NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

The
ESTABLISHED IN 1812

6 OTTOBRE 2011

VOL. 365 NO. 14

Trastuzumab adiuvante nel cancro al seno HER2-positivo

Dennis Slamon, M.D., Ph.D., Wolfgang Eiermann, M.D., Nicholas Robert, M.D., Tadeusz Pienkowski, M.D., Miguel Martin, M.D., Michael Press, M.D., Ph.D., John Mackey, M.D., John Glaspy, M.D., Arlene Chan, M.D., Marek Pawlicki, M.D., Tamas Pinter, M.D., Vicente Valero, M.D., Mei-Ching Liu, M.D., Guido Sauter, M.D., Gunter von Minckwitz, M.D., Frances Visco, J.D., Valerie Bee, M.Sc., Marc Buyse, Sc.D., Belguendouz Bendahmane, M.D., Isabelle Tabah-Fisch, M.D., Mary-Ann Lindsay, Pharm.D., Alessandro Riva, M.D., and John Crown, M.D., for the Breast Cancer International Research Group*

SOMMARIO
SFONDO

Trastuzumab migliora la sopravvivenza nel trattamento adiuvante del cancro al seno HER-positivo; ci nonostante una terapia combinata con regimi a base di antraciclina stata associata a una tossicit cardiaca. Nel presente studio si voluto valutare lefficacia e la sicurezza di un nuovo regime non-antraciclina con trastuzumab.
METODI

Abbiamo randomizzato 3.222 donne affette da cancro al seno di stadio precoce e HER2-positivo per ricevere doxorubicina e ciclofosfamide, seguiti da docetaxel ogni 3 settimane (AC-T), oppure lo stesso regime pi 52 settimane di trastuzumab (AC-T pi trastuzumab), o docetaxel e carboplatino pi 52 settimane di trastuzumab (TCH). Il punto finale primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia. I punti finali secondari erano la sopravvivenza globale e la sicurezza.
RISULTATI

Le affiliazioni degli autori sono riportate in Appendice. Rivolgere le richieste di ristampa al Dr. Slamon, University of CaliforniaLos Angeles, 10945 Le Conte Ave., Suite 3360, Los Angeles, CA 90095-1678, o dslamon@mednet.ucla.edu . *Ulteriori ricercatori nello studio del Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006 sono elencati nellAppendice supplementare in NEJM.org

Ad un follow-up mediano di 65 mesi, la comparsa di 656 eventi hanno dato il via a questa analisi specificata da protocollo. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia stimata a 5 anni era 75% tra i pazienti riceventi AC-T, 84% tra coloro riceventi AC-T pi trastuzumab, e 81% tra quelli riceventi TCH. I tassi stimati di sopravvivenza globale erano rispettivamente 87%, 92% e 91%. Tra i due regimi con trastuzumab, non emersa alcuna differenza significativa di efficacia (nella sopravvivenza libera da malattia o in quella globale), mentre entrambi si sono rivelati migliori ad AC-T. I tassi di insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione cardiaca erano significativamente maggiori nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab che non nel gruppo TCH (P<0,001). Sono stati riportati otto casi di leucemia acuta: sette nei gruppi riceventi i regimi a base di antraciclina e uno nel gruppo TCH, cui seguiva la somministrazione di unantraciclina al di fuori dello studio.
CONCLUSIONI

Laggiunta di 1 anno di trastuzumab adiuvante migliora significativamente la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale in donne con cancro al seno HER2-positivo. Il rapporto rischio/beneficio era tale che il regime nonantraciclina TCH fosse da preferire ad AC-T pi trastuzumab, in ragione della sua simile efficacia, dei minori effetti tossici acuti, e dei minori rischi di cardiotossicit e di leucemia. (Ricerca finanziata da Sanofi-Aventis e Genentech; BCIRG-006 ClinicalTrials .gov number, NCT00021255.)

