Gestione Integrata del Diabete Mellito Tipo 2

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A cura del Gruppo di Lavoro tra Medici di Medicina Generale, U.O. di Malattie Metaboliche e Diabetologia dellULSS 9 di Treviso.

03/03/2009

GESTIONE INTEGRATA DEL PAZIENTE CON DIABETE MELLITO TIPO 2

(revisione ed aggiornamento del documento la Gestione integrata del Paziente Diabetico di Tipo 2 nellULSS n 9 T V, 2006)

Data pubblicazione: Marzo 2009 Prossima revisione: Marzo 2010

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Indice: Introduzione Quando un paziente ha il diabete mellito Quando attuare lo screening Cosa prevede lo screening durante la gravidanza Quali sono gli obiettivi terapeutici da perseguire Quando e perch utilizzare lemoglobina glicata (HbA1c) Quando inviare al diabetologo Quando richiedere una consulenza diabetologica urgente Quando e che cosa opportuno controllare nel paziente con diabete tipo 2 Quale follow-up attuare nel Diabete Tipo 2 Quale trattamento farmacologico nel paziente con Diabete Tipo 2 step 1 step 2 step 3 pag. 3 pag. 4 pag. 5 pag. 6 pag. 7 pag. 8 pag. 9 pag. 9 pag. 10 pag. 11 pag. 12 pag. 12 pag. 13 pag. 13 pag. 16 pag. 17 pag. 18 pag. 18 pag. 19

Quando indicata la terapia con insulina Principali caratteristiche delle insuline Effetti collaterali della terapia con insulina Vantaggi degli analoghi dellinsulina Adattamento del dosaggio con insulina

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Introduzione Il documento ha lo scopo di stabilire i principi base della gestione del paziente con diabete di tipo 2 da parte del MMG, ed in particolare: a) definire i criteri diagnostici del diabete tipo 2 b) offrire al MMG gli strumenti indispensabili per attuare uno screening di base nella popolazione a rischio c) definire gli obiettivi glicemici d) fornire le indicazioni per il follow-up della malattia e) suggerire la terapia farmacologica per trattarla f) definire i criteri e le modalit pratiche per inviare al Diabetologo un paziente in compenso glicometabolico scadente o gi complicato E importante sottolineare come esso sia il risultato dellanalisi delle principali Linee Guida nazionali ed internazionali sul trattamento del diabete tipo 2 ma anche , in molti casi, una scelta legata alle opportunit ed esperienze locali. In molte sue parti il documento presenta suggerimenti per la richiesta di visita con ricetta del SSN diversamente dal passato: cio' legato alla nuova organizzazione interna al Servizio di Malattie Metaboliche e diabetologia (CAD) che, dal marzo 2008, ha permesso una maggiore flessibilit dintervento. Naturalmente il documento, per sua natura, dovr essere inteso come uno strumento flessibile ed adattabile al paziente. Per questo, in molte parti, si suggerisce ai MMG di contattare direttamente il diabetologo (per mail o con numero riservato ai MMG presso il CAD) in modo da creare una collaborazione sostanziale, sia per accelerare le procedure di verifica che per ottimizzare i risultati clinici.

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Quando un paziente ha il diabete mellito 1) Quando la misurazione della glicemia a digiuno risulta, in almeno 2 occasioni, >126 mg/dl. Normalit Glicemia basale mg/dl (a digiuno) <100 Pre-diabete 1 100-125 DIABETE MELLITO 126 in due determinazioni in giorni diversi

2) In presenza di una glicemia 200 mg/dl. al 120 di una curva da carico orale di glucosio con 75 g. (oral glucose tolerance test, OGTT ). NB. Con una glicemia , a digiuno, compresa tra 100 e 125 mg/dl ( Pre-diabete ) consigliata un' OGTT per una migliore definizione diagnostica tra pre-diabete ( IFG-IGT) e diabete. Normalit Glicemia al 120 OGTT con 75 gr. glucosio (mg/dl) Pre-diabete IFG 2 IGT 3 <140 141-199 DIABETE MELLITO 200

3) Se una glicemia casuale risulta >200 mg/dl con segni di scompenso.

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E uno stato di alterata regolazione del glucosio, stato metabolico intermedio tra lomeostasi normale di glucosio e il Diabete. IFG: Impaired Fasting Glucose (alterata glicemia a digiuno). IGT: Impaired Glucose Tolerance (ridotta tolleranza glucidica).

