Targeted therapy vs.

DNA-adduct formation-guided
design: thoughts about the future of metal-based
anticancer drugs
Lo sviluppo di farmaci antitumorali a base di metalli viene effettuato principalmente a partire
dall'esperienza accumulata con cisplatino e suoi analoghi. La sintesi focalizzata sull'aggiunta e o
rimozione di opportuni gruppi ad un metallo di transizione al fine di ottenere propriet leganti pi
favorevoli nel confronto di DNA. L'attivit biologica sempre testata in vitro, in una seconda fase,
cercando la linea cellulare uccisa dal farmaco alla concentrazione minore. Questa strategia sembra
oggi improduttiva. Lo sviluppo di nuovi farmaci date le nuove conoscenze sulla genomica del
cancro suggeriscono l'uso di target selettivamente espressi, o sovraespressi dalle cellule tumorali. I
target sono sempre proteine, che costituiscono i recettori di membrana o componenti di vie
biochimiche fondamentali. Alcuni dati indicano che l'attivit antitumorale del cisplatino potrebbe
anche essere dovuta all'interazione con proteine bersaglio. Questa revisione critica esamina le
possibilit dei metallo-farmaci di affrontare i tumori con strategie innovative basate su approcci
genomici, capitalizzando lesperienza chimica nelluso di metalli in medicina e nello specifico sulla
natura dei leganti utilizzati a seconda delle cellule tumorali selezionate e dei loro bersagli
molecolari.

Conventional approach to anti-tumor metal-based drugs

La progettazione e la sintesi di nuovi farmaci contenenti platino o altri metalli normalmente si basa
su due assunzioni meccanicistiche:
1) La sostituzione di leganti - di solito ioni cloruri - con acqua, fondamentale per l'attivit e la
tossicit del complesso
2) Lattivit farmacologica finale dovuto alle interazioni con il DNA.
Questi due eventi sono presumibilmente alla base (ancora da confermare) del meccanismo dazione
del cisplatino.2 Queste ipotesi guidano ancora la ricerca di nuovi farmaci, in particolare quando
sono a base metallica. Ci particolarmente notevole nello sviluppo di composti a base di rutenio.
Il rutenio ha ricevuto molta attenzione e scienziati che lavorano in questo settore lo favoriscono
rispetto al cisplatino in termini di scambio di leganti analoghi, la mancanza di cross-resistence con
cisplatino e minore tossicit rispetto ad esso. Come ci si poteva aspettare, a causa delle somiglianze
con il cisplatino, la maggior parte degli studi su composti a base di rutenio sono focalizzati sulle
interazioni con il DNA. Infatti, imitare il cisplatino spesso una strategia di grande successo.
Prendiamo, per esempio, uno gruppo di scienziati che ha cercato di ottenere farmaci anti-tumorali
sviluppando una serie di complessi arene rutenio gruppi labili, solo per scoprire che erano inattivi
nei saggi di proliferazione cellulare. Successivamente, ispirati da risultati antiproliferativi di
composti cicloplatinati, provarono a sviluppare complessi ciclometallati simili di rutenio, ma ancora
una volta non hanno trovato citotossicit. Infine, agli autori venuto l'idea che era necessario
imitare, in qualche modo, il cisplatino stesso", che ha portato alla scoperta di una serie di composti
con significativa citotossicit, in particolare contro i tumori del cervello, che un insolito obiettivo
per farmaci a base di platino.3 Infatti, questi composti hanno una tale efficacia contro i tumori del
sistema nervoso centrale che il gruppo attualmente focalizzato sull'attuazione di una societ spinoff per portarli dalla fase progettuale a quella di sperimentazione. Questo approccio "trial and error"
per lo sviluppo di farmaci stato spesso usato per i farmaci antitumorali a base metallica. Anche
senza alcuna scelta razionale a priori del target della cellula tumorale questo approccio ha portato

interessanti risultati per quanto riguarda l'attivit di alcuni composti . 4-6 Nel 2011 abbiamo
pubblicato una chiamata alle armi per abbandonare i test IC50 e DNA testing. 7 Abbiamo affrontato
ci che in generale dovrebbe verificarsi nel campo dei farmaci a base di metalli dopo la genomica.
Qui cercheremo di convincere i ricercatori che pensando al DNA come obiettivo principale, e la
creazione di metallodrugs utilizzato in DNA binding, distorting, bending, etc. cannot pay in terms of
novelty and selectivity for cancer chemotherapy.