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IL GENE HER2 CODIFICA PER UNA TIROSIN chinasi che media importanti funzioni di segnalazione nelle cellule dell'epitelio mammario normali e maligne.1 Unalterazione acquista, costituita dallamplificazione o l'overespressione del prodotto genico, si rinviene in circa 20 - 25% dei cancri mammari umani.2,3 Loverespressione di HER2 associata ad un fenotipo clinico aggressivo nel quale si contemplano tumori di grado elevato, maggiori tassi di crescita, metastatizzazione sistemica precoce, e minori tassi di sopravvivenza libera da malattia e globale.2,3 Dati preclinici indicano che tale quadro clinico avverso ascrivibile a modifiche fondamentali occorrenti alle caratteristiche biologiche delle cellule di cancro mammario contenenti tale alterazione, caratteristiche biologiche quali laumentata proliferazione, la soppressione dellapoptosi, una maggiore motilit, il maggiore potenziale invasivo e metastatico, unangiogenesi accelerata, e lindipendenza da ormoni steroidei.4-11 In precedenti studi, innumerevoli tali caratteristiche avverse mediate da HER2 sono state soppresse con luso di anticorpi monoclonali diretti contro il recettore tirosin chinasi,10,12-15 e questi dati hanno promosso un trial di fase 1 di un anticorpo monoclonale antiHER2 murino 4D5.16 Dati preliminari di efficacia e sicurezza hanno promosso lo sviluppo di un anticorpo monoclonale umanizzato, portando alla produzione di trastuzumab.17 emerso che trastuzumab, da solo o in combinazione con una chemioterapia, ha un riscontro accettabile di sicurezza oltre ad essere attivo in una malattia avanzata HER2-positiva.18-20 In seguito, in un grande studio randomizzato, laggiunta di trastuzumab ad una chemioterapia ha portato a miglioramenti significativi dei tassi di risposta oggettiva, durata di risposta e tempo alla progressione della malattia (con un miglioramento, rispettivamente, del 56%, 58% e 65%), nonch ad un miglioramento, pari al 30%, del tasso di sopravvivenza globale in pazienti con una malattia metastatica di prima linea.21 Un effetto collaterale

significativo stato un aumento, di un fattore 4, del tasso di disfunzione cardiaca, quale uninsufficienza cardiaca congestizia, in particolare quando trastuzumab stato usato in combinazione con regimi a base di antraciclina.21 Questi dati hanno portato alliniziale approvazione regolatoria di trastuzumab per un tumore mammario metastatico HER2-positivo e alla sua valutazione in una malattia di stadio precoce. Quindi sono stati lanciati cinque trial randomizzati (quattro di grandi dimenzioni, e uno pi piccolo) volti a valutare l'efficacia e la sicurezza di una terapia adiuvante con trastuzumab, e di questi trial sono stati pubblicati i risultati di 3.22-24 Un lavoro ha riportato i risultati derivanti da gruppi di trattamento simile in due studi.23 Tutti e tre i grandi studi hanno usato trastuzumab in combinazione, in maniera esclusiva o predominante, con regimi a base di antraciclina,22,23 e hanno mostrato concordamente un effetto benefico significativo di trastuzumab, con una riduzione del tasso di recidiva pari a circa il 50% e un miglioramento del tasso di sopravvivenza di circa 30%.22,23 Di nuovo, stato notato un aumento di un fattore 4 - 5 del tasso di insufficienza cardiaca congestizia quando trastuzumab adiuvante stato usato con antracicline, e una proporzione ancora maggiore di pazienti si presentava con una perdita subclinica di funzione ventricolare sinistra.22,23,25,26 Nel quarto studio di grandi dimensioni, il trial del Breast Cancer International Research Group 006 (BCIRG-006), anche il nostro gruppo ha valutato la terapia adiuvante con trastuzumab, tuttavia comprensiva di un secondo regime con trastuzumab, esente quindi da antraciclina. Questo nuovo regime, che consta di docetaxel, carboplatino e trastuzumab (TCH), si basa su sinergie precliniche osservate tra trastuzumab e sali di platino o docetaxel, le quali non sono state osservate con le antracicline o paclitaxel.14,27,28 stato gi proposto che TCH possa evitare la tossicit cardiaca osservata con i regimi a base di antraciclina.21 Trial di fase 2 e 3 con TCH in pazienti con malattia avanzata hanno mostrato che tale regime portava al periodo di sopravvivenza libera da progressione pi lungo ad oggi riportato, con rare disfunzioni cardiache.18-2 Un trial il cui scopo stato il confronto tra TCH e

