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Patologia Sistematica 3 Santini

14-11-14

Disordini dellaccrescimento
Essi sono intesi come disordini, disturbi dellaccrescimento staturale.
Curve di accrescimento
Questi grafici sono le curve di accrescimento. Qualcuno di voi le ha mai viste? Avete un pochino di
esperienza con queste? Laltezza e il peso nelle diverse et graficato per mostrare i centili. Voi
sapete che cosa sono i centili. Per chi non avesse dimestichezza vediamo di dare una spiegazione
semplice: qua c let di 11 anni, daccordo? Qua sotto c il peso, guardiamo laltezza: vedete
qua ci sono i centimetri dellaltezza. Queste linee che salgono lungo il grafico rappresentano i
centili: questo inferiore il 3, 10, 25, 50, 90. Che cosa significa? Allora, se noi andiamo a 11
anni e incrociamo il 3 centile, vediamo che corrisponde a unaltezza di 132cm. Cosa significa?
Che a 11 anni, se noi prendiamo una popolazione di riferimento, in questo caso sono bambini
italiani, il 3% saranno al di sotto di 132cm come altezza, il 97% staranno al di sopra. Se noi
prendiamo il 25 centile, 140 cm, vorr dire che, sempre a 11 anni, il 25% dei bambini sono sotto a
140, il 75% sopra a 140. Il 50 centile, 144, significa la met dei bambini sono pi alti, met dei
bambini sono pi bassi. Questo, il rosa indica le femmine.
Vedete, per ogni et ci sono, diciamo cos, dei valori di riferimento. Perch utile questo? Perch
noi dobbiamo cercare, quando valutiamo laccrescimento di un bambino, di capire se un
accrescimento normale o se ci dobbiamo preoccupare perch c qualche problema. In questo
modo noi, conoscendo let e misurando laltezza, possiamo andare a verificare dove quel
bambino si trova in questo grafico.
Diciamo prima una cosa: la variabilit che vedete, e che poi la variabilit che si ritrova anche
nelladulto, , in larga misura, almeno nell80% delle sue cause, determinata geneticamente. Noi
siamo il risultato di molti geni, che ognuno, per una piccola quota, interferiscono per determinare
quella che sar la nostra altezza definitiva. , quindi, una caratteristica che ha una base
poligenica, laddove questi geni sono geni normalmente diffusi nella popolazione. Nella maggior
parte, almeno il 40% di queste variabilit, dovuta a geni comuni. Che cosa significa? Che un
determinato gene, in una popolazione, sar presente con una variante del 30%, con un'altra
variante del 40% e con un'altra variante ancora nel restante 30%. Ognuna di queste varianti ha un
piccolo effetto sullaltezza. La somma di tanti piccoli effetti determinati da tante differenti varianti,
ognuna delle quali ha un effetto sullaltezza, ci d la nostra altezza definitiva. Questo valido per
quelle che sono le altezza comprese, prevalentemente, tra il 3 e il 97 percentile. Cosa significa?
Che quando si va noi allestremo della coda della distribuzione Gaussiana (questa, laltezza segue
una distribuzione a campana), quando noi abbiamo delle code estreme, li, verosimilmente,
intervengono fattori di altro genere. Quindi, se nella maggior parte delle persone, in questo caso
dei bambini, la diversit in altezza un qualche cosa che possiamo ritenere rientrare nella
normalit, cio nellambito di quelle che sono le diversit che ci rendono ognuno diseguale rispetto
a un altro, quando si va nelle code estreme, dobbiamo pensare che possa esistere, invece, una
causa, una noxa patogena, un qualche cosa che agisce in maniera da determinare una condizione
che possiamo definire come malattia. O, comunque, un qualche cosa che verosimilmente, dal
punto di vista evolutivo, svantaggioso. un qualche cosa che rimane segregato in una minima
parte della popolazione ed l che noi ci dobbiamo andare a preoccupare. Quindi, quando noi
pensiamo ad una bassa statura, dobbiamo preoccuparci, innanzitutto, se vediamo che un bimbo in
funzione dellet si trova al di sotto del 3 percentile, che poi, se lo traduciamo nella curva
Gaussiana, significa essere al di sotto della 2 deviazione standard. Quindi, al di sotto del 3
centile, possiamo parlare di una condizione di bassa statura, ipostaturalismo. Questo come
definizione, come convenzione generale, ma, ovviamente, non un criterio sufficiente. Perch?
Perch, se noi prendiamo, come esempio (si riferisce alla slide numero 3), due bambini a 9 anni e
li andiamo a misurare, vedete che questo bambino, che rappresentato con questo pallino blu,