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Quando attuare lo screening Lo screening, che consente di identificare i soggetti adulti asintomatici che sono diabetici o che hanno uno stato di pre-diabete ( IFG e IGT ), va attuato: a) nei soggetti con et >50 anni, specie se con BMI>28 kg/m2. b) indipendentemente dallet e dal peso, nei soggetti che hanno almeno una delle seguenti condizioni: un parente di 1 grado con diabete; pregressa diagnosi di Diabete gestazionale (GDM) o parto di neonato con peso > 4 kg; colesterolo HDL <35 mg/dl e/o trigliceridi > 250 mg/dl; ipertensione arteriosa ( 140/90 mmHg); precedenti diagnosi di IGT o IFG (vedi tabella 1: in questi pazienti sarebbe indicato un OGTT ogni 5 anni); insulino-resistenza (es. ovaio policistico, acanthosis nigricans, ecc ) storia di patologia cardiovascolare documentata (es. IMA, ictus, claudicatio, ecc).

c) nei soggetti con BMI>30 kg/m2 indipendentemente dallet. In queste tre categorie di pazienti, se la glicemia a digiuno risultasse normale, il controllo andrebbe eseguito ogni 1-2 anni. Il test raccomandato per gli adulti non in gravidanza la sola glicemia a digiuno ripetuta in almeno due occasioni.

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Quando attuare lo screening in gravidanza Si definisce Diabete Gestazionale (GDM) lintolleranza ai carboidrati che provoca iperglicemia di gravit variabile e che insorge per la prima volta in gravidanza. Tale definizione valida a prescindere che il trattamento preveda o meno terapia insulinica o che il diabete persista dopo la gravidanza. Si convenuto che lo screening del GDM vada eseguito in tutte le gravide con un Test da Minicarico (OGCT = 50 g,) con tempi diversi a seconda che si tratti di gravide a rischio o non a rischio 4. Nelle gravide non a rischio eseguire OGCT tra la 24^ e la 28^ settimana di gravidanza: Test da Minicarico: 50 g (OGCT) Se glicemia al 60 < 140 mg/dl ---------------------------------------- 140 mg/dl ----------------------------------------> 197 mg/dl ----------------------------------------nessun provvedimento; eseguire subito OGTT 100 g diagnosi di Diabete Gestazionale ( invio urgente al CAD )

Nelle gravide a rischio eseguire subito OGCT e comunque entro la 14^-16^ settimana Test da Minicarico: 50 g (OGCT) Se glicemia al 60 <140 mg/dl ----------------------------------------- 140 mg/dl ----------------------------------------> 197 mg/dl --------------------------------ripetere OGTT 100 g alla 24^ settimana eseguire subito OGTT 100 g diagnosi di Diabete Gestazionale ( invio urgente al CAD )

La curva da carico con 100 g considerata positiva per GDM se almeno 2 valori sono >95 mg/dl (al tempo zero), >180 mg/dl (60), >155 mg/dl (120), >140 mg/dl (180). In tal caso inviare con urgenza la paziente al CAD, con priorit tipo U.

Si definisce gravida a rischio quella che presenti anche un solo fattore di rischio maggiore (es. et >30 anni, pregresso GDM o IGT, familiarit di primo grado 2 per diabete, BMI>28 kg/m , pregressa macrosomia, pregressa mortalit da causa ignota o poliabortivit) o con due fattori di rischio minore ( ipertensione arteriosa, pregressi poli-idramnios o gestosi, elevata parit, parti pretermine ).

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Quali sono gli obiettivi terapeutici nel paziente con diabete tipo 2

Gli indicatori di efficacia o gli obiettivi terapeutici da perseguire sono : glicemia pre-prandiale < 130 mg/dl

glicemia post-prandiale < 180 mg/dl HbA1c < 7.0 %

Il Gold Standard 5 (obiettivo ottimale) il seguente: glicemia pre-prandiale < 110 mg/dl

Glicemia postprandiale < 140 mg/dl HbA1c < 6,5%

La glicemia postprandiale va valutata dopo 1 ora dallinizio dei pasti principali e dopo 1 ora dallinizio della colazione.

International diabetes foundation 2005; ADA 2008; JoslinClinic 2006.

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Quando e perch utilizzare lemoglobina glicata (HbA1c) Il test dell'emoglobina glicata (HbA1c) una misura quali-quantitativa della glicemia media nelle ultime 8-9 settimane: con esso si stabilisce lefficacia media del trattamento 7 Tabella 2 Rapporto tra HbA1c media e Glicemia 6 HbA1c % 6,0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 11.0 12.0 glicemia media (mg/dl) 126 140 154 169 183 197 212 226 240 269 298 .