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docetaxel pi trastuzumab in una malattia metastatica non ha mostrato alcuna differenza significativa, tra questi due regimi, in termini di sopravvivenza libera da progressione.29 La dose di docetaxel, tuttavia, era 33% maggiore nel gruppo ricevente docetaxel pi trastuzumab rispetto al gruppo ricevente TCH (100 mg per metro quadro di superficie corporea vs. 75 mg per metro quadro). Lunico trial che ha valutato direttamente leffetto benefico aggiunto di carboplatino in un regime contenente tassano dose-equivalente, ha mostrato come TCH abbia avuto un vantaggio significativo in riferimento alla sopravvivenza libera da progressione rispetto a paclitaxel pi trastuzumab.19 In

ragione di quanto sopra, abbiamo deciso di valutare TCH in aggiunta ad un regime a base di antraciclina nel trattamento adiuvante di cancri mammari HER2-positivi. Qui riportiamo i risultati di efficacia e di sicurezza del presente studio in unanalisi intention-to-treat di dati derivanti da un totale di 3.222 pazienti.
METODI
PAZIENTI E DESIGN DELLO STUDIO

Dallaprile 2001 al marzo 2004, 3.222 donne con adenocarcinoma (stadio T1, T2 o T3) HER2-positivo, invasivo, di alto rischio, nodulo-negativo o nodulo-positivo, provenienti da 41 Paesi, sono state randomizzate per ricevere

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un regime adiuvante standard antraciclina-tassano, o lo stesso regime pi trastuzumab, oppure un nuovo regime a base di trastuzumab non-antraciclina (Fig. 1 nellAppendice supplementare, consultabile nel testo integrale di questo articolo in NEJM.org). Le specifiche caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti erano simili nei tre gruppi di studio (Tabella 1). Lo stato HER2-positivo di tutti i tumori stato confermato, prima della randomizzazione, con lausilio di unibridazione in situ fluorescente (PathVision, Abbott). Le donne del primo gruppo hanno ricevuto una terapia standard con doxorubicina (60 mg per metro quadro) e ciclofosfamide (600 mg per metro quadro) in quattro cicli di 3 settimane, seguiti da docetaxel (100 mg per metro quadro) in quattro dosi su 3 settimane (AC-T). Nel secondo gruppo le pazienti hanno ricevuto AC-T pi trastuzumab, iniziando con la prima dose di docetaxel e proseguendo per 1 anno (AC-T pi trastuzumab). Le pazienti del terzo gruppo hanno ricevuto docetaxel (75 mg per metro quadro) pi carboplatino (area sottesa dalla curva, 6 mg per millilitro/minuto) somministrato in sei cicli di 3 settimane assieme a trastuzumab, seguiti da trastuzumab per 34 settimane ulteriori (TCH). Nei due regimi contenenti trastuzumab, il farmaco stato inizialmente somministrato a una dose di 4 mg per chilogrammo di peso corporeo, e in seguito a una dose di 2 mg per chilogrammo/settimana nel corso di chemioterapia, e infine a una dose di 6 mg/chilogrammo ogni 3 settimane, completando 1 anno di trattamento con trastuzumab. Fattori di crescita ematopoietici sono stati utilizzati alla discrezione del medico curante. Il comitato etico di ogni istituto ha approvato lo studio. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato per iscritto.
PUNTO FINALE PRIMARIO E SECONDARIO

Tabella 1. Caratteristiche iniziale dei pazienti.* AC-T pi Trastuzumab TCH (N=1074) (N =1075)

Caratteristica

AC-T (N =1073)

numero di pazienti (percento)

Et <50 anni Punteggio performance di Karnofsky di 100 Mastectomia Radioterapia Terapia ormonale No. di nodi positivi 0 1-3 4 - 10 >10 Dimensione del tumore 2 cm >2 - 5 cm >5 cm Positivo per recettore estrogeno, recettore progesterone, o entrambi 439 (41) 566 (53) 67 (6) 576 (54) 413 (38) 591 (55) 70 (7) 578 (54) 431 (40) 574 (53) 68 (6) 579 (54) 309 (29) 413 (38) 235 (22) 116 (11) 306 (28) 410 (38) 259 (24) 99 (9) 307 (29) 415 (39) 249 (23) 104 (10) 562 (52) 856 (80) 638 (59) 718 (67) 531 (49) 559 (52) 853 (79) 675 (63) 723 (67) 542 (50) 577 (54) 862 (80) 642 (60) 729 (68) 541 (50)

* Nessuna differenza significativa tra i tre ruppi. AC-T indica doxorubicina e ciclofosfamide seguite da docetaxel, e TCH indica docetaxel, carboplatino e trastuzumab. Un punteggio di Karnofsky pari a 100 indica nessuna perdita misurabile di stato di performance. La dimensione del tumore non era disponibile per 1 paziente, gruppo AC-T e in due pazienti, gruppo TCH .