che alto 122cm, si trova al limite del 3 centile. Daccordo? Questaltro, con il pallino rosso,
126cm, si trova intorno al 25 centile. Quindi, se noi ci limitiamo a una fotografia dei due bambini in
questo momento, pensiamo che, semmai, quello di cui ci dobbiamo preoccupare quello blu.
Gusto? Perch quello che si trova vicino al 3 centile. Ma se noi andiamo a guardare la storia di
questi due bambini, vediamo come erano quando avevano 5 anni e mezzo, vediamo che il bimbo
blu, chiamiamolo cos, in realt ha mantenuto la sua traiettoria lungo questo centile, cio ha avuto
una crescita che per quel centile, su cui lui si appoggia, stata normale. Mentre, invece, il bimbo
rosso un bimbo che si trovava posizionato tra il 75 e il 90 centile e ha subito, quindi, un
marcato rallentamento di crescita. Allora, non soltanto la misurazione dellaltezza in quel
momento, che noi dobbiamo guardare, ma dobbiamo anche guardare quella che la velocit della
crescita, perch, ovviamente, essendo bambini che hanno una base genetica differente, partendo
da situazioni opposte, uno sul versante alto e uno sul versante basso, nel momento in cui hanno
velocit di crescita uno normale e uno ridotta, possono sembrare uguali. In realt, quello che
partiva dal versante alto si ritrova ad aver avuto un arresto, ad essere scalato in basso nei centili,
quindi, una riduzione della velocit di crescita, che un qualche cosa che significa che
intervenuto un elemento a disturbare la crescita.
Un'altra cosa, unaltra osservazione che vorrei farvi notare che se noi guardiamo il 50 centile
nelladulto, praticamente 20 anni di et: vedete 176cm nel maschio la media, la mediana, in
questo caso, nelle donne il 50 intorno a 164 pi o meno, 162. Cosa significa? Che c
mediamente una differenza di circa 14 cm, nella popolazione adulta, tra uomo e donna. Questo ci
serve per avere unidea, nel calcolo delle probabilit, che un bambino raggiunga una determinata
altezza, in base allaltezza dei genitori. Cosa significa? Che se noi prendiamo un bambino che ha
un pap e una mamma che hanno due altezze differenti, per poter stabilire, pi o meno, quale sar
il suo target di altezza prendiamo quello della mamma e ci aggiungiamo 14 cm, che gli servono per
raggiungere la mediana delluomo. Allora aggiungiamo quella del pap e dividiamo per 2.
(altezza della madre in cm + 14) + altezza padre in cm / 2

Questo un calcolo grossolano che, per, ci aiuta a capire, pi o meno, quel bambino dove sar
proiettato, in termini di altezza definitiva, a capire se la sua posizione nel centile un qualche cosa
che adeguato o meno a quella che laltezza attesa, quando sar adulto. Nel caso della
femmina, prendiamo laltezza del padre, leviamo 14cm di differenza, aggiungiamo quello della
mamma e dividiamo per 2.
(altezza del padre in cm - 14) + altezza madre in cm / 2

In questo caso, per la bimba, possiamo proiettarla sullaltezza definitiva e renderci conto se una
bimba che si trova intorno al 10 centile o intorno al 5 centile e ha unaltezza definitiva su quei
parametri, vuol dire che, sostanzialmente, una bimba normale. Soprattutto se poi cresce
normalmente. Se, viceversa, i genitori ci prospetterebbero unaltezza target che intorno al 90
centile, allora quella bimba, effettivamente, un pochino pi piccolina.
Classificazione nanismi e ipostaturalismi

varianti normali della crescita, cio ci sono comunque bambini che, pur essendo al di sotto
del 3 centile, comunque non hanno una malattia. Sono realmente nella coda di quella che
la normalit. Evidentemente avranno due genitori piccolini e, quindi, loro sono destinati a
rimanere in quella altezza, senza, per, che esista una noxa patogena alla base.

bambini nati piccoli per let gestazionale(SGA - Small for Gestational Age), cio quelli che
hanno avuto una crescita intrauterina inferiore allattesa. Questo pu essere per tanti
motivi, motivi legati al feto o motivi legati alla madre: un esempio classico la madre
fumatrice. Questi bambini, che nascono pi piccini rispetto allet gestazionale, in genere,
nella maggior parte dei casi, poi recuperano nei primi anni di vita quello che era il gap che li
divideva dai coetanei. Ma alcuni di questi, invece, non ce la fanno, soprattutto se sono
quelli che rimanevano nelle fasce pi basse, nei centili di crescita pi bassi. Alcuni di
questi, per, hanno, e li vedremo gi, dei problemi come bimbi, per cui hanno delle
anomalie che ne alterano la crescita gi quando sono a livello dellutero. Poi dallinterno
dellutero si manifesteranno, ulteriormente, durante let evolutiva.
esistono alcune malattie cromosomiche e malattie sindromiche. Cosa intendiamo per
malattie sindromiche? Malattie in cui lipostaturalismo uno dei caratteri fenotipici che
caratterizzano la sindrome, ma, in realt, i sintomi sono anche altri, le manifestazioni sono
anche altre. In genere si accompagnano ad altre malformazioni: ci possono essere
malformazioni degli arti, malformazioni degli organi interni, malformazioni a livello della
scatola cranica. Quindi, laltezza una delle manifestazioni, di un corredo sintomatico
molto pi complesso.
le osteocondrodistrofie, una famiglia piuttosto grossa di malattia, in cui ci sono dei difetti a
livello delle cartilagini di accrescimento. Di conseguenza, losso non riesce a svilupparsi
nella sua intera lunghezza per questo problema specifico.
Esistono, poi, alcune malattie croniche sistemiche, che vedremo, possono interferire
negativamente sulla crescita del bambino.
esistono alcune malattie endocrine.

