DIABETE L’insulina ha un’emivita di 3-5minuti, ed è inattivata

nel fegato e nel rene dall’insulinasi, che scende i

Sindrome metabolica caratterizzata da

ponti disolfuro. Il peptide C è secreto in quantità

• iperglicemia, dovuta a:

equimolari, non ha attività biologica ma ha

• alterazione della funzionalità insulinica

un’emivita maggiore (per questo è dosato per

• difetto assoluto della secrezione insulinica

conoscere la quantità di insulina sintetizzata)

• riduzione dell’efficacia dell’insulina

La conseguenza è l’elevata glicemia, che può

L’insulina è secreta in risposta all’iperglicemia,
raggiungere valori di:

nonché all’aumento delle concentrazioni ematiche

• nel soggetto normale a digiuno 60-99mg/dL;
di acidi grassi e aa. L’aumento della glicemia viene
140-150mg/dL dopo il pasto; torna a valori medi
percepito da GLUT-2, glucostato presente nelle
2 ore dopo il pasto

cellule beta pancreatiche che risponde con

• Diabete moderato supera i 200mg/dL

aumento della concentrazione di ATP (prodotto del

• Diabete grave 350/400mg/dL

catabolismo glicolitico), chiusura dei canali ionici

K+ e quindi depolarizzazione, che apre i canali
• poliuria, eliminazione di grandi quantità di urine
Ca2+ permettendo la fusione delle vescicole
particolarmente ricche di zuccheri (quando
contenenti insulina per esocitosi.

l’assorbimento del glucosio supera i 180mg/dL,

ovvero la soglia renale, compare nelle urine)

I canali ionici K+ sono associati al recettore SUR1

che determina un deflusso iperpolarizzante del
Altra definizione vede il diabete come una malattia
potassio, ripolarizzando così la membrana. Le
cardiovascolare i cui danni sistemici e
sulfaniluree sono farmaci utilizzati per inibire
anatomopatologici più impegnativi sono a carico
SUR1 e indurre una costante depolarizzazione
del sistema cardiovascolare.

della cellula, che così aumenta la secrezione

dell’insulina

La diagnosi si ottiene con due successive

misurazioni a digiuno che mostrino valori di
FUNZIONI DELL’INSULINA

glicemia superiore a 126mg/dL (oggi la soglia di

• Rimozione dell’eccesso di glucosio in circolo

tolleranza è in realtà di 110mg/dL). In presenza di

• Sintesi del glicogeno

valori glicemici dubbi a digiuno si effettua il test di

• Conversione del glucosio in lipidi

tolleranza al glucosio (curva da carico glicemico):

• Conversione di acidi grassi in lipidi

Il test si basa sulla somministrazione di una

• Anabolismo proteico

quantità fissa di glucosio (1gr x kg) cui seguono

• Lipogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo

prelievi ematici a intervalli di tempo prestabiliti

• Aumento espressione genica in tutte le cellule

(prima dell’assunzione e dopo 30, 60, 90 e 120

• Riduzione apoptosi

minuti). I risultati possono riscontrare:

• Glicemia >200mg/dL dopo 2 ore, indice di RECETTORE DELL’INSULINA (IR)

diabete mellito anche se la glicemia a digiuno è
È un recettore TK espresso nei tessuti tipici della
<126mg/dL

risposta insulinica (fegato, muscolo scheletrico e

• Glicemia compresa tra 140-180mg/dL dopo 2
ore, indice di alterata tolleranza al glucosio: il tessuto adiposo), costituito da 2 subunità 𝝰
pz secerne insulina ma ha la tendenza a non extracellulari (bersaglio dell’insulina) legate a 2
tollerare il glucosio subunità 𝝱 intracellulari (TK) con ponti disolfuro.

• Glicemia <140mg/dL dopo 2 ore, valori che

rimangono alti dopo 8 ore a digiuno, indice di Il legame dell’insulina determina avvicinamento
alterata glicemia a digiuno (tipica delle donne delle subunità 𝝱 che si autofosforilano in tyr
in gravidanza, scompare con il parto)

consentendo l’ancoraggio di altre proteine:

INSULINA • IRS-1, si lega alla subunità 𝝱 di IR autofosforilata

Unico ormone ipoglicemizzante; prodotta dalle tramite l’adattatore SHC, interagisce quindi con

cellule beta del pancreas a partire da un • GRB2 proteina adattatrice che recluta

precursore (pre-pro-ormone) che subisce • SOS, sostituisce GDP con GTP su

riduzione idrolitica dando vita alla pro-insulina, • Ras (GAP spegne il segnale), che attiva una

composta da 86aa; questa a sua volta subisce un • MAP chinasi, che interagisce con

clivaggio ad opera di un’arginina peptidasi, che • PI3K (fosfatidil-inositolo-3-chinasi), che fosforila

genera un peptide di 51aa (insulina), a sua volta PIP2 in PIP3, il quale attiva la via

costituita da due catene 𝝰 e 𝝱 unite da 2 ponti • Akt/mTOR, innescando meccanismi di

sopravvivenza, proliferazione, resistenza
disolfuro, e uno di 31aa (peptide C).
all’apoptosi, ma soprattutto l’espressione di
GLUT4 sulla membrana plasmatica

 CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE capaci di rispondere all’azione dell’ormone per

colpa di:

• mutazioni (raro) polimorfiche

• Diabete tipo 1
• Recettore dell’insulina

insulino-dipendente, è una malattia metabolica

• IRS-1

cronica detta anche diabete giovanile. È causato

• GLUT4 e GLUT2

dall’assenza totale di insulina per distruzione delle

• disfunzione delle cellule beta

cellule beta pancreatiche, può essere

immunomediato o idiopatico. Insorge nei bambini e
In una prima fase l’insulino-resistenza è
fino ai 20 anni; i sintomi hanno inizio generalmente
compensata dall’iperinsulinemia, che causa
a seguito di un’infezione virale

internalizzazione del recettore fino ad esaurimento

funzionale delle cellule beta e di conseguenza
Patogenesi: si ipotizza un primo danno alle cellule
iperglicemia.

beta da parte di un agente infettivo o tossico in

soggetti geneticamente predisposti, cui il sistema
Il pz tipico è obeso, con vita sedentaria, non
immunitario risponde con una reazione auto-
necessariamente anziano (35 anni) e con
immunitaria. Non ci sono mutazioni di geni
predisposizione genetica. La presenza di tessuto
direttamente coinvolti nella sintesi e nella
adiposo aumenta la domanda insulinica, per
secrezione dell’insulina, bensì negli aplotipi MHC
azione di adipochine e citochine:

di classe II DR3 e DR4, implicati nel mostrare gli

• Resistina, agisce su cervello, fegato e muscolo
antigeni alle cellule immunitarie. Le cellule beta
favorendo l’insulino resistenza
sono distrutte per un fenomeno di mimetismo
• Adiponectina, riduce l’insulino resistenza
molecolare: DR3 e DR4, associati con particolari
• Leptina, agisce sul centro della sazietà
antigeni virali, riproducono proteine presenti sulle
aumentando il senso dell’appetito

membrane delle cellule pancreatiche e avviano una

reazione immune.

Gli antigeni responsabili sono anticorpi-antiinsula Diabete MODY
(ICA); i virus implicati sono Coxsackie B, il virus (Maturity Onset Diabetes of the Young)
della parotite virale e il virus della rosolia.
 Malattia geneticamente regolata, monogenica con

 trasmissione AD ad elevata penetranza,
La mancanza dell’insulina riduce l’attività della caratterizzata da deficit della secrezione insulinica.
glucochinasi epatica, riduce la sintesi epatica di È un diabete giovanile che si presenta nell’adulto,
trigliceridi e glicogeno, aumenta la produzione di quindi determinata da fattori ambientali.

Acetil-CoA e aumenta la concentrazione di VLDL, • Mody2: deficit totale della glucochinasi con
con conseguente formazione di corpi chetonici:
 blocco della glicolisi (non si produce l’ATP
il glucagone continua ad essere prodotto e, non necessario a depolarizzare la cellula e quindi non
essendo inibito dall’insulina, si ritrova in è prodotta l’insulina)

concentrazioni elevate e trasferisce grandi quantità • Mody3: fenotipo grave, deficit di HNF-1alfa*

di acidi grassi nel mitocondrio.
 • Mody5: deficit di HNF-1beta*, cisti renali e

La cellula, non potendo ricavare energia per via ipotrofia o atrofia pancreatica

glicolitica, passa alla beta-ossidazione degli acidi *codificano per i trasportatori del glucosio

grassi cui consegue accumulo di Acetil-CoA che

non potendo entrare nel ciclo di krebs (deregolato CONSEGUENZE DELL’IPERGLICEMIA
dai bassi livelli di ossalacetato) viene convertito in È responsabile della microangiopatia diabetica
corpi chetonici (acetoacetato, beta- perchè comporta:

idrossibutirrato, acetone) che si accumulano nel • Glicazione e ossidazione di lipoproteine, matrice

sangue determinando i sintomi della chetoacidosi e collagene

diabetica (si abbassa il pH, si ha vomito, • Alterazione della permeabilità vascolare

disidratazione, poliuria, polidipsia, ipotensione, La microangiopatia è comune sia al diabete tipo I

aritmie, sonnolenza fino a coma)
 che tipo II, specialmente se non trattato; le

 principali sono retinopatia, nefropatia diabetica,
La differenza cruciale tra tipo I e tipo II sta nel fatto neuropatia diabetica e piede diabetico; a queste
che il tipo I finisce quasi sempre con il coma malattie si possono associare iperlipidemia e
chetoacidosico steatosi epatica.