qualsiasi causa, a seconda di quale di tali eventi si presenti per primo. I punti finali secondari contemplavano la sopravvivenza globale, la sicurezza complessiva, e la sicurezza cardiaca.
SICUREZZA CARDIACA

Il punto finale primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia, definita come il periodo compreso tra la randomizzazione e la recidiva di tumore mammario, un secondo tumore primario (ad esclusione di un carcinoma duttale controlaterale in situ) o la morte sopraggiunta per

Oltre al monitoraggio della sicurezza generale, abbiamo posto in essere un programma di monitoraggio cardiaco intensivo. stata misurata, in ciascun paziente, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, Left Ventricular Ejection Fraction), per sette volte nellintero corso dello studio, al fine di rilevare uninsufficienza cardiaca congestizia o una protratta perdita subclinica asintomatica della LVEF media, la quale stata definita come una riduzione relativa dal livello iniziale maggiore del 10% allultima valutazione di follow-up (Sezione 2 nellAppendice supplementare). Un gruppo indipendente per la revisione cardiaca, i cui componenti erano in cieco rispetto alle assegnazioni nei gruppi di studio, ha revisionato tutti i casi di sospetti eventi cardiaci. Oltre ci, stata calcolata e riportata la LVEF

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media in ciascun gruppo di studio, misurata in momenti definiti dal protocollo, assieme ad intervalli di confidenza al 95%.
CO-AMPLIFICAZIONE DI TOP2A

Abbiamo inoltre valutato leffetto sullefficacia di una seconda alterazione allinterno dellamplicone di HER2 che conferisce una sensibilit incrementale

allantraciclina in un subset di tumori HER2-positivi. Lanalisi prespecificata del gene codificante per la topoisomerasi II alfa (TOP2A) ha mostrato come la co-amplificazione di questo gene avesse una frequenza del 35% nei tumori HER2-positivi. Questi dati, congiuntamente ai metodi usati, sono gi stati riportati.3 La coamplificazione di TOP2A, quando presente, associata con l'effetto benefico incrementale di queste analisi era rispettivamente pari a circa 0,0002, 0,0030, 0,0111 e 0,0461. In corrispondenza di ciascunanalisi stata eseguita una procedura di test step-down. Il gruppo AC-T stato confrontato con ogni regime contenente trastuzumab (AC-T pi trastuzumab e TCH) ad un livello di significativit pari ad alfa mezzi per tenere in considerazione test multipli . Laddove entrambi i raffronti fossero significativi, si proceduto al confronto dei due regimi trastuzumab ad un livello di significativit pari ad alfa. La prima analisi ad interim stata condotta dopo losservazione di 322 eventi di sopravvivenza libera da malattia, nel settembre 2005. In quel momento, i limiti defficacia sono stati incrociati mostrando una differenza significativa negli eventi di sopravvivenza libera da malattia a favore di AC-T pi trastuzumab e TCH rispetto a AC-T, e nessuna differenza significativa stata osservata tra AC-T pi trastuzumab e TCH. Qui vengono presentati i risultati della terza analisi specificata da protocollo. Per questa analisi specificata da protocollo (656 eventi), lo studio aveva una potenza dell80% nel rilevare un rapporto di rischio di 0,75 o meno nel confronto dei due regimi contenenti trastuzumab con AC-T, e una potenzia del 75% nel rilevare il rapporto di rischio di 0,64 o meno nel confronto di AC-T pi trastuzumab con TCH. Tutti i valori di P riportati sono a due code. Tutte le analisi sono state eseguite dall'International Institute for Drug Development e condotte con l'ausilio del software di statistica SAS, versione 9.0 (SAS Institute). I risultati di tutte le analisi sono stati presentati ad un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati e della sicurezza.

precedentemente descritto per lantraciclina, non ravvisato invece con i regimi non-antraciclina in tumori mammari HER2-positivi.31,32
SUPERVISIONE DELLO STUDIO