Varianti normali della crescita


Le varianti normali della crescita riguardano:

la bassa statura familiare: quindi, abbiamo detto genitori bassi, nonni bassi, figli bassi,
nipoti bassi. una, diciamo cos, variante della popolazione che ha questa caratteristica,
ma non una malattia. Su questo poco c da fare: in genere una diagnosi che uno pu
presupporre se consapevole di quello che lalbero genealogico della persona, oppure ci
si arriva come diagnosi di esclusione, dopo aver escluso tutto il resto.
il ritardo costituzionale di crescita, cio sono bambini che in quel momento sono pi bassi
della norma, ma che recupereranno col tempo, perch magari hanno uno sviluppo puberale
un pochino pi ritardato rispetto agli altri, o, comunque, hanno il periodo in cui si completa
la crescita che, anzich essere 15-16-17-18 anni, tende ad essere pi lungo. Anche queste
sono, per, situazioni normali. In questo caso laltezza target finale verr comunque
raggiunta.

Malattie cromosomiche e sindromiche


Tra le malattie cromosomiche una delle pi frequenti la sindrome di Turner. Voi sapete, sono
delle bambine fenotipicamente femmine, che hanno soltanto un cromosoma sessuale, hanno
soltanto una X. Si presentano, quindi, come bimbe che possono anche, per un certo tempo,
apparire come bambine normali, per poi, negli anni, si sviluppa spesso, come prima anomalia, il
fatto di essere pi piccole delle coetanee e poi, andando a guardare bene, compare tutto il resto
del corredo della sindrome. Voi sapete come si chiama la sindrome di Turner, viene anche
chiamata disgenesia gonadica, che cos che non hanno? Non hanno le ovaie, appaiono bimbe,
ma non hanno le ovaie. Quindi, la disgenesia gonadica primitiva, perch le ovaie non si

sviluppano. Quindi, non avranno lo sviluppo puberale. Soprattutto una volta, magari la diagnosi
veniva fatta quando la bimba, giunta allet del menarca, (non) presentava le prime mestruazioni.
Era una delle cause da tenere in considerazione in caso di amenorrea primaria. Oggi in genere si
arriva prima alla diagnosi. Per esistono delle forme che sono i mosaici, quindi, che non hanno il
corredo sindromico completo. Per una delle cause da tenere presenti nella bimba.
Poi esistono queste altre sindromi che vedete, che sono sindromi complesse. Tra le pi comuni e
pi importanti la sindrome di Silver-Russel, ma anche Prader-willi, e ne esistono diverse altre
(citate nelle slide ci sono anche la sindrome di Noonan e la sindrome di Bardet-Biedle). In questi
casi devo dire la bassa statura forse il problema minore. Sono bimbi che hanno problemi pi
importanti.
Acondroplasia
Queste sono le malattie delle cartilagini di accrescimento. La forma pi conclamata
lacondroplasia, che significa lassenza delle cartilagini di accrescimento, che voi avrete studiato in
quanto una delle malattie tipiche che vengono trasmesse con carattere autosomico recessivo.
necessario, quindi, che entrambi i geni, quello materno e quello paterno, siano alterati. , tanto per
capirsi, diciamo cos, il nano tipico delle favole: un nano disarmonico in quanto sono corti gli arti,
ma viene mantenuta la normale o quasi normale proporzione del torace, la testa relativamente
grossa, il torace relativamente grosso e gli arti piccolini. Per il resto sono persone normali, quindi, il
problema soltanto limitato allaltezza.
Non tanto tempo fa, si scoperto quello che il gene responsabile della malattia, che il gene
che codifica per il recettore numero 3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3). Quindi, manca
sui fibroblasti delle cartilagini di accrescimento questo recettore che deve ricevere il messaggio da
un fattore di crescita specifico. Lassenza del recettore fa s che questi fibroblasti non abbiano i
giusti stimoli per poter completare quella che la loro opera di accrescimento a livello delle
cartilagini, delle ossa dunque.
Nanismi da malattie croniche sistemiche
Abbiamo detto che ci sono delle forme legate a malattie croniche sistemiche:

Tutto ci che riduce lapporto di ossigeno e nutrienti alle cartilagini di accrescimento fa s


