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DIABETE

Sindrome metabolica caratterizzata da

iperglicemia, dovuta a:

alterazione della funzionalità insulinica

difetto assoluto della secrezione insulinica

riduzione dell’e cacia dell’insulina

La conseguenza è l’elevata glicemia, che può raggiungere valori di:

nel soggetto normale a digiuno 60-99mg/dL; 140-150mg/dL dopo il pasto; torna a valori medi 2 ore dopo il pasto

Diabete moderato supera i 200mg/dL

Diabete grave 350/400mg/dL

poliuria, eliminazione di grandi quantità di urine particolarmente ricche di zuccheri (quando l’assorbimento del glucosio supera i 180mg/dL, ovvero la soglia renale, compare nelle urine)

Altra definizione vede il diabete come una malattia cardiovascolare i cui danni sistemici e anatomopatologici più impegnativi sono a carico del sistema cardiovascolare.

La diagnosi si ottiene con due successive misurazioni a digiuno che mostrino valori di glicemia superiore a 126mg/dL (oggi la soglia di tolleranza è in realtà di 110mg/dL). In presenza di valori glicemici dubbi a digiuno si e ettua il test di tolleranza al glucosio (curva da carico glicemico):

Il test si basa sulla somministrazione di una quantità fissa di glucosio (1gr x kg) cui seguono prelievi ematici a intervalli di tempo prestabiliti (prima dell’assunzione e dopo 30, 60, 90 e 120 minuti). I risultati possono riscontrare:

Glicemia >200mg/dL dopo 2 ore, indice di diabete mellito anche se la glicemia a digiuno è

<126mg/dL

Glicemia compresa tra 140-180mg/dL dopo 2 ore, indice di alterata tolleranza al glucosio: il pz secerne insulina ma ha la tendenza a non tollerare il glucosio

Glicemia <140mg/dL dopo 2 ore, valori che rimangono alti dopo 8 ore a digiuno, indice di alterata glicemia a digiuno (tipica delle donne in gravidanza, scompare con il parto)

INSULINA

Unico ormone ipoglicemizzante; prodotta dalle cellule beta del pancreas a partire da un precursore (pre-pro-ormone) che subisce riduzione idrolitica dando vita alla pro-insulina, composta da 86aa; questa a sua volta subisce un clivaggio ad opera di un’arginina peptidasi, che genera un peptide di 51aa (insulina), a sua volta costituita da due catene e unite da 2 ponti disolfuro, e uno di 31aa (peptide C).

L’insulina ha un’emivita di 3-5minuti, ed è inattivata nel fegato e nel rene dall’insulinasi, che scende i ponti disolfuro. Il peptide C è secreto in quantità equimolari, non ha attività biologica ma ha un’emivita maggiore (per questo è dosato per conoscere la quantità di insulina sintetizzata)

L’insulina è secreta in risposta all’iperglicemia, nonché all’aumento delle concentrazioni ematiche

di acidi grassi e aa. L’aumento della glicemia viene

percepito da GLUT-2, glucostato presente nelle cellule beta pancreatiche che risponde con aumento della concentrazione di ATP (prodotto del catabolismo glicolitico), chiusura dei canali ionici K+ e quindi depolarizzazione, che apre i canali Ca2+ permettendo la fusione delle vescicole contenenti insulina per esocitosi.

I canali ionici K+ sono associati al recettore SUR1 che determina un deflusso iperpolarizzante del potassio, ripolarizzando così la membrana. Le sulfaniluree sono farmaci utilizzati per inibire SUR1 e indurre una costante depolarizzazione della cellula, che così aumenta la secrezione dell’insulina

FUNZIONI DELL’INSULINA

Rimozione dell’eccesso di glucosio in circolo

Sintesi del glicogeno

Conversione del glucosio in lipidi

Conversione di acidi grassi in lipidi

Anabolismo proteico

Lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo

Aumento espressione genica in tutte le cellule

Riduzione apoptosi

RECETTORE DELL’INSULINA (IR)

È un recettore TK espresso nei tessuti tipici della

risposta insulinica (fegato, muscolo scheletrico e tessuto adiposo), costituito da 2 subunità extracellulari (bersaglio dell’insulina) legate a 2 subunità intracellulari (TK) con ponti disolfuro.

