es. parotite o gonorrea), criptorchidismo, uremia, agenti antineoplastici, alcolismo,
irradiazione, lesioni vascolari o traumi. Oltre all'analisi dello sperma alterata, possono essere elevati i livelli
sierici dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), anche se è possibile che siano normali nel caso di oligospermia
lieve. Le concentrazioni sieriche di testosterone e dell'ormone luteinizzante (LH) sono di solito normali,
sebbene ci possa essere un eccessivo incremento dell'LH in seguito alla stimolazione con l'ormone che
favorisce il rilascio delle gonadotropine (GnRH), che suggerisce una lieve insufficienza di androgeni. Negli
adolescenti o negli adulti, un campione di sperma raccolto mediante masturbazione dopo 2 giorni di
astinenza dall'eiaculazione fornisce un eccellente indice della funzione dei tubuli seminiferi. Lo sperma
normale ha un volume che va da 1 a 6 ml, > 20 10 spermatozoi/ml, dei quali il 60% presenta una morfologia
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normale ed è mobile (v. anche Alterazioni del liquido seminale nel Cap. 245).

Difetti enzimatici: sono stati descritti dei difetti di tutti i processi enzimatici necessari alla produzione di
diidrotestosterone. Questi difetti congeniti possono associarsi a iperplasia surrenalica congenita e possono
determinare gradi differenti di ambiguità dei genitali esterni, cioè lo pseudoermafroditismo maschile.

Ipogonadismo secondario: il panipopituitarismo si può verificare per un substrato anatomico o congenito,


così come nella displasia setto-ottica o nella malformazione di Dandy-Walker, determinando deficit dei fattori
di liberazione ipotalamici o degli ormoni ipofisari. L'ipopituitarismo acquisito può conseguire a tumori benigni
e maligni o al trattamento di questi, a malattie vascolari, a processi infiltrativi come la sarcoidosi o l'istiocitosi
a cellule di Langerhans, a infezioni come encefalite o meningite e a trauma. L'ipopituitarismo nell'infanzia
può causare ritardo di accrescimento, ipotiroidismo, diabete insipido, iposurrenalismo e assenza di sviluppo
sessuale al momento fisiologico della pubertà. L'ipopituitarismo acquisito negli adulti può causare
ipotiroidismo, diabete insipido, iposurrenalismo, impotenza, riduzione della libido e atrofia testicolare. Questi
disturbi possono essere rilevati mediante lo studio di immagini del SNC. I deficit ormonali possono essere
differenti e multipli, a seconda che dipendano dall'ipofisi anteriore o dalla posteriore.

La sindrome di Kallmann è caratterizzata da anosmia dovuta ad agenesia dei lobi olfattori e ipogonadismo
secondario al deficit del GnRH ipotalamico. La causa è l'assenza di migrazione dei neuroni fetali che
secernono GnRH dal placode olfattivo all'ipotalamo. L'eredità è generalmente legata al sesso. Le altre
manifestazioni comprendono micropene e criptorchidismo associati a difetti della linea mediana e ad
agenesia renale unilaterale.

Il ritardo costituzionale della pubertà consiste nell'assenza dello sviluppo puberale in un ragazzo di
almeno 14 anni (v. Bassa statura da ipopituitarismo). Spesso c'è una storia familiare di ritardo dello sviluppo
sessuale in un genitore o un fratello. La maggior parte dei ragazzi presenta qualche evidenza di maturità
sessuale verso i 18 anni o quando l'età scheletrica raggiunge i 12 anni, età media in cui si inizia a rilevare
l'ingrossamento testicolare. Questi ragazzi generalmente presentano bassa statura durante l'infanzia e/o
l'adolescenza ma alla fine raggiungono l'altezza geneticamente stabilita. La diagnosi di ritardo costituzionale
è di esclusione; cioè, bisogna escludere il deficit di GH, l'ipotiroidismo, l'ipogonadismo, sia primitivo che da
deficit di gonadotropine. Tipicamente, i bambini con ritardo costituzionale hanno una velocità di crescita in
altezza quasi normale con un andamento della curva parallelo a quello dei percentili inferiori. Quando l'età
ossea è riportata sulla curva di crescita, essa è essenzialmente sovrapponibile al percentile dell'altezza
genetica.