che loro lavorino peggio e che, quindi, laltezza sia pi bassa. Voi sapete che le nostre
generazioni, le vostre generazioni sono pi alte mediamente dei nostri nonni e dei nostri
bisnonni. Perch? Perch siamo nutriti meglio fondamentalmente. Quindi, c stato un
aumento della crescita media della popolazione legata al fatto che c una miglior
nutrizione.
Laumento della crescita legato anche al fatto che ci sono anche meno malattie, o,
meglio, si curano di pi determinate malattie che possono avere influenze
sullaccrescimento. Queste sono malattie che possono riguardate lapparato respiratorio,
varie malattie polmonari, se arriva meno ossigeno nel sangue le cartilagini ne soffrono.
Anemie, anemie tipo la talassemie, lanemia mediterranea nella forma ovviamente grave, o
altre anemie ereditarie, anche in questo caso meno ossigeno alle cartilagini di
accrescimento, perch non c emoglobina che lo trasporta. Oppure malformazioni
cardiache di varia natura, magari che comportano uno shunt destra sinistra: in questo caso
arriva sangue meno ossigenato e le cartilagini ne soffrono. Esistono, poi, oggi, almeno
dalle nostre parti, per fortuna, raramente, cause importanti di malnutrizione, ma ci possono
essere malattie e, vedremo, che possono determinare malnutrizione e, di conseguenza, un
ritardo dellaccrescimento.
esiste il nanismo, cosiddetto, psicosociale, in cui, probabilmente, intervengono pi cause.
Sono bimbi che vivono in ambienti particolarmente difficili, hanno un disadattamento

sociale legato allambiente in cui vivono. Tra le varie manifestazioni di sofferenza esiste
anche una riduzione dellaltezza, dellaccrescimento.
Cause endocrine di difetti staturali
Tra le cause endocrine di difetti staturali dobbiamo pensare a quelli che sono gli ormoni che
intervengono nellaccrescimento. Lormone tipico lormone della crescita o GH, ma anche gli
ormoni tiroidei sono importanti per laccrescimento: lo avete fatto il cretinismo endemico, avete
fatto la tiroide, avevano parlato del cretinismo, dellipotiroidismo congenito, non trattato. Tra i vari
effetti della carenza di ormoni tiroidei in et evoluta c anche il difetto di ormone tiroideo.
Poi abbiamo anche:

La pubert precoce, perch la pubert precoce determina unanticipata saldatura di quelle


che sono le cartilagini di accrescimento. Quindi, hai uno scatto, che interviene prima di aver
raggiunto unaltezza sufficiente e la saldatura si determina quando il soggetto ancora pi
piccolino, rispetto a quella che avrebbe dovuto essere la sua altezza target. Senza dover
essere patologico, per, avrete anche voi notato che il bambino che ha uno sviluppo
precoce, il bimbo che a 15-14 anni ha gi la barba completa o la bimba che a 8-9 anni gi
completamente sviluppata, saranno quelli che, poi, ovviamente, avranno un arresto pi
precoce della loro crescita e, quindi, una statura definitiva ridotta rispetto agli altri.
Leccesso di ormoni glicocorticoidi, la sindrome di Cushing. Ora nel bambino la malattia di
Cushing, inteso come adenoma ipofisario Acth-secernente o come adenomi surrenali
cortisolo-secernenti, per fortuna, possono esserci, ma sono rari. Pi frequentemente si pu
trovare la sindrome di Cushing su basi androgene: oggi meno che in passato, ma il
cortisone nei bambini pu essere necessario per curare alcune malattie, per esempio
lasma bronchiale frequentemente. Oggi, grazie al cielo, esistono delle forme che sono a
rilascio locale, quindi, per via inalatoria con scarsi effetti sistemici, ma, soprattutto in
passato, nelle forme pi gravi bisognava dare parecchio cortisone per via sistemica e
questo agiva negativamente sulla crescita dei bambini.
il diabete mellito, nel bambino il diabete mellito per lo pi quello di tipo I, insulinodipendente, autoimmune. Se non controllato adeguatamente, voi sapete che
liperglicemia nel sangue corrisponde a una cattiva nutrizione dei tessuti. Il diabete mellito
mal controllato caratterizzato dalla magrezza, quindi, sono bambini magri, sono bambini
iponutriti, appaiono iponutriti e con una statura pi bassa rispetto ai coetanei. Grazie al
cielo, anche questo oggi un qualcosa che non si verifica, per va tenuto presente come
possibilit.

Lormone della crescita


Che il GH sia un ormone potente, lo potete vedere da queste fotografie. Allora, vedete lesempio
sulla sinistra di un nano ipofisario, questo un soggetto che ha un deficit di GH. un nanismo
armonico, quindi, , a differenza dellacondroplasico, che vi ho detto ha gli arti piccoli, ma testa e
dorso totalmente sviluppati, il nanismo ipofisario dovuto a deficit di GH armonico, un ometto in
miniatura. Vedete, invece, come allopposto 2 fratelli che hanno un gigantismo, cio hanno due
adenomi ipofisari GH-secernenti. Vedete che differenza che c. Questo per farvi dare unidea della
potenza dellormone nellagire sulla crescita.
Questo, vedete un altro esempio: c un soggetto normale, c un gigante. Ovviamente il gigante
ad un certo punto diventa acromegalico, perch, finch sei bimbo cresci, poi (non finisce la frase).
Queste sono fotografie di una volta, ma oggi grazie al cielo non ci si arriva pi a queste situazioni.
Per il gigante, quando diventa adulto, sviluppa tutte le deformit legate alleccesso di GH. Anche
questo, vedete, un danno ipofisario, un soggetto normale e un gigante.
Asse ipotalamo-GH-IGF-1

