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Minnelide: una nuova terapia per

Minnelide:
il tumore al pancreas
Marco Leonardo Patti

3 anno polo C
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC365
6604/

Ogni anno a pi di 60 000 individui in Europa (circa


lo 0,008% della popolazione) e circa 40 000
negli Stati Uniti (circa lo 0,010%) viene diagnosticata
questa condizione oncologica.
La prognosi considerata generalmente grave,
(anche negli stadi iniziali il tumore molto
aggressivo) e a 5 anni dalla diagnosi si registrano
pochi malati di carcinoma del pancreas ancora in
vita <5%, questo dato rimasto pressoch invariato
negli ultimi 30 anni.
Circa il 95% dei tumori pancreatici sono del
tipo adenocarcinoma. Il restante 5% include altri
tumori del pancreas esocrino. Questi tumori
differiscono enormemente nel processo che porta
alla loro diagnosi, necessitano di terapie diverse, e
generalmente hanno una prognosi pi favorevole
rispetto all'adenocarcinoma.

Fattori di rischio
Storia familiare
Et (> 60 anni)
Fumo
Veleni ambientali
Dieta
Obesit
Diabete
Pancreatite (alcol, calcoli)
Helicobacter pylori

Terapia attuale
Il

10%-20% presentano una manifestazione precoce per poter


essere candidati ad una cura chirurgica (tumori localizzati).
Il 40% presentano una metastasi in corso, questi verranno
trattati con una cura palliativa (tumori avanzati).
Il restante 40%-50% hanno uno stadio localmente avanzato per
cui non possono subire una trattamento chirurgico, ma
chemioterapico.
La terapia attuale prevede Gemcitabina (6 mesi), 5-fluorouracile
(1 mese), erlotinib (2 settimane), cisplatino, epirubicina e
taxotere.
Il Triptolide, un epossido diterpenoide, scoperto nella pianta
Tripterygium wilfordii, stato visto possedere attivit
antagonista contro numerosi cancri: pancreas, colon,
neuroblastoma, colangiocarcinoma. E usato anche contro
lArtide reumatoide.
Il suo potenziale tuttavia limitato perch scarsamente solubile
in acqua, ma ben solubile in solventi organici.

Si cos sintetizzato il Minnelide, analogo del triptelide, ma


con una maggiore solubilit.

Si osservato che il Minnelide ha diminuito in modo efficace


il carico tumorale, la mortalit associata al tumore e la
diffusione locoregionale, nonch un aumento della
sopravvivenza globale in diversi modelli animali di cancro al
pancreas. Il Minnelide risultato pi efficace della
gemcitabina, l'attuale standard di cura per il cancro al
pancreas, nel ridurre il volume del tumore in un modello
ortotopico di cancro al pancreas.

Meccanismo di sintesi
Minnelide sintetizzato dal triptolide e convertito
nuovamente in questo composto e formaldeide grazie
alla presenza di fosfatasi alcaline, incluse in tutti i tessuti
del corpo, anche nel sangue.

Effetto sulle cellule in vitro


Sono state trattate diverse linee cellulari tra cui S2-013, MIA PaCa-2, S2-VP10 e Panc1 cells con 0 or 200 nM Minnelide in presenza di siero libero con o senza presenza di
fosfatasi alcaline a 37.
Come previsto, tutte le linee cellulari studiate presentano una riduzione significativa
della vitalit cellulare dopo 48 ore di trattamento con Minnelide e fosfatasi, ma non in
assenza di queste.
Le differenza che possiamo notare nella risposta tra MIA PaCa-2 e le S2 cell lines (S2013 and S2-VP10) potrebbero essere attribuite alle origine di queste linee cellulari: le
prime derivano da un tumore primario, le ultime due derivano da metastasi.

Effetti su modelli ortotopici


Sono state impiantate cellule tumorali MIA PaCa-2 sulla coda del pancreas di alcuni
modelli murini. Il trattamento, iniziato dopo 12 giorni dallimpianto, andato avanti
per 60 giorni e poi arrestato per 30 giorni.

Effetti su S2S2-013 cell line


Minnelide decresce la diffusione metastatica e la crescita del tumore pancreatico.
Queste cellule, in vivo, sono estremamente aggressive, metastatizzano velocemente e
sono scarsamente differenziate.
Anche in questo caso sono state iniettate, dopo 7 giorni iniziato il trattamento, con
suddivisione di due gruppi: uno trattato col Minnelide, laltro con soluzione fisiologica.
Dopo 28 giorni sono stati analizzati i risultati.

Effetti su AsPC
AsPC--1 cell line
Queste cellule rappresentano una popolazione ancora pi aggresiva rispetto alle S2013 cell lines. Queste cellule, in vivo, sono estremamente aggressive, metastatizzano
velocemente e sono scarsamente differenziate.
Anche in questo caso sono state iniettate, dopo 7 giorni iniziato il trattamento, con
suddivisione di due gruppi: uno trattato col Minnelide, laltro con soluzione fisiologica.
Dopo 28 giorni sono stati analizzati i risultati.

Xenotransplantation

Prevenzione nella formazione


di cancro spontaneo
Minnelide descresce la crescita tumorale in un modello di cancro al pancreas
spontaneo con mutazioni di KRasG12D; Trp53R172H; Pdx-1Cre;p16,SMAD4.

Comparazione tra Gemcitabina e


Minnelide
Trattamento per 60 giorni, dopo 12 giorni dallinnesto. Analisi dei risultati dopo 90
giorni.

Meccanismo dazione