• Diabete tipo 2 I processi biochimici che concorrono alla sua

insulino-indipendente, caratterizzato da residua patogenesi sono:

secrezione di insulina e insulino-resistenza che si • Via dell’aldoso reduttasi, (la glicolisi è saturata
trasforma in insulino-carenza per esaurimento dal glucosio!); converte il glucosio in sorbitolo
funzionale delle cellule beta. I tessuti sono meno usando il NADPH, che si trova quindi in quantità
non sufficienti per la glutatione reduttasi che
 protegge l’organismo dai ROS. Oltre al danno dei vasi retinici associata a microaneurismi. I vasi
ossidativo vi è accumulo di sorbitolo e quindi perdono solidità con conseguenze edema ed
iperosmolarità cellulare
effetti compressivi sull’epitelio nervoso oculare.

• Via del diacilglicerolo-proteinkinasi C: con Il tipico danno degli AGE è lo stress ossidativo, che
l’iperglicemia si ha aumento della glicolisi, quindi ha un’azione tossica sulle cellule le quali
di DAG che richiama PKC a livello della producono DAG in eccesso e attivano la PKC𝝱 con
membrana plasmatica. Sovrastimolata, la PKC l’espressione di VEGF. L’aumento di VEGF
può essere danneggiata e con essa le sue determina un’infiltrazione progressiva delle cellule
funzioni di controllo vascolare (permeabilità, e porta all’angiogenesi a livello dell’epitelio nervoso
contrattilità, coagulazione…)
dell’occhio, determinando alterazioni visive.

• Glicazione non enzimatica sui gruppi amminici

di proteine, lipidi e acidi nucleici con formazione Nella cataratta è implicata la via dell’aldoso-
di prodotti di Amadori che possono andare reduttasi, attiva soprattutto nelle cellule insulino-
incontro ad autossidazione
indipendenti dove il glucosio entra liberamente.
• Stress ossidativo Questa determina la trasformazione del glucosio in
sorbitolo (polioli) che determina un rigonfiamento
CONSEGUENZE osmotico e richiama ioni sodio, cui consegue la
DELL’IPERINSULINEMIA precipitazione dei cristalli che peggiora
È causa delle complicanze macrovascolari:
l’opacizzazione della lente. Tra le altre cause vi
• Aumento VLDL
sono l’aumento dell’ossidazione dei gruppi
• Aumento trigliceridi
sulfidrilici a livello del cristallino e la conseguente
• Proliferazione endoteliale
formazione di aggregati a elevato peso molecolare

• Ipertensione arteriosa per riassorbimento di

acqua e Na+
NEFROPATIA DIABETICA
Complicanza tardiva e insidiosa del diabete,
La macroangiopatia comprende la coronaropatia, compare almeno dopo 10 anni dal momento della
la vasculopatia obliterante periferica e la diagnosi ed è caratterizzata da:

vasculopatia cerebrale, comuni nel diabete tipo II.

• Lenta e progressiva compromissione della
L’insulina, che agisce da GF, determina funzionalità renale, fino ad insufficienza

inspessimento della parete vasale per • Albuminuruia

proliferazione delle fibrocellule muscolari.

• Diminuzione VFG

È dovuta all’interazione tra la cellula muscolare • Aumento MAP

liscia e la cellula endoteliale in un gioco di • Rischio cardiovascolare

vasocostrizione e vasodilatazione:
L’iperglicemia determina aumento del filtraggio del
• La cellula muscolare liscia rilascia NO che causa glucosio, cui segue un aumento del suo
vasodilatazione
riassorbimento con concomitante trasporto di ioni
• La cellula endoteliale, invece, determina sodio e quindi acqua. Ciò determina aumento della
vasocostrizione attraverso il sistema renina- volemia e della MAP, con conseguente dilatazione
angiotensina II
dell’arteriola afferente e aumento della VFG che,
Il risultato dei due equilibri è:
nel tempo, porta a deterioramento del nefrone con
• Azione coagulante, con attivazione del sistema riduzione della VFG

della trombina

• Azione anticoagulante, attivata dall’urochinasi

NEUROPATIA DIABETICA
Alterazione della conduzione nervosa, porta a:

VASCULOPATIA PERIFERICA • Perdita della sensibilità nervosa (dolore)

Spia di un interessamento aterosclerotico dei vasi • Sensazioni inesatte (parestesie, colori inesistenti)

arteriosi a valle dell’arco aortico (coronarie,

carotidi, femorali, aorta, polmonari); nel diabetico si La causa non è chiara ma vi sono più ipotesi:

localizza generalmente negli arti inferiori. È • vascolare: la vascolarizzazione alterata porta a

caratterizzata da aumento delle cellule endoteliali e sofferenza del tessuto nervoso e rallentamento
infiltrazioni delle cellule mesenchimali e matrice della velocità di conduzione del neurone

amorfa, che risultano in scarsa vascolarizzazione e • assonale: la degenerazione walleriana porta al

fenomeni necrotici
rallentamento del trasporto assonico

• metabolica: l’incremento del sorbitolo riduce

RETINOPATIA DIABETICA
l’attività ATPasica con alterazione del
Tipica espressione del datto indotto dagli AGE rifornimento energetico, strutturale e funzionale
(prodotti avanzati di glicazione) a carico del
sistema vascolare, che determina perdita di
elasticità. Nella retina si ha alterazione del decorso