Il GH un ormone estremamente potente nello sviluppo, nel determinare laltezza. GH che agisce
attraverso, in parte autonomamente, in parte attraverso un altro ormone che IGF-1 (insuline-like
growth facrtor - 1), un fattore di crescita che viene prodotto dal fegato sotto stimolo del GH. Qual
il mediatore tra GH e IGF-1 a livello della cellula epatica? Come fa il GH a dire alla cellula epatica
di produrre IGF-1? Innanzi tutto si lega allo specifico recettore, al recettore del GH e poi attraverso
una serie di passaggi intermedi. Questo importante perch vedremo che ci sono delle forme di
nanismo che sono legate a un difetto non soltanto dellormone, del GH, ma anche di quelli che
possono essere i vari passaggi. Quindi, GH stimola lIGF-1, che ha effetti importanti sulla crescita.
Il GH a sua volta stimolato da una tropina ipotalamica, che il GH-RH, cio un GH releasing
hormone. Mentre la somatostatina, voi sapete, che lormone che ha leffetto inibitore. Per
esistono tanti altri stimoli che possono agire sul GH, sia in senso stimolatorio che inibitorio. Tra gli
stimoli facilitatori, lormone chiamato GH-relina, che viene prodotto dallo stomaco. un ormone
che ha unazione importante sul? Ve lha detto il dottor Ceccarini, che ha fatto lezione al posto mio
la volta scorsa, sui centri ipotalamici che regolano (??)
Allora, si chiama GH-renina, grelina, perch aveva questa azione sullormone della crescita. In
realt, probabilmente, la sua azione pi importante sullappetito. Viene prodotto dallo stomaco
quando vuoto. uno degli ormoni della fame.
Tra gli stimoli sul rilascio di ormone della crescita esiste lesercizio fisico. Uno dei test, che
soprattutto in passato, si facevano frequentemente per verificare se lormone della crescita veniva
prodotto in maniera regolare, era proprio fare una corsa. Quando noi eravamo al Calambrone, il
centro dellendocrinologia prima era sul mare, era vicino a Tirrenia, quando i bambini dovevano
essere studiati, il test classico era quello di fargli fare due giri di corsa dellistituto. Giravano,
facevano due giri in tondo e si faceva un prelievo prima e uno dopo. Perch? Perch il GH un
ormone che ha una secrezione pulsatile, quindi, il singolo valore ha poco significato: tu lo puoi
trovare basso. Non come il TSH, che fisso, dentro quei range e se al di sotto o al di sopra
significa patologia. Lormone della crescita oscilla e, quindi, trovarlo basso non significa che c un
difetto e anche trovarlo relativamente alto poco vuol dire. Bisognerebbe avere una misura integrata
della pulsatilit, che si pu fare in condizioni particolari: si fa durante la notte, richiede prelievi
ripetuti. Si ricorre a questi test: uno di questi proprio quello dellesercizio fisico, che stimola la
secrezione di GH. Per questo ve lo accenno anche perch teniate presente che nei bambini
lesercizio fisico importante per avere una crescita adeguata. Quindi, un bimbo sedentario risente
in maniera negativa del fatto di avere una ridotta secrezione dellormone della crescita. Quindi,
lesercizio fisico, di cui avete sentito parlare, importante per tanti aspetti, anche per una crescita
corretta. Tenete presente che lormone della crescita importante non soltanto per lo sviluppo
staturale, ma anche per un adeguamento delle strutture muscolari, che devono accompagnare la
crescita. Lormone della crescita viene utilizzato dagli atleti nel doping, con tutta una serie di effetti
collaterali, per sviluppare le masse muscolari.
Altri stimoli sono rappresentati:

dal sonno, quindi, durante la notte abbiamo un picco della crescita di GH;
dallo stress, l dove lo stress va inteso non come lo stress dellesame, anche, ma
soprattutto le condizioni in cui aumentano, diciamo, lallerta della persona;
da alcune sostanze circolanti, in particolare degli amminoacidi.

Ha, invece, unazione inibitoria il glucosio. Quindi, il glucosio nel sangue, quando sale, inibisce
lormone della crescita. Viceversa, quando scende, lormone della crescita si alza. Un altro dei test,
che si pu fare per verificare la risposta ipofisaria in termini di secrezione di GH, di indure
unipoglicemia. Quindi, iniettando piccole quantit di insulina, si fa abbassare la glicemia e, poi,
andiamo a misurare lormone della crescita se risponde in maniera adeguata.
Ritmo circadiano della secrezione del GH

Vedete, il ritmo circadiano, vedete queste oscillazioni con questo picco che si verifica durante la
notte. Allora, un altro test pi meticoloso richiede un ricovero, prelievi ripetuti nel tempo e di
verificare durante la notte se si realizza questo picco di secrezione dellormone.
LIGF-1
Il IGF-1, abbiamo detto, un modulatore importante dellazione del GH. Per, come vedete da
questa diapositiva, ha una grossa variabilit. Uno dei fattori pi importanti, che determinano il
valore di IGF-1, let: quindi, alto nellet pi giovane e si abbassa progressivamente, con il
passare degli anni, fino a diventare parecchio basso nellindividuo anziano. Per vedete che,
anche a parit di et, esiste una notevole differenza. Quindi, un indicatore delleffetto del GH pi
preciso, perch non risente delle oscillazioni. Quindi, fisso nel corso della giornata il valore di
IGF-1. Per, c una notevole variabilit interindividuale. Quindi, il IGF-1 da s molto spesso non
sufficiente nel consentirci di fare diagnosi di deficit di ormone della crescita.
Cause di deficit di GH
Quali possono essere le cause di deficit di GH? Lo possiamo classificare come:

congenito, quindi presente alla nascita,


acquisito, interviene ad un certo punto nellet evolutiva.