Drug targeting design based on tumor biology

Se la mappatura del genoma umano ha inaugurato il rivoluzione promesso nella salute e la medicina
essere accesi discusso, ed forse meglio lasciare agli storici futuri. Ha certamente ricerca
biologica diretta contribuito verso l'identificazione quelli segnali o recettori che distinguono una

cellula tumorale dal suo sano controparti, e vari percorsi biochimici responsabili il mantenimento
dello "status tumorale" di cellule mutate sono stati rivelato data (Tabella 1) . Questi includono, tra

gli altri, la disregolazione dei processi, di solito a tacere dopo embrionale sviluppo, che sono
specifici per tipo di tumore, e conferiscono abilit alle cellule tumorali che sono altrimenti mai
espressi durante adulta vita. Un buon esempio la segnalazione cellulare signaling.10,11 hedgehog,
insieme con la produzione e l'attivit di molecole con autocrino / effetti paracrini, quindi un
obiettivo importante per lo sviluppo di farmaci antitumorali che controllano la proliferazione delle
cellule tumorali, la crescita del tumore, la diffusione del tumore in sedi lontane, e le metastasi
sopravvivenza e growth.12 La ragione di questo approccio evidente: per indirizzare tale entit non
appartengono, non sono over-espressa, o non sono coinvolti nel processi biochimici che avvengono
nei tessuti sani. La logica per evitare DNA come bersaglio ha similmente ovvie ragioni: DNA
condivisa da tutte le celle dello stesso individuo, e consiste degli stessi quattro nucleotidi in tutte le
celle che costituiscono diverso organi e tessuti, inclusi i tumori e le loro metastasi. Questa nuova
epoca d'oro per la ricerca di farmaci antitumorali si chiama mirato therapy.21 Solleva la possibilit
di sviluppare selettivo farmaci anti-tumorali in modo molto simile come agenti antibatterici che
rivolgono specificamente componenti batterici unici procariote cellule, con conseguente i successi
del era.22 antibiotico Ma il approccio terapia mirata per la progettazione di farmaci antitumorali
non libero di problemi. Ad esempio, esiste la possibilit di sviluppare acquisita resistenza dovuta a
mutazioni cellulari, nello stesso modo di resistenza pu essere acquisita nei confronti di agenti
antibatterici. Tuttavia, ci indubbio che la terapia mirata rappresenta la possibilit di trattamento di
tumori con un approccio veramente innovativo. Alcuni prodotti, quali imatinib, gefitinib ed erlotinib
(Fig. 1), hanno indiscutibilmente mostrato risultati impressionanti e sono attualmente sul mercato.

DNA is not a good target

Grazie al loro meccanismo di azione aspecifica putativo in formazione Addotti di DNA, cisplatino e
composti correlati sono considerati cytotoxins ad ampio spettro. Tuttavia, la formazione di addotti
DNA- non utile per spiegare perch cisplatino o carboplatino pi o meno attivo nello stesso tipo
di tumore, per esempio NSCLC, ovaie, 26 perch oxaliplatino particolarmente attiva nel tumore
del colon-retto metastatico, 27 e perch satraplatin dovrebbe essere moderatamente attivi in
hormoneresistant cancro della prostata (Fig. 2) .28 Inoltre, l'importanza di DNA-addotto formazione
contraddetta da studi che mostrano un mancanza di correlazione tra l'espressione dei sistemi di

riparazione e sensibilit delle cellule tumorali al cisplatin.29 D'altra parte, un'associazione tra
ridotta efficacia della chemioterapia a base di cisplatino in pazienti con perdita di proteine mutanti
funzione p53 stata riferito, suggerendo l'importanza di una apoptosi funzionante sentiero.