Il legame dell’insulina determina avvicinamento delle subunità che si autofosforilano in tyr consentendo l’ancoraggio di altre proteine:

IRS-1, si lega alla subunità di IR autofosforilata tramite l’adattatore SHC, interagisce quindi con

GRB2 proteina adattatrice che recluta

SOS, sostituisce GDP con GTP su

Ras (GAP spegne il segnale), che attiva una

MAP chinasi, che interagisce con

PI3K (fosfatidil-inositolo-3-chinasi), che fosforila PIP2 in PIP3, il quale attiva la via

Akt/mTOR, innescando meccanismi di sopravvivenza, proliferazione, resistenza all’apoptosi, ma soprattutto l’espressione di GLUT4 sulla membrana plasmatica

CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE

Diabete tipo 1

insulino-dipendente, è una malattia metabolica cronica detta anche diabete giovanile. È causato

dall’assenza totale di insulina per distruzione delle cellule beta pancreatiche, può essere immunomediato o idiopatico. Insorge nei bambini e fino ai 20 anni; i sintomi hanno inizio generalmente

a seguito di un’infezione virale

Patogenesi: si ipotizza un primo danno alle cellule beta da parte di un agente infettivo o tossico in soggetti geneticamente predisposti, cui il sistema immunitario risponde con una reazione auto- immunitaria. Non ci sono mutazioni di geni direttamente coinvolti nella sintesi e nella secrezione dell’insulina, bensì negli aplotipi MHC

di classe II DR3 e DR4, implicati nel mostrare gli

antigeni alle cellule immunitarie. Le cellule beta sono distrutte per un fenomeno di mimetismo molecolare: DR3 e DR4, associati con particolari antigeni virali, riproducono proteine presenti sulle membrane delle cellule pancreatiche e avviano una reazione immune. Gli antigeni responsabili sono anticorpi-antiinsula (ICA); i virus implicati sono Coxsackie B, il virus della parotite virale e il virus della rosolia.

La mancanza dell’insulina riduce l’attività della

glucochinasi epatica, riduce la sintesi epatica di trigliceridi e glicogeno, aumenta la produzione di Acetil-CoA e aumenta la concentrazione di VLDL, con conseguente formazione di corpi chetonici:

il glucagone continua ad essere prodotto e, non

essendo inibito dall’insulina, si ritrova in

concentrazioni elevate e trasferisce grandi quantità

di acidi grassi nel mitocondrio.

La cellula, non potendo ricavare energia per via glicolitica, passa alla beta-ossidazione degli acidi grassi cui consegue accumulo di Acetil-CoA che non potendo entrare nel ciclo di krebs (deregolato dai bassi livelli di ossalacetato) viene convertito in corpi chetonici (acetoacetato, beta- idrossibutirrato, acetone) che si accumulano nel sangue determinando i sintomi della chetoacidosi diabetica (si abbassa il pH, si ha vomito, disidratazione, poliuria, polidipsia, ipotensione, aritmie, sonnolenza fino a coma)

La di erenza cruciale tra tipo I e tipo II sta nel fatto che il tipo I finisce quasi sempre con il coma chetoacidosico

Diabete tipo 2

insulino-indipendente, caratterizzato da residua secrezione di insulina e insulino-resistenza che si trasforma in insulino-carenza per esaurimento funzionale delle cellule beta. I tessuti sono meno

capaci di rispondere all’azione dell’ormone per colpa di:

mutazioni (raro) polimorfiche

Recettore dell’insulina

IRS-1

GLUT4 e GLUT2

disfunzione delle cellule beta

In una prima fase l’insulino-resistenza è compensata dall’iperinsulinemia, che causa internalizzazione del recettore fino ad esaurimento funzionale delle cellule beta e di conseguenza iperglicemia.

Il pz tipico è obeso, con vita sedentaria, non necessariamente anziano (35 anni) e con predisposizione genetica. La presenza di tessuto adiposo aumenta la domanda insulinica, per azione di adipochine e citochine:

Resistina, agisce su cervello, fegato e muscolo favorendo l’insulino resistenza

Adiponectina, riduce l’insulino resistenza

Leptina, agisce sul centro della sazietà aumentando il senso dell’appetito

Diabete MODY

(Maturity Onset Diabetes of the Young) Malattia geneticamente regolata, monogenica con trasmissione AD ad elevata penetranza,

caratterizzata da deficit della secrezione insulinica.

È un diabete giovanile che si presenta nell’adulto, quindi determinata da fattori ambientali.

Mody2: deficit totale della glucochinasi con blocco della glicolisi (non si produce l’ATP

necessario a depolarizzare la cellula e quindi non

è prodotta l’insulina)

Mody3: fenotipo grave, deficit di HNF-1alfa*

Mody5: deficit di HNF-1beta*, cisti renali e ipotrofia o atrofia pancreatica *codificano per i trasportatori del glucosio

CONSEGUENZE DELL’IPERGLICEMIA

È responsabile della microangiopatia diabetica perchè comporta:

Glicazione e ossidazione di lipoproteine, matrice

e collagene

Alterazione della permeabilità vascolare

La microangiopatia è comune sia al diabete tipo I che tipo II, specialmente se non trattato; le principali sono retinopatia, nefropatia diabetica, neuropatia diabetica e piede diabetico; a queste malattie si possono associare iperlipidemia e steatosi epatica.