Pu essere:

isolato
associato a deficit di altre tropine ipofisarie. Quindi, rientrare in un quadro di panipopituitarismo.

Cause di deficit congenito


Nelle cause di deficit congenito esistono:

forme ereditate, quindi, legate a:


- difetti genetici, che sono presenti in uno o in entrambi i genitori.
- gene stesso che codifica per lormone oppure al gene che codifica per il recettore della
realina ipofisaria. Voi sapete che, sulla superficie delle cellule ipofisarie che secernono GH,
c un recettore per il GH-RH. Se questo mutato, ovviamente, non esiste lo stimolo a
produrre GH.
- fattori di trascrizione ipofisari: quindi, altri fattori allinterno della cellula ipofisaria che
consentono di tradurre il messaggio di GH-RH in unaumentata secrezione di GH.
difetti dello sviluppo embrionali sono pi complessi e, quindi, riguardano lipofisi, ma anche
altre strutture.
esistono tutta una serie di situazioni in cui si dice idiopatico, perch non si sa cos.
Nellambito dellidiopatico, diciamo cos, la fetta di deficit congenito di GH idiopatico si sta
riducendo sempre di pi, man a mano che nuovi geni vengono scoperti, che codificano per
differenti fattori di crescita o di trascrizione che riguardano questa zona del Sistema
Nervoso e del sistema endocrino.

Cause di deficit acquisito


Le forme di deficit acquisite sono tutte le forme che riconoscono un danno a livello ipofisario.
Quindi, lavrete fatte quando avete fatto ipopituitarismo, quindi, possono essere:

tumori ipotalamo-ipofisari,
traumi,
malattie infiammatorie,
lesioni vascolari,

malattie ematologiche,
anche in questo caso ci sono delle situazioni in cui non si riesce a riconoscere la causa
(idiopatico).
(Non ha letto malnutrizione)

Si parla di deficit congenito acquisito. Si parla di deficit congenito acquisito, no scusate non
congenito, di deficit acquisito di GH. Acquisito perch significa che viene diagnosticato in un
bambino in cui cera stata, almeno fino ad un certo punto, una crescita normale.
Oggi, nelladulto, vi avranno detto che spesso i deficit di GH, cosiddetto idiopatico, pu essere
riconducibile a traumi pregressi. Quindi, stato visto che traumi intercorsi anche parecchi anni
prima, si possono tradure in un difetto di GH, quando la persona poi adulta. Nel bambino
comunque il deficit acquisito di GH, se non ci sono cause particolari, piuttosto raro. Per tutte le
volte che un bimbo, che cresce normalmente, ha un arresto o un rallentamento della crescita,
bene preoccuparsi, perch c sempre sotto qualche cosa.
Deficit di GH prepuberale
Vedete, gli esempi di nanismo ipofisario. Abbiamo gi detto, un nanismo armonico. Quindi, sono
bimbi che sembrano chiaramente pi piccoli rispetto a quella che la loro et, anche parecchio pi
piccoli. Se si tratta di un deficit isolato sar una bassa statura, per compare lo sviluppo puberale,
quindi, compaiono i caratteri sessuali secondari e questi bimbi diventano ometti in miniatura, ma
ometti normali. Se, invece, c un pan-ipopituitarismo o, comunque, un deficit di pi tropine
ipofisarie, in particolare, anche un deficit di LH o FSH, chiaro che mancher anche lo sviluppo
puberale. In genere, proprio le situazioni vengono riconosciute perch subentra un deficit di TSH,
un deficit di ACTH. Bisogna essere intervenuti prima, perch senn sono situazioni anche
potenzialmente molto gravi.
Per darvi un idea, tenete in mente che c la forma isolata, in cui laccrescimento per il resto, a
parte laltezza, normale, invece ci sono le forme combinate, in cui ci possono essere
manifestazioni molteplici in funzione di tutte le tropine che sono coinvolte.
Resistenza al GH
Poi ci sono situazioni in cui il GH c, quindi, GH-RH viene prodotto, esiste il recettore per il GHRH, il gene del GH va bene, i fattori di trascrizione vanno bene, i fattori di crescita neuronale vanno
bene, il GH viene prodotto, viene immesso in circolo, ma come se non ci fosse. Quindi, si parla di
resistenza al GH. Queste situazioni possono anche, in questo caso, riconoscere cause diverse.
Una delle forme riconosciute pi precocemente il cosiddetto nanismo di Laron, che poi si
riconosciuto essere dovuto a un difetto del gene del recettore del GH, quello che, abbiamo detto, si
trova sul fegato. un nanismo che compare dopo la nascita, perch prima della nascita lIGF-1
viene prodotto in maniera largamente indipendente dallazione del GH. Quindi, durante la crescita
intrauterina praticamente normale. Successivamente, quando la produzione di IGF-1 diventa
GH-dipendente, subentra il deficit di crescita. Questo il nanismo di Laron.
Poi esistono altre situazioni, in cui la resistenza secondaria ad altre malattie: una di queste la
malnutrizione, malattie croniche del fegato e del rene, il diabete di tipo I, che abbiamo detto prima,
oltre agire sulle cartilagini, agisce anche inducendo una resistenza al GH, quindi abbassando i
livelli di IGF-1.
Una cosa che non vi ho detto prima parlando dellIGF-1, che un'altra delle cause di abbassamento
del livello di IGF-1 lobesit. Soprattutto lobesit molto grave riduce i livelli di IGF-1.
I pigmei