Se accettiamo la possibilit che i risultati della sperimentazione studi sulla modalit di azione di
cisplatino e di platino droga generale hanno portato a incomprensioni, e se quello che hanno
interpretato come conseguenza del platino-DNA formazione di addotti infatti il risultato della
modulazione dei pathway cellulari attraverso un'interazione diretta con uno o pi passi della stessa,
allora "Tale conoscenza del trattamento cellulare di addotti cisplatino con DNA non fornire indizi
importanti per la progettazione razionale dei farmaci a base di platino pi efficienti e lo sviluppo di
nuove strategie terapeutiche ".31 Considerando l'enorme patrimonio di conoscenze delle cellule
tumorali biologia oggi disponibile, qualsiasi approccio che mira a modulare il tasso di idrolisi della
molecola di metallo; per superare la processi di resistenza a causa di oltre l'espressione del DNAaddotto meccanismi di riparazione (soprattutto di riparazione per escissione dei nucleotidi e
omologia diretto di riparazione del DNA), 31-35 e quelli che cercano di farmaci in grado di legame
al DNA, per piegare con certi angoli e per indurre di conseguenza l'attivazione del meccanismo di
morte cellulare, sia attraverso la via p53 o p53-indipendente pathway, pu essere considerata
obsoleta allo sviluppo farmaci anti-tumorali a base di metalli innovativi. Va inoltre menzionato che,
se non siamo sicuri che la lunga dogma Formazione di addotti DNA il meccanismo principale che
cisplatino uccide le cellule tumorali, anche discutibile se sia responsabile per la neurotossicit dei
composti di platino. Infatti, parametri quali solubilit, reattivit chimica, ossigenato lasciando
gruppi e farmacocinetica, tutti loro ha affermato di essere cruciale per l'attivit anti-tumorale, non
pu essere considerata responsabile per questo toxicity.36 dose-limitante e spesso irreversibili
Pertanto, secondo le parole di Stephen Lippard, se "le vie dalla inibizione della trascrizione
(conseguente al DNA di platino vincolante) per apoptosi non sono stati dimostrati "; e se "pi
ricerca necessaria per determinare se questi processi sono coinvolti nella morte cellulare ", allora
dobbiamo sottolineare che non possibile suggerire ai ricercatori di "iniziare un approccio razionale
alla progettazione di nuovi complessi di platino che colpiscono specificamente questi percorsi", 32
perch nessuno di noi pu dire che via (s), che proteina (s) o chinasi (s) o che altro sono coinvolti in
finale l'attivit e come.

Metallodrug design
La domanda allora ci che necessario tipo di lavoro per davvero avanzare farmaci a base di
metalli di oggi? La risposta certamente abbandonare per un po 'gli approcci utilizzati per la data e
per ripristinare il sistema. Che cisplatino, carboplatino e oxaliplatino si legano al DNA stato

ampiamente dimostrato. Quello che non sappiamo se altri interazioni cellulari sono responsabili
per l'ultimo antitumorale effetti di questi farmaci - un processo che spiegare il pi alto tossicit del
farmaco per le cellule tumorali che per altro sano controparti. Con queste domande in mente, qui
sono alcune delle aree che ci sentiamo dovrebbero essere esplorate dai chimici medicinali che
lavorano in metal-based drug discovery. Anche se l'ipotesi di un meccanismo di azione estranei a
interazione DNA sbagliato, questi studi dovrebbero riunire ulteriori informazioni su come gestire
le diverse strutture di platino e altri metalbased farmaci per ottenere selettivit per un tipo di tumore
basata su una approccio razionale piuttosto che alla scoperta base serendipit- di oggi. Vorremmo
sottolineare che non stiamo suggerendo che DNA test vincolanti dovrebbero essere abbandonate,
anzi, dovrebbero continuare a far parte della suite di test utilizzato per lo sviluppo preclinico di un
farmaco gi convalidato contro il bersaglio desiderato. Invece, stiamo suggerendo che l'approccio
alla progettazione di farmaci e scoperta tener conto di meccanismi alternativi di prima farmacia
persino entra laboratorio per sintetizzare un composto. Mentre siamo lieti di vedere che il toolbox di
test utilizzati in preclinica sviluppo hanno ampliato, e sono stati trovati nuovi meccanismi di azione,
sono ancora in corso queste scoperte a posteriori e non sono andati nella concezione del farmaco.
Questi nuovi meccanismi, che dovrebbero essere chiamati semplicemente "modifiche di
funzionamento cella ", non consentono la comprensione l'obiettivo con cui la "droga" ha interagito
evocare tale modifiche. La mancanza di queste informazioni responsabile della mancanza di
miglioramenti su queste strutture per ottenere pi efficiente farmaci da questi suoni o Leads.