I processi biochimici che concorrono alla sua patogenesi sono:

Via dell’aldoso reduttasi, (la glicolisi è saturata dal glucosio!); converte il glucosio in sorbitolo usando il NADPH, che si trova quindi in quantità non su cienti per la glutatione reduttasi che

protegge l’organismo dai ROS. Oltre al danno ossidativo vi è accumulo di sorbitolo e quindi

dei vasi retinici associata a microaneurismi. I vasi perdono solidità con conseguenze edema ed

iperosmolarità cellulare

e

etti compressivi sull’epitelio nervoso oculare.

Via del diacilglicerolo-proteinkinasi C: con

Il

tipico danno degli AGE è lo stress ossidativo, che

l’iperglicemia si ha aumento della glicolisi, quindi

di DAG che richiama PKC a livello della

membrana plasmatica. Sovrastimolata, la PKC può essere danneggiata e con essa le sue

funzioni di controllo vascolare (permeabilità, contrattilità, coagulazione…)

Glicazione non enzimatica sui gruppi amminici

di

proteine, lipidi e acidi nucleici con formazione

di

prodotti di Amadori che possono andare

incontro ad autossidazione

Stress ossidativo

CONSEGUENZE

DELL’IPERINSULINEMIA

È causa delle complicanze macrovascolari:

Aumento VLDL

Aumento trigliceridi

Proliferazione endoteliale

Ipertensione arteriosa per riassorbimento di acqua e Na+

La macroangiopatia comprende la coronaropatia, la vasculopatia obliterante periferica e la

vasculopatia cerebrale, comuni nel diabete tipo II. L’insulina, che agisce da GF, determina inspessimento della parete vasale per proliferazione delle fibrocellule muscolari.

È dovuta all’interazione tra la cellula muscolare liscia e la cellula endoteliale in un gioco di vasocostrizione e vasodilatazione:

La cellula muscolare liscia rilascia NO che causa

vasodilatazione

La cellula endoteliale, invece, determina vasocostrizione attraverso il sistema renina- angiotensina II Il risultato dei due equilibri è:

Azione coagulante, con attivazione del sistema della trombina

Azione anticoagulante, attivata dall’urochinasi

VASCULOPATIA PERIFERICA

Spia di un interessamento aterosclerotico dei vasi arteriosi a valle dell’arco aortico (coronarie, carotidi, femorali, aorta, polmonari); nel diabetico si localizza generalmente negli arti inferiori. È caratterizzata da aumento delle cellule endoteliali e infiltrazioni delle cellule mesenchimali e matrice amorfa, che risultano in scarsa vascolarizzazione e fenomeni necrotici

RETINOPATIA DIABETICA

Tipica espressione del datto indotto dagli AGE (prodotti avanzati di glicazione) a carico del sistema vascolare, che determina perdita di elasticità. Nella retina si ha alterazione del decorso

ha un’azione tossica sulle cellule le quali producono DAG in eccesso e attivano la PKC con l’espressione di VEGF. L’aumento di VEGF determina un’infiltrazione progressiva delle cellule

e porta all’angiogenesi a livello dell’epitelio nervoso dell’occhio, determinando alterazioni visive.

Nella cataratta è implicata la via dell’aldoso- reduttasi, attiva soprattutto nelle cellule insulino- indipendenti dove il glucosio entra liberamente. Questa determina la trasformazione del glucosio in sorbitolo (polioli) che determina un rigonfiamento osmotico e richiama ioni sodio, cui consegue la precipitazione dei cristalli che peggiora l’opacizzazione della lente. Tra le altre cause vi sono l’aumento dell’ossidazione dei gruppi sulfidrilici a livello del cristallino e la conseguente formazione di aggregati a elevato peso molecolare

NEFROPATIA DIABETICA

Complicanza tardiva e insidiosa del diabete, compare almeno dopo 10 anni dal momento della diagnosi ed è caratterizzata da:

Lenta e progressiva compromissione della funzionalità renale, fino ad insu cienza

Albuminuruia

Diminuzione VFG

Aumento MAP

Rischio cardiovascolare

L’iperglicemia determina aumento del filtraggio del glucosio, cui segue un aumento del suo riassorbimento con concomitante trasporto di ioni sodio e quindi acqua. Ciò determina aumento della volemia e della MAP, con conseguente dilatazione dell’arteriola a erente e aumento della VFG che, nel tempo, porta a deterioramento del nefrone con riduzione della VFG

NEUROPATIA DIABETICA

Alterazione della conduzione nervosa, porta a:

Perdita della sensibilità nervosa (dolore)

Sensazioni inesatte (parestesie, colori inesistenti)

La causa non è chiara ma vi sono più ipotesi:

vascolare: la vascolarizzazione alterata porta a so erenza del tessuto nervoso e rallentamento della velocità di conduzione del neurone

assonale: la degenerazione walleriana porta al rallentamento del trasporto assonico

metabolica: l’incremento del sorbitolo riduce l’attività ATPasica con alterazione del rifornimento energetico, strutturale e funzionale