Come gi visto alla pagina precedente, uno degli obiettivi terapeutici (ovvero un indicatore di efficacia della terapia in atto) il mantenimento dellHbA1c < 7%.

Diabetes Care 32:S13;2009

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Quando inviare al diabetologo Sebbene non ci siano regole assolute, un paziente con diabete tipo 2 andrebbe comunque valutato presso il CAD: - ogni circa 1-2 anni per uno screening di 2 livello (inviare il paziente al CUP specificando se prima visita o visita di controllo con priorit D o P in relazione del quadro clinico; queste richieste prevedono una latenza tra richiesta ed effettuazione della visita da uno a pi mesi). - nel passaggio tra uno step terapeutico e laltro (vedi di seguito) o quando si ritiene indicato luso degli inibitori DDP IV, dellExenatide o dellInsulina (inviare in paziente al CAD con priorit B o D); - se con la terapia in atto non si siano ottenuti gli obiettivi terapeutici (es. HbA1c >8%) (inviare il paziente al CUP specificando se prima visita o visita di controllo con priorit D o P in relazione al quadro clinico). Quando richiedere una consulenza diabetologica urgente (con priorit di tipo U o al massimo B) 7: HbA1c > 9% Diabete scompensato (scompenso acuto da iperglicemia sintomatica: astenia, dimagramento, poliuria, polidipsia, sintomi da chetoacidosi accertati anche con stick glicemico od urinario) Paziente dimesso da un reparto ospedaliero con passaggio alla terapia insulinica senza valutazione diabetologica; Diabete scompensato conseguente ad una terapia cortisonica (compresi gli oncologici); Quadri acuti di complicanze croniche (es. neuropatia dolorosa, etc). Sospetta ulcera o piede diabetico, comprese le complicanze infettive; Diabete gestazionale; Ripetute ipoglicemie (in pazienti con trattamento farmacologico orale o iniettivo).

Per ottimizzare il servizio auspicabile che il MMG/PLS, prima dellinvio, telefoni al Medico diabetologo addetto alle urgenze per la condivisione del caso e delle relative modalit dinvio (n dedicato ai MMG, da non divulgare: 0422 3 28218 dalle ore 10 alle 12). Le urgenze che perverranno al CAD dopo le ore 13.00 (o le emergenze) saranno inviate direttamente al Pronto Soccorso.
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Queste prenotazioni vanno effettuate direttamente alla segreteria CAD (anche con prenotazione telefonica da parte del paziente, purch in possesso di ricetta nella quale sia specificata la priorit). Si noti che la segreteria CAD prenoter anche le visite per il piede diabetico, per visita endocrinologica in paziente diabetico (es. paziente affetto da sospetta patologia surrenalica, ipofisaria, tiroidea o altra patologia endocrinologica in paziente con diabete tipo 1, ecc), o per visita diabetologica in paziente con insufficienza epatica o renale o in attesa di trapianto.

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Quando e cosa opportuno controllare in un paziente con diabete tipo 2 Tempo zero o prima diagnosi di Diabete: Il MMG pu riscontrare in un paziente con diabete tipo 2 una delle seguenti situazioni: a) Scompenso glicometabolico (glicemia a digiuno 300 mg/dl o HbA1c 9%). In questo caso inviare al CAD con priorit U. b) Compenso glicometabolico sostanziale: in questo caso opportuno un inquadramento clinico-strumentale del paziente che pu essere eseguito dal MMG nei tempi e modi ritenuti opportuni, sulla base della clinica. Comunque vanno sempre eseguiti i seguenti controlli o indagini: - visita medica generale con rilievo di polsi ed eventuali soffi vascolari; - pressione arteriosa; - peso corporeo con BMI (kg/m2) e giro vita (cm); - rilievo riflessi osteo-tendinei e valutazione sensibilit tattile; - esecuzione di glicemia a digiuno, HbA1c, colesterolo totale, HDL, trigliceridi, LDL calcolato, creatinina, es.urine, microalbuminuria, transaminasi o altre indagini di funzionalit epatica, TSH, uricemia; - fundus oculi; - ECG e/o visita cardiologica; - ecografia addome. In base a quanto gi riferito il MMG stabilir quando e con quale priorit inviare il paziente al CAD.