(1) Targeting cell survival pathways with metal-based drugs

Ci sono sempre pi prove a sostegno dell'ipotesi che il platino farmaci interagiscono con percorsi
cellulari coinvolti nei processi della sopravvivenza cellulare. Anche se l'apoptosi pu essere indotta
da inefficiente l'elaborazione di addotti platino-DNA mediante riparazione cellulare meccanismi,
cisplatino possono anche trovare potenziali siti di legame in citoplasma cellulare, compreso RNA e
biomolecole contenenti zolfo per i quali stata dimostrata affinit. Nel rivedere i processi che
portano alla morte cellulare dopo trattamento con cisplatino, Jose M. Perez ha concluso che "...
perch cisplatino un non specifico droga e reagisce non solo con il DNA, ma anche con le
proteine, Non possiamo escludere la possibilit che, in alcuni casi di cisplatino indotta da apoptosi,
un processo pi facile di iniziazione, tale i danni alle proteine citoplasmatiche, pu prendere
place.34 Cos, danni alle proteine vale la pena considerare come un fattore che contribuisce
all'apoptosi indotta da cisplatino. Inoltre, possibile che cisplatino di danni alle proteine potrebbe
indurre apoptosi in livello di fase di esecuzione ".34 Ci sono diversi rapporti implicano il ruolo di
cisplatino in la modifica dei percorsi di morte cellulare attraverso l'interazione diretta con proteine.
Un esempio fornito dal coinvolgimento di cisplatino nel abbassamento MCL-1 livelli, una
proteina cooperante con antiapoptotica Bcl-x (L) .37 importante sottolineare che la downregulation di Mcl-1 dovuto alla degradazione posttranslational piuttosto che la trascrizione inibito.
Questo offre una strategia terapeutica attraente in malignit, condizioni infiammatorie e malattie
infettive, in quanto Mcl-1 pu giocare un ruolo importante nella soppressione apoptosis.38 Potrebbe
quindi portare al ripristino della sensibilit delle cellule tumorali al chemotherapy.39,40 Tra i
risultati pi impressionanti possono essere quelli concentrandosi su la capacit di cisplatino per
indirizzare Hsp90, un accompagnatore coinvolti in molti aspetti della funzione delle cellule tra cui
la crescita delle cellule tumorali, l'invasione e metastasi (Tabella 2) .41 Cisplatino rivolge Hsp90 nel
C-terminale e l'interazione sembra essere specifico poich la trans-analogico privo di tale
capacit. Binding di Hsp90 conduce alla inattivit di questo chaperone verso il suo ruolo nella cella
sopravvivenza e cellule subiscono di conseguenza la morte apoptotica (Fig. 3) .42,43 La potenziale
attivit di cisplatino verso Hsp90 potrebbe anche essere l'evento principale responsabile della

ridotta livelli di Mcl-1.38 cisplatino inibito Hsp90 non possono interagire con Mcl-1, che ha
bisogno dell'aiuto di quest'ultimo sistema ancillare in le cellule tumorali per ottenere la sua adeguata
conformazione; questo si traduce in l'ubiquitinazione e la degradazione di Mcl-1,39 A sostegno di
questo ipotesi, il trattamento con inibitori del proteasoma associato con Mcl-1-over expression.37

Cisplatino non l'unico composto che ha dimostrato di interagire con Hsp90; pi recentemente un
nuovo derivato di platino (IV) ha mostrato ancora maggiore inibizione da quella del cisplatino.