Lo studio stato condotto secondo il protocollo, che consultabile in NEJM.org. Il comitato direttivo sul cancro mammario del gruppo di studio BCIRG, composto interamente da ricercatori universitari, ha progettato lo studio e raccolto e analizzato l'insieme dei dati. Il comitato consultivo sui trial era costituito da un membro di ciascun sponsor e da sei membri del comitato direttivo sul cancro mammario del BCIRG. Il risultante report stato redatto dal primo autore e rivisto dal comitato direttivo, il quale ha preso la decisione di sottoporre il manoscritto per la pubblicazione. Tutti gli autori attestano la precisione e la completezza dei dati. Lo sponsor e finanziatore principale dello studio stato SanofiAventis, con lulteriore supporto di Genentech. Trastuzumab stato fornito da Genentech senza alcun onere per i pazienti negli Stati Uniti, mentre stato acquistato da SanofiAventis per tutti i pazienti negli altri Paesi. Docetaxel stato fornito da Sanofi-Aventis per tutti i pazienti dello studio.
ANALISI STATISTICA

Per confrontare la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale nei tre gruppi di studio, sono stati usati test log-rank, con una graficazione degli stimatori del prodotto limite di Kaplan-Meier. Sono state condotte tre analisi ad interim protocollo-specifiche e un'analisi finale dopo aver osservato rispettivamente 300, 450, 650 e 900 eventi, in accordo ad un limite sequenziale di gruppo di O'BrienFleming. I livelli di significativit (alfa)

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RISULTATI
PUNTI FINALI PRIMARI E SECONDARI

Al momento di tale analisi si sono osservati 656 eventi di sopravvivenza libera da malattia (257 nel gruppo che riceveva AC-T, 185 nel gruppo che riceveva AC-T pi trastuzumab, e 214 nel gruppo che riceveva TCH). A questo punto i pazienti deceduti erano 348 durante un follow-up mediano di 65 mesi. Per i punti finali di efficacia primari e secondari stato osservato, rispetto al gruppo che riceveva AC-T (terapia standard), un beneficio significativo riguardo la sopravvivenza libera da malattia e globale in entrambi i gruppi trattati con i regimi contenenti trastuzumab, con un tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 75% (Fig. 1A) e un tasso di sopravvivenza globale dell87% (Fig. 2 nellAppendice supplementare). Per i pazienti riceventi AC -T pi trastuzumab, il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni era dell84% (in cui il confronto con AC-T aveva un rapporto di rischio di 0,64; P<0,001), e il tasso di sopravvivenza globale era del 92% (rapporto di rischio di 0,63; P<0,001). Per i pazienti riceventi TCH, il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni era 81% (rapporto di rischio 0,75; P=0,04), e il tasso di sopravvivenza globale era 91% (rapporto di rischio 0,77; P=0,04). Per contro, nessuna differenza significativa stata osservata nel tasso di sopravvivenza libera da malattia e globale tra i due regimi contenenti trastuzumab. Lo studio non aveva tuttavia la potenza necessaria per rilevare l'equivalente tra questi due regimi. Sono state anche eseguite analisi delle differenze assolute tra i gruppi, i quali sono stati stratificati secondo lo stato nodale e la dimensione tumorale. Queste analisi hanno mostrato che, tra i pazienti con noduli negativi, i tassi stimati di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni risultavano essere significativamente migliorati da trastuzumab, con un tasso

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Figura 1. Sopravvivenza libera da malattia in tutti i pazienti secondo lo stato TOP2A.

Risultati delle analisi di Kaplan-Meyer di tassi relativi di sopravvivenza libera da malattia in tutti i pazienti dello studio (Panello A), in coloro senza coamplificazione del gene codificante per la topoisomerasi II alfa (TOP2A) (Panello B), e in quelli con co-amplificazione di TOP2A (Panel C). AC-T indica doxorubicina e ciclofosfamide seguite da docetaxel, e

del 93% nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab e del 90% nel gruppo ricevente TCH, mentre era dell85% nel gruppo ricevente AC-T (rapporto di rischio di AC-T pi trastuzumab 0,47; P=0,003; rapporto di rischio di TCH 0,64; P=0,06) (Tabella lA nellAppendice supplementare). Tra pazienti con noduli postivi, trastuzumab ha anche migliorato significativamente la sopravvivenza libera da malattia a cinque anni, la quale era 80% nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab e del 78% nel gruppo ricevente TCH, mentre era dell71% nel gruppo ricevente AC-T (rapporto di rischio di AC-T pi trastuzumab 0,68; P=0,001; rapporto di rischio di TCH 0,78; P=0,01) (Tabella lA nellAppendice supplementare). Inoltre stato osservato anche un beneficio in pazienti con noduli positivi a maggiore rischio di recidiva (ovverosia quelli con 4 noduli positivi), per i quali il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni era del 73% nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab, e del 72% nel gruppo ricevente TCH, mentre era del 61% nel gruppo ricevente AC-T (rapporto di rischio 0,66; P=0,002 per ambedue i confronti) (Tabella lA nellAppendice supplementare). Lanalisi dellefficacia di trastuzumab, in base della dimensione del tumore primario, ha mostrato simili benefici significativi nei pazienti con tumori primari piccoli o grandi, mentre non stata ravvisata nessuna differenza significativa tra i gruppi nei pazienti con tumori di dimensione intermedia (Tabella 1B nellAppendice supplementare). Tra