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Quale follow-up attuare nel Diabete La frequenza e lintensit dei controlli variano, a giudizio del MMG, in funzione del quadro clinico 8. Tuttavia consigliabile quanto di seguito: Ogni 4-6 mesi : - glicemia a digiuno ed HbA1c, - esame urine, colesterolo tot, HDL, trigliceridi e/o altri esami se al precedente controllo erano risultati patologici; - pressione arteriosa; - peso corporeo, BMI, giro vita; - verifica autocontrollo glicemico; - verifica delle modificazione degli stili di vita (attivit fisica e dieta); Ogni 12 mesi : - tutti i precedenti - creatininemia, microalbuminuria (delle 24 ore), LDL calcolato; - AST, ALT, gamma-GT, Na e K sierici, uricemia, TSH (opzionale) - pressione arteriosa - fundus oculi (da ripetere ogni due anni se normale) - ECG (da ripetere ogni due anni se normale) Altri parametri che dovrebbero essere controllati periodicamente (almeno una volta allanno): - anamnesi sessuale; - controllo vascolare (polsi periferici, eventuali soffi, eventuale ecodoppler vasi sovraortici se gi patologico) 9 - esame neurologico semplice; - esame del piede 10.

Per una ottimizzazione del controllo del paziente con diabete tipo 2, ci si pu riferire anche ai Nuovi standard di cura integrati per il Diabete a cura della FIMMG, 2008; 9 In caso di dubbio, il paziente pu essere inviato al CAD per visita diabetologica in paziente con sospetta vasculopatia o piede diabetico (priorit D); 11 Se presente ulcerazione o anche solo arrossamento cutaneo con alterazioni della sensibilit, consigliabile visita per sospetto piede diabetico (inviando il paziente direttamente al CAD, con priorit D).

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Quale trattamento farmacologico nel paziente con Diabete Tipo 2 Posta diagnosi di Diabete Mellito tipo 2 (come da tabella 1), bene intraprendere quanto prima una terapia farmacologica. Pur nella difficolt di standardizzare un percorso terapeutico comune a tutti i pazienti, data la soggettivit di risposta al trattamento (es. diverso grado di insulinoresistenza ), il MMG dovrebbe iniziare la terapia tenendo presente i seguenti gradini o step: 1 step a) In genere, una riduzione di circa il 10% del peso corporeo consente un miglioramento metabolico, con una accettabile normalizzazione dei valori di glicemia, transaminasi, colesterolemia, ecc. Se la riduzione del peso non avvenisse in tempi ragionevoli (es. in un massimo di tre mesi) o se, nonostante il dimagrimento e lattivit fisica, il paziente non ottenesse risultati sul quadro metabolico, indispensabile iniziare un trattamento farmacologico per via orale. b) Il trattamento farmacologico base per tutti i pazienti (obesi e non obesi) con Diabete Tipo 2 la Metformina 12 (famiglia delle Biguanidi) che pu essere assunta fino a raggiungere i 2-3 g al giorno (in 2-3 somministrazioni): riduce la neoglucogenesi epatica ed aumenta la sensibilit muscolare e degli adipociti allinsulina. In generale e in grado di ridurre la glicemia a digiuno del 60-70% e pu ridurre lHbA1c dell1-2%;

Se la metformina non tollerata o controindicata (insufficienza epatica stabile o insufficienza renale lieve) opportuno passare ai farmaci previsti per lo Step 2, senza metformina, o provare lacarbosio 13 (che trova tra laltro indicazione nellinsufficienza epatica avanzata); possibile anche inviare al CAD con priorit D.

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2 step

Associare un secondo farmaco orale se con la Metformina non si pervenuti ad un accettabile risultato clinico (es. se a 4-6 mesi dallinizio HbA1c >7%). Nel caso in cui lHbA1c risultasse >8%,valutare la necessit di una controllo diabetologico - se BMI < 28 kg/m2: opportuna associazione Metformina + Sulfanilurea 14 oppure Metformina + Glinidi - se BMI > 28 kg/m2: opportuna associazione Metformina + Glitazonico
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In alternativa alluso dei suddetti insulinosensibilizzanti e secretagoghi, possibile utilizzare le seguenti associazioni farmacologiche 17 che per richiedono un piano terapeutico ed attento monitoraggio da parte del diabetologo: - associazione di Metformina + Inibitori del DPP IV ad uso orale 18 - uso di Metformina + Exenatide 19. Sebbene sia possibile lassociazione di tre farmaci orali, in questi casi opportuno linvio del paziente al CAD per un approfondimento clinico. 3 step Passaggio alla terapia insulinica. Il passaggio alla terapia insulinica di competenza dello specialista diabetologo.