(2) Resistance phenomena

Meccanismi di resistenza, quasi sempre conseguenti al trattamento, sono difficilmente utili a
discriminare perch alcuni tipi di cancro rispondono ai composti del platino e altri no.
Analogamente, difficile spiegare perch un DNA drug targeting dovrebbe essere cos debolmente
efficace contro i tumori del sangue e linfa quali leucemie e linfomi cui l'attivit DNA (il tasso della
proliferazione cellulare) spesso superiore nei tumori solidi. Forse la chiave di questo problema
una comprensione innata piuttosto che la resistenza acquisita ai composti del platino. il studio del

meccanismo (s) di induzione di apoptosi, identificando quelle cellule che condividono l'attivazione
(o inattivazione) dello stesso percorsi dopo sfida con composti del platino potrebbe contribuire a
capire perch i tre farmaci comunemente usati sono di platino pi attivo per diversi tumori maligni:
cisplatino per NSCLC, oxaliplatino per il tumore del colon-retto metastatico, e satraplatin per il
cancro alla prostata. La questione se il bersaglio il stesso o se questi tre farmaci hanno tre
obiettivi differenti, ciascuno dei quali rappresenta una fase limitante nella sopravvivenza di ogni
singolo tipo di cellula. Date le enormi differenze di comportamento chimico che distinguono i
farmaci a base metallica, anche quando la loro chimica struttura in qualche modo simile, non
sarebbe una sorpresa trovare che questi tre farmaci devono la loro attivit a tre obiettivi differenti.
Un certo numero di farmaci platino sono stati studiati per superare il problema della resistenza e di
un farmaco per il cancro al platino meglio chemioterapia ancora come.46 Picoplatin pu vincere
carboplatino e resistenza cisplatino nelle cellule SCLC, sostenendo effetti distinti di picoplatin sulle
cellule SCLC rispetto ad altri composti del platino e suggerendo picoplatin per il trattamento di
recidiva SCLC dopo la terapia con cisplatino o carboplatin.47 Inoltre, cambiando platino per altri
metalli, la possibilit di indirizzare le strutture cellulari diverse aumenta ulteriormente e resistenza
meccanismi possono anche meglio essere superati.

(3) Metastasis
Infine, l'obiettivo di chemioterapia quello di eliminare metastasi tumorali, dato che questo aspetto
di malignit spesso, se non sempre, responsabile per la prognosi e la mancanza di efficacia di
chemotherapy.45 Un certo numero di strategie sono oggi derivanti da metastasi combattimento che
esprimono molti dei selettivo obiettivi che caratterizzano queste cellule che li rendono in qualche
modo diverso da cells.50-53 sano Va sottolineato che metalbased farmaci devono essere considerate
come sostanze chimiche in grado di interferire con gli obiettivi di metastasi controllo piuttosto che
avere un attivit generale / non specifica anti-tumorale. Un suggerimento in questa direzione nasce
dall'esperienza con la droga di rutenio NAMI-A (Fig. 4). NAMI-A abbastanza strutturalmente
simile un altro composto a base di rutenio nelle prime fasi della clinica sviluppo, KP1019 (Fig. 4).