I pigmei sono una situazione curiosa, perch hanno, anche loro, bassi livello di IGF-1. Si pensava,
inizialmente, potesse essere un difetto del gene dellIGF-1, che in realt del tutto normale. Ad
oggi, non stato riconosciuto un difetto specifico nei pigmei, per cui si pensa che in realt non sia
un difetto. In questa popolazione c una ridotta espressione del recettore del GH, ma anche il
recettore del GH in genere normale. Probabilmente una situazione poligenica, quindi una
variante normale, che lespressione delladattamento di questi soggetti al particolare ambiente in
cui vivono: i pigmei vivono in zone dellAfrica, in cui riuscire a camminare nella foresta a livello
basso molto importante. Le persone alte non andrebbero avanti a causa di tutta la vegetazione.
Sarebbe una forma di adattamento del tutto naturale, che coinvolge pi geni, quindi, una
situazione poligenica, che ha consentito a queste popolazioni di adattarsi al loro ambiente
particolare. Oggi, questo sta venendo fuori con nuovi studi.
Oggi, sapete, che si pu spiegare lintero genoma, paragonarlo a quello di popolazioni simili,
eccetera, e si possono vedere queste varianti. Quindi, quello che una volta, quando studiavo io
endocrinologia non si conosceva il gene del IGF-1, ma si sapeva dellIGF-1, si diceva un difetto
dellIGF-1. No, il IGF-1 normale, il GH normale, il GH-RH normale, i recettori tutto normale.
Probabilmente tanti diversi polimorfismi, che si traducono in questa particolare espressione
selettiva che ha condotto alla bassa statura dei pigmei.
Terapia del deficit di GH in et evolutiva
La Terapia del deficit di ormone della crescita. Lormone della crescita una proteina, una
proteina ma pu essere somministrata per bocca. Si pratica una terapia di tipo parenterale: viene
iniettato, normalmente per via sottocutanea, a dosi che sono in funzione del peso corporeo. Per
stabilire lopportunit e, quindi, lindicazione della terapia con lormone della crescita esistono dei
criteri ben precisi, per vari motivi, anche perch una terapia con lormone della crescita, in assenza
di questi criteri, pu fare pi danno, che non beneficio.
State attenti che tante volte si presentano dallendocrinologo genitori con bimbi che loro ritengono
che siano piccoli, magari sono perfettamente normali per quella che laltezza dei genitori. Magari
vi dicono: per fa questo sport e vorremmo che fosse pi alto, non si pu agire con lormone della
crescita? Ma non crediate che sia una cosa infrequente, succede. Allora, se noi diamo lormone
della crescita a un bambino che ha un difetto, colmiamo un difetto e otteniamo una crescita
normale: un esempio classico Messi. Mentre, se noi diamo lormone della crescita a una persona
che ha gi lormone della crescita, creiamo un eccesso: sulla crescita possiamo avere un qualche
effetto, ma abbiamo una crescita che diventa disarmonica, si sviluppano le manifestazioni di
macromegalia e si sviluppano tutte le anomalie legate alleccesso di GH negli organi interni: c
una megalia, soprattutto difetti a livello cardiaco, difetti a livello epatico, oltre a possibili effetti di
stimolo sulla tubulogenesi. Quindi, la terapia va fatta seguendo indicazioni ben precise e deve
riconoscere un difetto dellormone. Voi capite bene che se c un difetto, per esempio, del recettore
dellormone, puoi dare tutto lormone della crescita che vuoi, ma non riuscirai a fare nulla.
Il professore sottolinea che non verr chiesta allesame la slide prescrizione dellormone della
crescita), ma di guardarla perch interessante capire quando si pu dare lormone della
crescita. Bisogna, per esempio, che sia:

una statura al di sotto di tre deviazioni standard, quelle che abbiamo visto prima nei centili,
al di sotto di due deviazioni standard pi una velocit di crescita inferiore a una deviazione
standard,
una velocit di crescita inferiore a 2 deviazioni standard oppure inferiore a 1,5-2 deviazioni
standard dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura. Il criterio che
dicevamo prima.