TRASTUZUMAB ADIUVANTE NEL CANCRO AL SENO HER2 -POSITIVO

pazienti con tumori HER2-positivi, della dimensione di diametro maggiore di 1 cm o meno, i tassi di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni erano dell86% nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab e del 86% nel gruppo ricevente TCH, mentre era dell72% nel gruppo ricevente AC-T (rapporto di rischio di AC-T pi trastuzumab 0,36; P=0,03; rapporto di rischio di TCH 0,45; P=0,09) (Tabella lB nellAppendice supplementare). Per i tumori con una dimensione di 1 cm o pi, ma non maggiore di 2 cm, lanalisi non ha mostrato alcuna differenza significativa dei tassi

The N E W E N G L A N D J O U R N A L of M E D I C I N E

I vi sono stati soltanto 29 eventi primari in pi nel gruppo TCH (214 eventi) Evento clinico AC-T AC-T pi TC Trastuzumab H rispetto al gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab (185 eventi). Un raffronto No. di eventi Eventi totali 201 146 149 degli indici terapeutici dei due regimi Recidiva di tumore mammario a 188 124 144 contenenti trastuzumab e del regime distanza Ins. cardiaca congestizia grado 3 o 7 21 4 di terapia standard stato condotto 4 sulla base dei numeri di ricorrenze Leucemia acuta 6 1 1 tardive di tumore mammario, dei casi di insufficienza cardiaca congestizia, e *Questo indice terapeuico una raccolta dei numeri di recidive di tumore mammario a distanza, casi di insufficienza cardiaca dei casi di leucemia acuta occorrenti in congestizia o casi di leucemia acuta . AC-T indica doxorubicina e ciascun gruppo di studio (Tabella 2). In ciclofosfamide seguite da docetaxel, e indica TCH docetaxel, carboplatino e trastuzumab. questo confronto, la differenza tra i Questo caso di leucemia acuta si sviluppato dopo che il paziente ha regimi contenenti trastuzumab era ricevuto una antraciclina come parte di un regime chemioterapico di combinazione per un linfoma a cellule B diffuso, insorto dopo aver anche minore della differenza del ricevuto il trattamento con TCH per il trattamento del tumore mammario. numero di eventi primari.
Tabella 2. Indice terapeutico per eventi clinici critici.*
CO-AMPLIFICAZIONE DI TOP2A

di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni, con tassi dell87% nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab e dell86% nel gruppo ricevente TCH, mentre era dell86% nel gruppo ricevente AC-T (rapporto di rischio di AC-T pi trastuzumab, 0,88; P=0,59; rapporto di rischio di TCH, 1,11; P=0,64) (Tabella 1B nellAppendice supplementare). Per i tumori con una dimensione di 2 cm o pi alla diagnosi, i tassi di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni erano dell82% nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab e del 79% nel gruppo ricevente TCH, mentre era del 71% nel gruppo ricevente AC-T (rapporto di rischio di AC-T pi trastuzumab 0,62; P=0,001; rapporto di rischio di TCH 0,70; P=0,001) (Tabella lB nellAppendice supplementare). Le analisi con diagramma di Forest hanno altres mostrato, rispetto alla terapia standard, una migliore efficacia di entrambi i regimi contenenti trastuzumab, con rispettivi tassi di sopravvivenza libera da malattia e globale nei sottogruppi essendo definiti secondo lo stato nodale (negativo vs. positivo), i risultati del recettore ormonale (negativo vs. positivo) e la dimensione del tumore (2 cm vs. >2 cm) (Fig. 3A - 3D nellAppendice supplementare). Complessivamente, tra i 3.222 pazienti soggetti a randomizzazione