Questi due farmaci condividono un comportamento chimico simile in solution e anche molto simili
farmacocinetica nell'uomo, ma mentre NAMI-A in grado di distruggere metastasi polmonari di
tumori murini solidi e di xenotrapianti, KP1019 mostra un citotossicit "convenzionale" con
selettivit per metastatico tumors. Un esempio di questa differenza mostrato nel modello in vitro
simulazione del metastatico processo in cui KP1019 attiva per la sua citotossicit contro cells.57

invasive Per confronto, nello stesso modello NAMI-A inibisce tutte le fasi di formazione di
metastasi, es distacco, invasione e riattacco in assenza di alcun effetto sulla vitalit delle cellule (i
dati in archivio, Callerio Foundation Onlus). Un comportamento simile a NAMI-A mostrato anche
da Rapta-T, un organometallico rutenio dotato di alcuni attivit contro metastases.58,59 Lo studio
della antimetastatica effetti di RM175 e di AFAP51 nelle stesse modelli confermato il ruolo chiave
svolto dal rutenio e della configurazione ligando in activity.60 anti-metastatico Risulta quindi che il
diverso comportamento di questi due farmaci relative a come interagiscono con i bersagli
biologici piuttosto che nel loro comportamento chimico, ad esempio potenziale redox, scambio di
cloruri e legame al DNA. Cos i ligandi legati al metallo assumere una rilevanza importante per
l'attivit del metalbased farmaci, indipendentemente dalla loro capacit di dirigere vincolante DNA
come oggi visto.

(4) Specificit di molecole a base di metalli

Ricerca di droga a base di metallo attualmente trainata principalmente dai chimici, che sono
spesso ispirati struttura molecolare e reattivit pi di vie biochimiche. Questo va un lungo cammino
in Spiegando perch il campo ha sviluppato con particolare attenzione alla molecole e la loro
valutazione da semplici test biochimici, come ad come proliferazione cellulare. Tuttavia, i farmaci a
base di metalli dovrebbe essere visto come un certo numero di diversi agenti individuali; la
differenza molto propriet chimiche simili che spesso caratterizzano le loro strutture, non sempre
condividono effetti biologici simili, come visto nell'esempio di KP1901 e NAMI-A di cui sopra.
Questo paradigma, migliore di quella del farmaco farmacia approccio che si concentra su come
legare ligandi ad una struttura nota al fine di aumentare il DNA di legame o per superare acquisita
resistenza, pu aiutare i ricercatori a capire cosa prendere in conto nella progettazione pi potente,
pi selettivi e meno tossici nuovi farmaci antitumorali a base di metalli. Una conseguenza
importante sarebbe che ciascun chimica basato su un metallo pesante, es platino, rutenio, rodio,
iridio, palladio, osmio, ecc, sar visto come sostanza singola che assiste nella costruzione un
database di aspetti chimico-biologici comprendenti, soprattutto, DNA e di interazione proteina
parametri, i dati relativi resistenza e citotossicit, e corpo cellulare e tutta la farmacocinetica: questo
pu essere utilizzato per estrarre indicatori utili per la preparazione di composti con una sostanza
chimica pre-definito e biologica la reattivit. Questa reattivit chimica e biologica deve essere
utilizzato per affrontare queste molecole per obiettivi che sono importanti per una o Altri aspetti che
caratterizzano malignit delle cellule (ad esempio cellule sopravvivenza, l'angiogenesi, invasione e
metastasi). Questo approccio permette l'identificazione di farmaci in grado di riconoscere
selettivamente cellule tumorali e di evitare tali effetti collaterali che spesso limitano la uso di
farmaci platino. Il vantaggio di questi antitumorale basata metallo- farmaci per molti composti
organici oggi selezionato per il targeting chinasi e recettori specifici del tumore che sappiamo
molto circa il loro comportamento chimico in soluzione acquosa ed in fluidi biologici. Al contrario,
una carenza l'informazione relativamente limitato abbiamo per la maggior parte dei composti a
base di metalli sulla i loro effetti biologici in cellule (e ancor meno in organismi interi), inoltre
alcuni dati sulla citotossicit e tossicit generale. Questo dove i biologi possono contribuire
enormemente a questo campo, e ci auguriamo sinceramente che questa discussione ha ispirato
l'interesse di biologi e chimici.