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BIGUANIDI (Metformina): terapia di prima scelta nel diabete tipo 2 di prima diagnosi, spec. se in sovrappeso. La Metformina riduce linsulino resistenza: < la produzione epatica di glucosio (neoglucogenesi), aumenta la glicogeno sintesi e lutilizzazione periferica del glucosio nel muscolo. Pu favorire la riduzione del peso corporeo. Nomi commerciali: Metformina, Metfonorm, Glucophage, Metforal. Dose media 1500-2000 mg/die, max 3000 : iniziare con un dosaggio basso (500 mg al d) ed incrementarlo progressivamente (500 + 500 mg/die, mattina e sera;oppure: 500 + 500 + 500 mg/die; quindi 1000 + 1000 mg/die) nel giro di qualche settimana. Pu essere associata a tutti gli altri ipoglicemizzanti orali e allinsulina. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali (dolore addominale,diarrea, meteorismo), rara acidosi lattica. Controindicazioni: gravidanza, allattamento, grave insufficienza epatica e lieve insufficienza renale (es. clearence creat. <50 ml/min), grave scompenso cardiaco congestizio e altre patologie che comportano ipossiemia, alcoolismo, et avanzata. Va sospesa in caso di anestesia generale o di diagnostica con ricorso a mezzo di contrasto e non ripresa prima delle 48 ore successive. INIBITORE -GLUCOSIDASI (Acarbose): pu rappresentare una ulteriore opzione in pazienti intolleranti ad altri farmaci, ed ha indicazione anche nellinsufficienza epatica grave. Glucobay cp 50 mg, fino a 300 mg in 3 somministrazioni giornaliere, in modo molto graduale (il farmaco in fascia C, a totale carico dellassistito). Inibisce i i picchi glicemici post-prandiali; effetti collaterali prevalentemente a carico del tratto gastro-enterico. SULFANILUREE : Azione secretagoga: possibile accelerazione decadimento funzione beta cellulare e possibile fallimento primario e secondario. Principi Attivi GLICLAZIDE (Diamicron cp 80 mg e 30 mg RM, Dramion 30 mg RM, Diabrezide cp 80 mg) durata azione 12-24 ore, dose/die 1-3 cp; GLIBENCLAMIDE (Daonil, Euglucon ,Gliben, Gliboral: cp 5 mg) durata azione 12-24 ore, dose/die 1-3 cp; GLIQUIDONE (Glurenor cp 30 mg ) durata azione 5-7 ore, dose/die 1-3 cp; GLIMEPIRIDE ( Amaryl, Solosa cp 2-3-4 mg) durata azione 24 ore, dose/die max 6 mg; Associazioni precostituite: Glibenclamide 2.5+Metformina 400 ( Bi-Euglucon M, Glibomet, Suguan M ) dose media 2 cp al d ai pasti fino a 4 cp al d. Glibenclamide 5.0+Metformina 500 ( Gliconorm, Glicorest ) fino a 3 cp al d Glibenclamide 5.0+Metformina 400 ( Glibomet 5 ) Glibenclamide 2,5+Metformina 500 ( Glucomide ) fino a 4 cp al d Effetti collaterali:Ipoglicemia frequente e spesso grave(spec.se et >60 anni,nutrizione scadente, insufficienza renale, e potenziata da alcool), disturbi gastrointestinali, piastrinopenia, numerose interazioni farmacologiche (soprattutto con salicilati, dicumarolici, sulfamidici; meno significative con fenotiazine, diuretici, alcool, estrogeni, corticosteroidi, rifampicina), cefalea. Controindicazioni: gravidanza e allattamento, insufficienza epatica e renale,alcoolismo, diabete chetoacidosico o scompensato per infezioni, IMA o altra causa. GLINIDI: azione secretagoga, simile alle sulfaniluree (legame a recettore per le sulfaniluree diverso), ma con cinetica pi rapida (emivita <1 ora) con prevalente effetto sulliperglicemia postprandiale precoce( scarso invece leffetto sulliperglicemia al risveglio): assunte prima dei pasti. Principio Attivo: Repaglinide (Novonorm) cp 0,5-1-2 mg. Dose iniziale 0,5-1 mg, dose massima opportuna 8 mg in dose totale. Effetti collaterali: ipoglicemia (meno significativa rispetto alle sulfaniluree). Controindicazioni: gravidanza, epatopatia avanzata.Utilizzabile anche in caso di Insufficienza renale moderata (clearance creatinina > 30 ml/m). GLITAZONICI: agonisti selettivi del recettore nucleare PPARgamma, regolando lespressione di numerosi geni implicati nel metabolismo glucidico e lipidico, determinando minore insulinoresistenza a livello di tessuto adiposo, muscolo scheletrico e fegato. Usati in monoterapia o combinata con metformina, e meno in terapia orale tripla con metformina e con una sulfanilurea. Per questi farmaci opportuna una corretta valutazione cardiovascolare.