Tra i pazienti con tumori mammari HER2-positivi senza co-amplificazione di TOP2A, il beneficio sulla sopravvivenza libera da malattia con regimi contenenti trastuzumab era anche maggiore di quello osservato nellanalisi globale della totalit die pazienti (191 pazienti nel gruppo ACT, 119 nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab, e 130 nel gruppo ricevente TCH) (Fig. lA e 1B). Tuttavia, nel 35% dei tumori HER2-positivi in cui TOP2A risultava essere co-amplificato, i tassi di sopravvivenza libera da malattia dei regimi contenenti trastuzumab erano virtualmente indistinguibili dal tasso della terapia standard (55 pazienti nel gruppo ricevente AC-T, 52 nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab, e 72 nel gruppo ricevente TCH) (Fig. 1C). Si osservato come tale sottopopolazione di pazienti non traesse alcun beneficio incrementale da trastuzumab, sebbene lindice terapeutico favorisse TCH rispetto al regime a base di antraciclina in ragione dei migliori profili di tossicit e breve e lungo termine (Tabelle 2, 3 e 4).
EFFETTI COLLATERALI

Sicurezza generale

stato condotto il monitoraggio degli effetti collaterali dei regimi di chemioterapia adiuvate, e gli specifici effetti tossici sono stati correlati a ciascun agente. Tutti gli effetti tossici

ADJUVANT TRASTUZUMAB IN HER2-POSITIVE BREAST CANCER

sono stati graduati secondo i criteri di tossicit comuni del National Cancer Institute (versione 2.0). stata notata una differenza significativa a favore del gruppo ricevente TCH, rispetto al gruppo AC-T pi trastuzumab, per quanto concerne le artralgie, le mialgie, la sindrome mano-piede, la stomatite e il vomito (Tabella 3). A favore del gruppo TCH vi erano anche differenze significative in termini di neuropatie sensitivomotorie, cambiamenti delle unghie, e mialgie. Le incidenze di neutropenia e leucopenia erano significativamente minori nel gruppo TCH rispetto al

gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab, invece, le incidenze di anemia e trombocitopenia erano significativamente minori nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab che non nel gruppo TCH. Infine, si registrato lo sviluppo di leucemie acute in sette pazienti sottoposti a regimi a base antraciclina e in un paziente ricevente TCH. In questo paziente la leucemia stata tuttavia diagnosticata dopo la somministrazione di unantraciclina per il trattamento di un linfoma a cellule B comparso successivamente al tumore mammario. Nessuno di questi pazienti

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Tabella 3. Eventi avversi.*

AC-T (N=1050) AC-T pi Trastuzumab (N =1068) numero di pazienti (percento) TCH (N=1056)

Evento Eventi non ematologici grado 3 o 4 Artralgia Mialgia Astenia Sindrome mano-piede Stomatite Diarrea Nausea Vomito Mestrruazioni irregolari Specifici eventi non ematologici Neuropatia, ogni grado Sensetiva Motoria Cambiamenti unghie, ogni grado Mialgia, ogni grado Insufficienza renale, ogni grado Aumento creatinina grado 3 or 4 Eventi ematologici grado 3 o 4 Neutropenia Leucopenia Neutropenia febbrile Infezione neutropenica Anemia Trombocitopenia Leucemia

Valore P

34 (3,2) 55 (5,2) 73 (7,0) 20 (1,9) 37 (3,5) 32 (3,0) 62 (5,9) 65 (6,2) 284 (27,0)

35 (3,3) 56 (5,2) 77 (7,2) 20 (1,9) 31 (2,9) 60 (5,6) 61 (5,7) 72 (6,7) 260 (24,3)

15 (1,4) 19 (1,8) 76 (7,2) O 15 (1,4) 57 (5,4) 51 (4,8) 37 (3,5) 280 (26,5)

0,006 <0,001 1,0 <0,001 0,02 0,85 0,38 <0,001 0,25

510 (48,6) 55 (5,2) 518 (49,3) 555 (52,9) O 6 (0,6)

531 (49,7) 67 (6,3) 466 (43,6) 593 (55,5) O 3 (0,3)

380 (36,0) 45 (4,3) 303 (28,7) 411 (38,9) 1 (0,1) 1 (0,1)

<0,001 0,04 <0,001 <0,001 0,50 0,62

665 (63,3) 544 (51,8) 98 (9,3) 117 (11,1) 25 (2,4) 17 (1,6) 6 (0,6)

764 (71,5) 644 (60,3) 116 (10,9) 127 (11,9) 33 (3,1) 22 (2,1) 1 (0,1)