Quindi, se io ho un difetto della velocit di crescita, se anche non rientro al di sotto del terzo
centile, pu esserci che ci sia un difetto dellormone che deve essere curato. La presenza di

malformazioni dimostrate a livello ipotalamico e ipofisario o difetti ipofisari multipli comportano il


deficit di GH accertato. Quindi, ci deve essere la bassa statura, definita con il criterio di qui sopra,
ma ci devessere anche un deficit di GH. Quindi, bassa statura e deficit di GH.
Come lo accerto il deficit di GH? Devessere una risposta del GH inferiore a quelli che sono i
parametri di riferimento su due test farmacologici eseguiti in giorni differenti. La risposta di un solo
test farmacologico, esclude la diagnosi del deficit di GH. Basta che risponda a una, la diagnosi
esclusa. Una risposta inferiore a un parametro diverso, in questo caso 20, nel caso uno dei 2 test
sia lo stimolo col GH-RH + arginina, GH-RH + piridostigmina.
Vedete, quando si somministra terapia con GH, bisogna essere attenti a rispettare tutto questo.
Altrimenti la farmacia non te lo d: tu lo devi certificare, lo fai per motivo terapeutico e via. Questo
bambino risponde a tutti questi criteri, a questo punto si pu dare lormone.
Esistono, poi, altre situazioni in cui viene ammesso, perch si visto che pu avere effetti benefici
senza avere effetti collaterali negativi:

la sindrome di Turner, che deve essere stata dimostrata con il cariotipo;


linsufficienza renale cronica, altra situazione in cui il GH dato a un bambino pu essere
utile;
la sindrome di Prader-Willi
alcuni bambini che sono nati piccoli per let gestazionale.

Domanda: linsufficienza renale cronica che significato ha?


Risposta: nellinsufficienza renale cronica i bimbi rimangono pi piccoli per vari motivi, per stato
visto che c anche un difetto in qualche misura della secrezione di GH. Quindi, c anche un
risentimento a livello ipofisario di GH e di IGF-1. una resistenza anche periferica al GH. LIGF-1
soprattutto mediamente pi basso in questi bambini. Quindi, complessivamente in questi bimbi
gli effetti positivi sulla crescita dovuti alla somministrazione dellormone sono buoni. Non ti
aspettare una crescita perfettamente normale, questi sono bimbi che hanno tanti altri problemi.
Anche il Turner, non sar mai una bimba alta ovviamente, per una bimba che, diciamo, pu
riuscire a guadagnare 4-5-6cm, che in una donna possono fare la differenza, nel momento in cui si
paragona alle coetanee.
Lefficienza del trattamento
Vedete (grafico) lesempio dellefficacia. Questo il deficit di GH non trattato: quindi, segue la
curva che lo porter ad avere unaltezza finale di questo genere. Questo un bimbo che allet di
6 anni ha iniziato il trattamento, c un recupero, il raggiungimento di unaltezza che si avvicina a
quella che probabilmente sarebbe stata la sua altezza normale. Quindi, sicuramente una
differenza notevole in termini di cm: sono oltre 40cm di differenza.
Lo vedete anche in questo caso: queste sono bimbe che hanno deficit del recettore del GH-RH,
quindi del recettore a livello ipofisario; il deficit di GH secondario al deficit del recettore. Vedete, a
14-15 anni, quando una bimba vicina ad avere laltezza definitiva, vedete, sono ancora molto pi
piccine. Questo dopo aver iniziato il trattamento con il GH, praticamente raggiungono, arrivano
qua, arrivano a questa altezza. Sono scale differenti, per riescono a recuperare pienamente
laltezza. Questo leffetto della somministrazione dellormone appropriata, quindi, che a chi ha un
reale difetto. La somministrazione inappropriata, come si riscontra purtroppo ancora oggi da parte
di alcuni atleti per favorire prestazioni sportive, invece, causa di problemi.
Questa era lultima diapositiva.
Domanda: In caso di ipoplasia o agenesia aspecifica di un organo si pu fare una terapia con il
GH? Per esempio, nella sindrome di Turner lo faccio e ho ipoplasia o agenesia delle ovaie, nel
caso colpisca un altro organo, posso comunque fare una terapia col GH?

Risposta: no! Ascolta: nel caso della sindrome di Turner lagenesia ovarica la manifestazione
principe, ma non ha nulla a che vedere con il deficit di GH. Ok? Quindi, noi col deficit di GH non
curiamo lagenesia dellorgano, noi facciamo acquistare a queste bambine un pochino pi di
altezza. Quindi, se loro sarebbero state 1,40, io posso portarle ad arrivare (non finisce la frase).
Riguarda solo laltezza, non agisce sugli organi. Chiaramente, se un bambino che ha un deficit di
GH io aumento proporzionalmente anche tutti gli organi. Ma te capisci, quando tu mi dici agenesia
o ipoplasia di un organo, a quale organo pensi a parte le ovaie? Agenesia del rene? Come faccio a
far crescere un rene col GH: prima di tutto non detto che il rene non si sviluppi perch c un
problema di GH, anzi, verosimilmente sono altri i problemi; secondo, poi, anche ammesso fosse
quello, dando il GH esso agisce su tutto il resto, quindi, non posso fare una terapia selettiva su un
organo.