Conclusioni
L'enorme variabilit esistente fra i tumori, anche dello stesso tipo, spesso a causa di ulteriori
mutazioni che si verificano durante il tumore sviluppo, alla base della necessit di
individualizzato La terapia, oggi visto come l'unico modo per utilizzare con successo farmaci in gli

esseri umani. Con l'approccio attualmente adottato, vale a dire la prova di un composti di nuova
sintesi per l'attivit anti-tumorale con il scopo di trovare una selettivit cellula tumorale tra linee
cellulari in vitro di diversa origine (polmone, mammella, colon, il melanoma, leucemia, linfoma,
ecc), dobbiamo contare un po 'di fortuna. E 'possibile che i nostri composti falliscono
semplicemente perch il tumore bersaglio non incluso nel pannello di linee cellulari testate. Perci
noi suggeriscono che il primo passo di scoperta di farmaci, anche prima della sintesi di nuovi
composti, dovrebbe essere l'identificazione del bersaglio tipo di tumore e le vie chimiche che lo
rendono unica. Questo il cosiddetto "post-genomica", un momento in cui la conoscenza di
sequenziamento del gene sta trasformando tutti i campi della vita scienze. Farmaci a base di metallo
hanno la capacit di contribuire notevolmente; ad esempio il lavoro di Meggers che ha dimostrato
che metalli possono essere utilizzati come supporti per le molecole di sviluppo ordini di grandezza
pi selettivi rispetto ai farmaci originali inibendo proteina chinasi emblematico e instructive.61 A
numero di complessi sofisticati costruita intorno ottaedrico rutenio (II) o iridio (III) centri metallici
mostrano la capacit di lavorare come gli inibitori selettivi della protein chinasi tali come GSK3,
PAK1, PIM1, DAPK1, MLCK, e FLT4. Nel parole di Meggers et al., "questo studio dimostra che
stabile complessi metallici ottaedrici sono sofisticati ponteggi strutturali per la progettazione di
sonde chimiche altamente selettivi ".62 Sebbene in questi composti metallo sembra essere neutro
l'attivit del farmaco ("il metallo si trova ad una" hot spot " all'interno della tasca ATP, non troppo
vicino alla regione cerniera vincolante dove lo spazio globulare non disponibile, e allo stesso
tempo non troppo fuori verso il solvente in cui il coordinamento ottaedrica sfera non avrebbe un
impatto significativo sulla potenza e selettivit "), le possibilit di metalli con loro sei coordinate
metallo centri rispetto alle quattro coordinate molecole a base di carbonio offre circa 30 possibilit
isomerici, rispetto a 2 isomeri per le strutture a base di carbonio (quando tutti i leganti sono diversi),
e quindi un modo efficace per riempire lo spazio biologico. Un altro campo interessante che ha
aperto da metallocyclams, blocchi macrociclici che hanno dimostrato di e selettivamente interagire
efficacemente con il corecettore CXCR4, un sette-elica recettori coinvolti nella infezione
transmembrana G-protein-coupled by HIV.63 Queste strutture, con la loro moltitudine di
configurazioni, avere la possibilit di riempire lo spazio biologico meglio composti organici,
fornendo una base strutturale per la progettazione di farmaci che si legano alla proteina G
stereospecifically accoppiati e altro receptors.64,65 Un esempio dato dalle ferrocifens ideati e
sviluppato da Jaouen e collaboratori. Questi prodotti, alcuni dei quali capace di interazioni selettive
con cancro al seno recettori estrogeni sono pronti per le cliniche, 66 e altri sono emergente con
propriet interessanti come l'interazione di ferrocenyl difluoridoborates calcone con HIV-1
integrase.67 Siamo d'accordo con le conclusioni del Trevor Hambley che sottolineato la necessit di
grandi case farmaceutiche ad interessarsi in metalbased farmaci, che attualmente quasi
interamente il dominio research.68 accademico Che cosa dovremmo fare allora quello di dare loro
una motivo per farlo. Certo, noi non aumentare la loro curiosit, se continuare a progettare le nostre
mescole basate sull'esperienza di cisplatino e platino farmaci. Piuttosto, dovremmo andare verso
nuovi concetti di ispirare i nostri farmaci a base di metalli, per le quali citotossicit realizzato
grazie alla selettiva destinazione di un determinante di la cellula tumorale anzich acidi nucleici non
selettivi, mitocondri o proteine comunemente espresse e utilizzati da tutti i tipi di cellule. Un
messaggio importante potrebbe essere quello di avere in mente il bersaglio tumorale prima della
progettazione della molecola base metallo- modulare il suo comportamento, sia a causa della
citotossicit o perch l'abrogazione della sua malignit. Questa strategia particolarmente adatta ai
farmaci a base metallica per la terapia del cancro, poich non hanno generalmente un ampio spettro
di citotossicit, un'osservazione che eventualmente potrebbe stimolare certo interesse nella
inibizione di un singolo bersaglio con elevata specificit. Infatti, i dati sulla cisplatino sono
incoraggianti lavoro in questa direzione, come recente prove che dimostrano l'attivit cisplatino
come chemioterapia neo-adiuvante per refrattari tripla cancer69 seno negativo e la discussione di
nuovi percorsi che regolano cellule di cancro indotta da cisplatino death.70 Questo non il luogo in
cui per indicare i percorsi esatti (recettori / chinasi / secondo / terzo messaggeri) per etichettare con