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ROSIGLITAZONE: maggior efficacia sulla glicemia a digiuno rispetto alla postprandiale, non azione significativa sui lipidi circolanti; nome commerciale Avandia cp da 4 e 8 mg, e lassociazione Avandamet (Rosiglitazone + Metformina ) cps da 1 mg/ 500 mg , da 2 mg/ 500 mg, da 2 mg/1000 mg e da 4 mg/1000 mg. Dose max. 8mg/2000 mg da raggiungere lentamente (es. in 8 settimane). Esiste lassociazione di Rosiglitazone con Glimepiride (Avaglim 4/4 mg). Con lassociazione tenere sempre presenti gli effetti collaterale le controindicazioni di entrambi i farmaci. PIOGLITAZONE: analogo al precedente sul profilo glicemico, pi efficace nel ridurre i trigliceridi e nellaumentare il Col HDL. Actos cp da 15 e 30 mg: dosaggio massimo 45 mg die in-durante-dopo i pasti; Competact (pioglitazone 15 mg + Metformina 850 mg) dosaggio consigliato 1 cp ogni 12 ore. Recentemente stata approvata lassociazione del Pioglitazone con la terapia insulinica. Effetti collaterali per entrambi i farmaci: ritenzione liquidi con edemi declivi (possibile insufficienza cardiaca), incremento ponderale, anemia da diluizione. Controindicazioni: gravidanza, allattamento, scompenso cardiaco congestizio (stadi da I a IV NYHA, grave insufficienza epatica e renale( clear.creatinina < 30 ml/m) e comunque tutte le patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale.
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INCRETINE: sono ormoni secreti a livello intestinale, i pi caratterizzati sono il GLP1 (glucagon-like peptide-1) e il GIP ( Glucose dependent insulinotropic polipeptide ). Nelle insule pancreatiche il GPL1 stimola la secrezione di insulina e somatostatina e inibisce la secrezione di glucagone (e tale effetto e' glucosio dipendente ndr), inoltre a livello della beta cellula stimola la trascrizione del gene dellinsulina, la proliferazione e la differenziazione delle cellule dei dotti pancreatici in cellule secernenti insulina o glucagone. Nei soggetti con diabete di tipo 2, i livelli di GLP-1 sono ridotti e questo dato, insieme con le osservazioni del ruolo importante nella secrezione insulinica e nella proliferazione della b-cellula, ne ha prospettato luso clinico: esso , tuttavia, notevolmente limitato dalla loro breve emivita (pochi minuti), dovuta alla rapida inattivazione da parte dellenzima dipeptilpeptidasi IV (DPP IV). Per questo si ricorre alluso di analoghi resistenti alla degradazione, oppure allutilizzo di inibitori dellenzima DPP IV come metodo per aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi ormoni, ed aumentarne quindi gli effetti biologici. INIBITORI DELL ENZIMA DPP IV: Sitagliptin (Januvia, Xelevia e Tesavel: cp da 100 mg; 1 cp associata a metformina, glitazone o sulfanilurea). Il Sitagliptin esiste gi in commercio associato alla Metformina (Janumet, Velmetia, Efficib cp 50/850 o 50/1000). Una secondo inibitore rappresentato dal Vildagliptin (Galvus: cp 50 mg; dose massima: 50 mg al mattino e 50 mg la sera; solo 50 mg al mattino se associato a sulfanilurea). Esiste anche lassociazione di Vildagliptin con Metfomina (Eucreas cp 50/850; 50/1000 mg). Tutti questi farmaci producono, a differenza degli analoghi, un rallentamento dello svuotamento gastrico e non un effetto centrale sulla saziet per cui non modifica il peso del paziente. Non necessitano di aggiustamenti posologici e comportano un rischio di ipoglicemia inferiore allassociazione di insulinosensibilizzanti e sulfaniluree. Attualmente questi farmaci sono prescrivibili solo mediante piano terapeutico ed attento monitoraggio da parte del diabetologo. EXENATIDE, analogo GLP1, a differenza dellInsulina agisce in maniera glucosio-dipendente (per cui da un minor rischio di ipoglicemie), tende a migliorare in particolare la glicemia postprandiale, a ridurre il peso corporeo di circa il 5-7%, indipendentemente dalla dieta e dallattivit fisica attuata. E fortemente indicato nel paziente con diabete tipo 2, con riserva pancreatica residua di beta cellule, ed in pazienti fortemente in soprappeso. LExenatide pu essere associata alla Metformina; se associata alle sulfaniluree pu provocare ipoglicemia. Non raccomandabile luso in associazione con insulina, acarbosio, metiglinidi, per dati non sufficienti. Nome commerciale Byetta (penne preriempite da 5 mcg e da 10 mcg); esso deve essere somministrata per via s.c. due volte al giorno, nei 60 precedenti il pasto della mattina e della sera, iniziando con il dosaggio minore (5 mcg BID ), per arrivare, se necessario, al dosaggio massimo(10 mcg BID) dopo circa 2-3 mesi. Il dosaggio della metformina va mantenuto, quello della eventuale sulfanilurea va prudenzialmente ridotto. Effetti collaterali: nausea e vomito. Controindicazioni: Insufficienza renale grave (creat. clear.<30 ml/min), gravi patologie intestinali con gastroparesi o M. di Chron o Rettocolite ulcerosa.