Nel deficit isolato di LH (sindrome dell'eunuco fertile), i pazienti hanno una perdita isolata della
secrezione di LH mentre la secrezione di FSH rimane normale. Alla pubertà questi ragazzi presentano un
crescita dei testicoli, poiché la maggior parte del volume testicolare è rappresentata dai tubuli seminiferi che
sono sensibili all'FSH. Si può avere la spermatogenesi man mano che lo sviluppo tubulare prosegue.
Tuttavia, l'assenza dell'LH determina l'atrofia delle cellule di Leydig e il deficit di testosterone. Perciò, questi
pazienti non sviluppano i caratteri sessuali secondari normali e continuano a crescere, raggiungendo delle
proporzioni eunucoidi per la mancata saldatura epifisaria.

La sindrome di Prader-Willi è caratterizzata da riduzione dei movimenti fetali, obesità, ipotonia muscolare,
ritardo mentale e ipogonadismo ipogonadotropo. La sindrome è causata dalla delezione o alterazione di un
gene o di geni del braccio lungo prossimale del cromosoma paterno 15 o dalla disomia materna del
cromosoma 15. Le alterazioni dello sviluppo durante la prima infanzia comprendono difficoltà di
accrescimento per ipotonia e problemi alimentari, che generalmente migliorano dopo i 6-12 mesi di vita. Dal
dodicesimo-diciottesimo mese in poi, una iperfagia incontrollabile determina incremento ponderale
ingravescente e problemi psicologici, così che una fame insaziabile con obesità pletorica diventano l'aspetto
clinico più evidente. Il rapido aumento ponderale continua ma si associa a bassa statura finale nel paziente
adulto. Gli aspetti comportamentali comprendono labilità emotiva, scarsa e grossolana abilità motoria,
alterazioni cognitive e fame insaziabile. Tra le alterazioni facciali si riscontra una distanza bitemporale
ridotta, occhi a mandorla e una bocca con il labbro superiore sottile e le commissure rivolte in basso. Sono
presenti ipogonadismo ipogonadotropo, criptorchidismo e pene e scroto ipoplasici nei maschi o labbra
vulvari ipoplasiche nelle femmine. Le alterazioni scheletriche comprendono scoliosi, cifosi e osteopenia. Tra
le anomalie degli arti si riscontrano mani e piedi piccoli.
Sia malattie acute che disturbi sistemici cronici, come l'insufficienza renale o l'anoressia nervosa, possono
essere associati a ipogonadismo ipogonadotropo, che migliora dopo la guarigione dal disturbo sottostante.

Sintomi e segni

L'età d'esordio dei deficit degli steroidi sessuali condiziona la presentazione clinica.

Il deficit di androgeni o della funzione di questi nel primo trimestre (< 12 sett. intrauterine) causa una
differenziazione inadeguata dei dotti di Wolff interni e dei genitali esterni. Le manifestazioni cliniche possono
andare dalla ambiguità dei genitali esterni o pseudoermafroditismo maschile alla femminilizzazione totale dei
genitali esterni.

Il deficit di androgeni nel secondo e terzo trimestre può causare micropene e discesa testicolare
incompleta o assente.

Nell'infanzia, il deficit di androgeni comporta poche conseguenze, ma se si verifica al momento in cui è


attesa la pubertà, lo sviluppo sessuale secondario viene compromesso. I pazienti con ipogonadismo hanno
uno scarso sviluppo muscolare, un timbro di voce alto, crescita inadeguata del pene e dei testicoli, scroto
piccolo, peli pubici e ascellari radi e assenza di peli sul corpo. Essi possono sviluppare ginecomastia e
raggiungere proporzioni scheletriche eunucoidi (apertura delle braccia > altezza di 5 cm; distanza pube-
suolo > distanza pube-vertice di 5 cm) dovuto alla saldatura ritardata delle epifisi e alla crescita continua
delle ossa lunghe.