farmaci a base di metalli. Nel caso del carcinoma renale, Wutting et al.71 hanno mostrato pi di 135
geni che distinguono metastasi polmonari tra oligometastases (meno di 8 noduli) o polymetastases
(pi di 16 noduli) in campioni prelevati da 18 pazienti. Oltre l'ovvio significato per la prognosi,
questi geni firme sarebbe un buon esempio di cosa cercare in un tumore che distingue in modo
selettivo "sano" da "metastatico" cellule e che potrebbe diventare un bersaglio per i farmaci. Questi
farmaci potrebbe aggiungere ulteriori opzioni di trattamento, oltre a quelli di targeting angiogenesi,
o inibendo la tirosin-chinasi o mammiferi bersaglio della rapamicina, oggi 72 le terapie mirate
disponibile per il carcinoma a cellule renali. Per esempio, nelle parole di Dr Visualizzazione, nella
discussione aperta della carta da Jones e Libermann73 concernente il trattamento selettivo delle
metastasi tumorali, "... CRCX4 una molecola rilevante perch il ligando naturale CRCX4 SDF1, che critica per tirare cellule T nel sito del tumore. Studi di inibizione hanno dimostrato che se si
inibisce questo percorso, ottenere una migliore infiltrazioni di cellule T nei tumori ", e
infiltrazione di linfociti per uccidere i tumori diffusi uno grande sfida per l'eradicazione della
metastasi. Questi esempi tra l'altro in letteratura, nonch le attuali tendenze ricerca traslazionale e
l'attuazione di "prima nell'uomo" Fase 0 prove, offre molti stimoli per aggiungere i farmaci a base
di metalli di il pannello di molecole antitumorali scoperto nella cosiddetta era post-genomica. Forse,
con questi cambi di direzione, l'interesse del aziende farmaceutiche potranno montare e farmaci a
base di metalli interpreter il ruolo crediamo che meritano nel campo della vita scienze. Studi come
quelli di Meggers su TK selettivo inibitori e di Sadler con metallocyclams di cui sopra e quelli
metallodrugs catalitici che colpiscono stem-loop IIb di l'interno ribosomiale sito ingresso dell'RNA
del virus dell'epatite C, 74 quelli sullo sviluppo di metallodrugs con antiossidante attivit per
proteggere le cellule sane esposte a condizioni di stress come quelli della chemioterapia aspecifica,
75 quelle volte a inibire PARP potenzia gli effetti di chemotherapy76 o quelli relativa genomica
parassita e ai loro obiettivi biomolecolari per la scoperta di nuovi metallodrug77 antiparassitario
'meccanismo basato' sono certamente buoni esempi del commutatore verso la l'uso post-genomica
dei metalli in medicina.