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Quando indicata la terapia con insulina In letteratura mancano regole precise per stabilire quando sia opportuno il passaggio dalla terapia orale alluso dellinsulina. Per la natura progressiva della malattia diabetica, dopo circa 3-4 anni dallinizio delle terapie orali classiche, il controllo glicemico pu diventare difficile. Secondo alcuni Autori opportuno insulinizzare quanto pi precocemente possibile, in modo da evitare un progressivo esaurimento della funzione beta cellulare. Inoltre vi il dato di recente acquisizione in letteratura che dimostrerebbe come il trattamento terapeutico precocemente aggressivo del diabete, indipendentemente dal tipo di terapia utilizzata, abbia un migliore impatto sulla riduzione delle complicanze micro e macrovascolari. Condizioni provvisorie in cui indicato luso di insulina: - malattie acute intercorrenti (es. interventi chirurgici, traumi, infezioni, ictus, infarto, ecc ) - diabete Gestazionale non responsivo alla sola dieta (vedi quanto gi riportato). - diabete in cattivo compenso glicometabolico (per una riduzione rapida della glucotossicit). Condizioni definitive: - erronea o dubbia tipizzazione del paziente; - situazioni croniche che sconsigliano luso dei farmaci ipoglicemizzanti orali (es. insufficienza renale, grave insufficienza epatica, allergia alle sulfaniluree, ecc); - fallimento secondario della terapia con ipoglicemizzanti orali;

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Principali caratteristiche delle insuline attualmente in commercio Tipo Insulina AD AZIONE RAPIDA 30-60 m Regolare (Actrapid, Humulin R) Analoghi rapidi Lispro (Humalog ) Aspart (Novorapid ) Glulisina (Apidra ) AD AZIONE INTERMEDIA o RITARDATA Insulina umana: Humulin I, Protaphane 2-4 h 4-10 h 10-16 h 2-3 h 5-8 h inizio azione picco durata

5-15 m

30-70 m

2- 5 h

Detemir (Levemir)

1-2 h

lieve

12-18 h

Humalog NPL (lispro + protamina)

1-4 h

precoce

15 h

Glargine (Lantus)

2-4 h

assente

20-24 h

Gli analoghi sono insuline umane modificate in laboratorio (attraverso la sostituzione di aminoacidi) per modificarne lassorbimento e rendere la loro azione pi rapida.