Negli adulti, la carenza di androgeni si manifesta variamente a seconda del grado e della sua durata. Sono
comuni la diminuzione della libido, della potenza sessuale e in generale della forza. In un ipogonadismo di
lunga durata si possono verificare atrofia testicolare, comparsa di piccole rughe attorno agli occhi e alle
labbra e una rada villosità. Si possono sviluppare, inoltre, osteopenia e ginecomastia.

Esami di laboratorio

Determinazione del testosterone sierico: le concentrazioni di testosterone aumentano durante tutta la


pubertà da < 20 ng/dl (< 0,7 nmol/l) a valori compresi tra 300 e 1200 ng/dl (10,5 e 41,5 nmol/l) nell'età
adulta. La secrezione del testosterone sierico è pulsatile e circadiana. Nella seconda parte della pubertà, i
livelli sono più elevati di notte che di giorno. Un singolo prelievo ematico è sufficiente per stabilire se i livelli di
testosterone circolante sono normali. Poichè il 98% del testosterone è legato a proteine di trasporto nel
sangue (testosterone-binding globulin), le alterazioni dei livelli di queste proteine inficiano la concentrazione
del testosterone ematico totale.

Determinazione dei livelli sierici dell'ormone luteinizzante (LH) e del follicolo-stimolante (FSH): l'LH e
l'FSH devono essere determinati in tre campioni di sangue prelevati a distanza di 20 minuti poiché le
secrezioni pulsatili si verificano a intervalli di 90-120 minuti e si deve documentare la loro presenza o
assenza. Le concentrazioni sieriche di LH e FSH sono in genere < 5 mUI/ml prima della pubertà, presentano
un incremento notturno nell'ultima parte della pubertà e fluttuano in modo pulsatile tra valori di 5 e 20 mUI/ml
negli adulti. Nei maschi adulti con livelli ematici bassi di testosterone e alti di gonadotropine, si deve
sospettare un'insufficienza testicolare primitiva, mentre livelli di gonadotropine bassi o normali e bassi di
testosterone indicano un disturbo ipotalamico o ipofisario. Nei bambini con bassa statura e sviluppo puberale
ritardato, i livelli bassi di testosterone e gonadotropine possono anche essere compatibili di ritardo
costituzionale.

Test di stimolazione con la gonadotropina corionica umana (hCG): l'hCG stimola le cellule di Leydig,
così come fa l'LH, con cui condivide una subunità della sua struttura, e la produzione testicolare di
testosterone. Il test di stimolazione con hCG serve a valutare l'integrità della funzione testicolare e consiste
nel somministrare 500 UI/ 1,7 m negli adulti o 100 UI/kg nei bambini di hCG. I livelli di testosterone
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dovrebbero almeno raddoppiare dopo 3-4 giorni.


Test con citrato di clomifene: il clomifene citrato è un estrogeno debole che inibisce il legame
dell'estradiolo ai recettori degli estrogeni e quindi l'attivazione recettoriale. Poichè l'estradiolo è un inibitore
importante della secrezione delle gonadotropine plasmatiche, il blocco recettoriale da parte del clomifene
determina una riduzione del feedback negativo sulla secrezione delle gonadotropine da parte degli estrogeni
circolanti. La risposta normale di tipo adulto al clomifene citrato, 100 mg PO bid, consiste in un incremento
del 50%-250% dell'LH, del 30-200% dell'FSH e del 30-200% del testosterone. Questi incrementi sono ridotti
o assenti nel caso di disturbi ipotalamici o ipofisari.