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Effetti collaterali della terapia insulinica - ipoglicemia - aumento del peso - lipoatrofia e lipoipertrofia (effetto lipogenico nel sito inoculo) Vantaggi degli analoghi dellinsulina Analogo rapido: mima la fisiologica secrezione insulinica rapida, agisce entro mezzora (somministrato poco prima, durante o subito dopo i pasti, entro 15). Controlla meglio liperglicemia postprandiale (inizio rapido, entro 15 m con picco a 1h ) e da un minor rischio di ipoglicemia postprandiale, anche se possibile iperglicemia tardiva postprandiale. Analogo basale (ad azione intermedia o ritardata): ottimizza linsulinizzazione basale (digiuno notturno e interprandiale). In generale la variabilit del fabbisogno insulinico notturno (minimo tra le 24 e le 2 del mattino e maggiore tra le 3 e le 8), insieme al profilo a collina delle insuline intermedie tradizionali (max attivit intorno alle 4-5 ore), rendono tali insuline non ottimali. Gli analoghi ad azione ritardata (Glargine o Detemir) consentono, invece, una pi costante insulinizzazione basale. Miscele di analoghi : formulazioni premiscelate con vari rapporti di analoghi a breve e lunga durata dazione. Possono ridurre il numero delle iniezioni giornaliere. Es: Lispro+NPL (lispro-protamina) 25/75 e Aspart-Protamina 30-70 o altre formulazioni (50-50 e 70-30). Lo schema pi utilizzato quello del basal bolus: analogo ad azione rapida ai 3 pasti e analogo basale nelle ore serali. La somministrazione di insulina esogena, per essere efficace, deve cercare di riprodurre lo stesso modello di secrezione insulinemica dellindividuo normale. Il solo criterio valido allinizio quello prudenziale di piccole dosi refratte con frequenti controlli glicemici. La dose iniziale di insulina comunque determinata in base al peso corporeo: consigliabile 0.2-0,4 UI/peso in kg di cui il 30-40% deve essere calcolato per il basale (insulina intermedia); il resto suddiviso per un numero adeguato di somministrazioni quotidiane (analogo rapido). E consigliabile che un paziente che necessiti di terapia insulinica, venga inviato quanto prima al CAD per un inquadramento terapeutico (prenotazione presso il CUP come prima visita per probabile passaggio alla terapia con insulina; priorit tipo B o D in relazione alla clinica).

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Adattamento del dosaggio dellinsulina a) Nel caso di ipoglicemie (valore di glicemia < 70 mg/dl): Se il paziente lucido e orientato somministrare per os 15 g di zucchero (= 3 zollette o 2 bustine) e ripetere il controllo della glicemia capillare dopo 15-20 min; se il valore rimane <70 mg/dl o se la sintomatologia non si modifica ripetere la somministrazione di zucchero (sempre 15 g) e ripetere il controllo dopo 15-20 min. Se il paziente non collaborante e presenta difficolt allassunzione dello zucchero per os, in alternativa allinvio del paziente in PS, si pu somministrare glucosata e.v. in bolo pari a 15 g di zucchero (= 50 ml di glucosata al 33% oppure 75 ml di glucosata al 20%) e ripetere dopo 15-20 min il controllo della glicemia capillare. Se vi difficolt nel reperire un accesso venoso, se disponibile, eventualmente somministrare Glucagone 1 mg per via im. (ricordarsi della possibilit di vomito provocato da tale farmaco e posizionare il paziente in decubito laterale).

b) Nel caso di almeno 2-3 episodi provati di iper- o di ipoglicemia:

Variazioni dellInsulina intermedia (NPH, Humalog NPL, Humulin I, Lantus, Levemir) Glicemia al risveglio o Dosaggio insulina serale (u.i.) pre-prandiale (mg/dl) 70130 Mantenimento del dosaggio impostato 131180 + 2 UI ogni 3 gg fino a target >180 + 4 UI ogni 3 gg fino a target (opportuna rivalutazione diabetologica con priorit B) <70 - 4 UI ogni 3 gg fino a target (se il fenomeno si ripetesse nel tempo, o in caso di incertezza, opportuna rivalutazione diabetologica con priorit B) Variazioni dellInsulina Ultrarapida da effettuare nel bolo successivo alla rilevazione (Humalog, Apidra, Novorapid) Glicemia postprandiale (mg/dl) Dosaggio insulina rapida (U.I.) 100-180 Mantenimento del dosaggio impostato 181-220 + 2 UI ogni 3 gg fino a target 221-250 + 4 UI ogni 3 gg fino a target (opportuna rivalutazione diabetologica con priorit B) 251-300 + 6 UI ogni 3 gg fino a target (opportuna, in ogni caso, rivalutazione diabetologica con priorit B) > 300 Valutazione diabetologica con priorit B < 100 - 2 UI ogni 3 giorni fino a target (se il fenomeno si ripetesse nel tempo, o in caso di incertezza, opportuna rivalutazione diabetologica con priorit B)