Test di stimolazione con ormone stimolante le gonadotropine (GnRH): la somministrazione di 100 g


(2,5 g/kg nei bambini) di GnRH mediante iniezione EV rapida stimola in modo diretto l'ipofisi a secernere LH
e FSH, che vengono determinati ogni 20-30 minuti per 2 ore. La risposta al GnRH negli adulti consiste
soprattutto nell'aumento dell'FSH con uno scarso o assente incremento dell'LH. Durante la pubertà, l'LH e
l'FSH aumentano più o meno allo stesso modo di due o tre volte. Nell'età adulta, l'LH aumenta di due-cinque
volte rispetto al valore di base, mentre l'FSH aumenta di due volte. Nei pazienti con ipopituitarismo questo
test determina un aumento inadeguato o assente di gonadotropine, mentre i pazienti con malattie
ipotalamiche possono presentare un aumento normale o insufficiente, dovuto quest'ultimo all'atrofia
gonadotropica da stimolazione endogena di GnRH insufficiente. Nei pazienti con malattie ipotalamiche,
come la sindrome di Kallmann (v. sopra), la somministrazione di boli ripetuti di GnRH può riportare la
secrezione gonadotropica ai livelli normali.

Biopsia testicolare: è raramente necessaria per la diagnosi di un ipogonadismo. È generalmente riservata


agli uomini che presentano azoospermia pur avendo testicoli di grandezza normale per distinguere tra
l'ostruzione duttale e la carenza di spermatogenesi.

Terapia

La terapia dei pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo deve essere indirizzata a correggere la
disfunzione ipotalamo-ipofisaria sottostante, se non si è trovato altro.

I bambini con pubertà ritardata costituzionale, che raggiungono i 15 anni senza nessun'evidenza di sviluppo
puberale, possono essere trattati con testosterone enantato alla dose di 50 mg IM 1 volta/mese per 4-8
mesi. Queste dosi basse determineranno un certo grado di virilizzazione e stimoleranno la pubertà senza
compromettere la potenziale altezza definitiva.

Gli adolescenti con deficit di androgeni devono essere trattati con testosterone enantato o cipionato
iniettabile a lunga durata d'azione in una dose da incrementare in un periodo di 18-24 mesi da 50 fino a 200
mg q 2-4 sett.

Gli adulti con deficit androgenico devono essere trattati fino al periodo della normale andropausa con una
dose di 200 mg di testosterone iniettabile q 2-4 sett. oppure con testosterone per via transdermica mediante
cerotto, due cerotti al giorno a meno che non ci sia una controindicazione maggiore. Gli effetti collaterali
potenziali sono la ritenzione idrica, l'acne e occasionalmente la ginecomastia transitoria. La terapia previene
o riduce il rischio di osteopenia e instabilità vasomotoria, aumenta la libido e previene l'impotenza. Gli
androgeni per via orale non devono essere utilizzati perché comportano il rischio di insufficienza
epatocellulare o di oncogenesi. Gli uomini con ipogonadismo ipogonadotropo che vogliono stimolare la
spermatogenesi possono essere trattati con gonadotropine menopausali che contengono 75 UI di FSH e LH
alla dose di 1-2 fiale IM 3 volte/sett. insieme a 2000 UI di hCG IM 3 volte/sett. Questo trattamento deve
essere effettuato per almeno 3 mesi per attivare la spermatogenesi. In alternativa, può essere sperimentata
la somministrazione sottocutanea di GnRH mediante una pompa da infusione portatile, se è presente una
riserva gonadotropa sufficiente, come nella sindrome di Kallmann.

La terapia della sindrome di Kallmann con gonadotropina corionica (hCG) può correggere il criptorchidismo e
ristabilire la fertilità, anche in maschi adulti. La terapia pulsatile con GnRH erogato per via sottocutanea in
pompa portatile stimola la secrezione endogena di steroidi sessuali, la progressiva virilizzazione e anche la
fertilità.
Nel deficit isolato di FSH, la saldatura delle epifisi viene indotta normalmente dal testosterone attraverso la
sua conversione a estrogeno mediata dall'aromatasi.