696 (65,9) 509 (48,2) 101 (9,6) 118 (11,2) 61 (5,8) 64 (6,1) 1 (0,1)

0,01 <0,001 0,35 0,63 <0,001 <0,001 1,0

* AC-T indica doxorubicina e ciclofosfamide seguite da docetaxel, e TCH indica docetaxel, carboplatino and trastuzumab. I valori P per il confronto tra il gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab e il gruppo ricevente TCH. Un aumento della creatinina di grado 3 o 4 definito secondo i criteri di tossicit comuni del National Cancer Institute, versione 2.0.

ha avuto una recidiva del tumore e, con AC-T pi trastuzumab rispetto a in questo momento, cinque degli otto quella con TCH era aumentata di un pazienti leucemici sono deceduti. fattore 5. La differenza dei tassi di insufficienza cardiaca congestizia tra i Sicurezza cardiaca Allingresso nello studio i fattori di due regimi contenenti trastuzumab rischio cardiaco risultavano essere favoriva in modo significativo TCH ben bilanciati tra i tre gruppi di studio rispetto a AC-T pi trastuzumab (Tabella 4). Al momento di questa (P<0,001). Oltre ci stata osservata analisi, lincidenza di insufficienza una significativa differenza della cardiaca congestizia nei due regimi perdita subclinica protratta di LVEF contenenti trastuzumab era media (definita come perdita relativa maggiore nel gruppo ricevente AC-T >10%) nel gruppo ricevente AC-T pi pi trastuzumab (2,0%) che non nel trastuzumab, che non nel gruppo TCH gruppo AC-T (0,7%) o nel gruppo TCH (18,6% vs. 9,4%, P<0,001), con un tasso del 11,2% nel gruppo AC-T. (0,4%); lincidenza

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Tabella 4. Fattori di rischio ed eventi cardiaci.*

A Variabile TCH Fattori di rischio Diabete Ipertensione Obesit Ipercolesterolemia Radioterapia side Eventi Morte cardiaca Ins. cardiaca congestizia 0 7 (0,7) 0 21 (2,0) 0 4 (0,4) left38 (3.5) 178 (16,6) 214 (19.9) 54 (5,0) 378 (35,2) 36 (3.4) 178 (16,6) 242 (22.5) 47 (4,4) 349 (32,5) 28 (2,6) 190 (17,7) 234 (21.8) 43 (4,0) 364 (33,9) Trastuzumab (N =1073) (N =1074) (N =1075) numero di pazienti (percento) CAC-TAC-T pi

DISCUSSIONE

>10% riduzione relativa in * AC-T indica 114 doxorubicina seguite da docetaxel, e (11,12) e ciclofosfamide 194 (19,6) 97 (9,4) ** TCH indica docetaxel, carboplatino e trastuzumab. Obesit definita come indice di massa corporea was (peso in chilogrammi diviso il quadrato dellaltezza in metri) pari a 30 o maggiore. Condizione definita come ins. cardiaca congestizia grado 3 o 4 secondo la New York Heart Association.

P<0,001 per il confronto del gruppo ricevente AC-T pi trastuz-

umab e il gruppo TCH. Risultati di questa categoria per 1018 pazienti riceventi AC-T, 1042 pazienti riceventi AC-T pi trastuzumab, e 1031 pazienti riceventi TCH.

P<0,001 per il confronto tra il gruppo ricevente AC-T pi trastuz** P<0,001 per il confronto tra il gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab e il gruppo TCH.

Bench sia stata riportata la natura relativamente transiente della disfunzione cardiaca associata a trastuzumab, dopo luso di antracicline adiuvanti,22-26 nel presente studio leffetto tossico subclinico si protraeva per diversi anni (Fig. 2). 194 dei 1042 pazienti (19%) che si presentavano con una riduzione relativa di LVEF maggiore del 10% nel gruppo ricevente AC-T pi trastuzumab, tale diminuzione persisteva per almeno 4 anni dopo la randomizzazione nel 33% dei pazienti. Degno di nota era che 23 dei 1073 pazienti (2,1%), assegnati per ricevere AC-T pi trastuzumab, non hanno mai ricevuto trastuzumab poich la LVEF era diminuita ad un livello inaccettabile dopo linziale trattamento con antraciclina. Di conseguenza queste donne HER2-positive non hanno ricevuto la terapia localizzata dopo aver ricevuta la terapia con antraciclina.

Il razionale a supporto delluso adiuvante di trastuzumab deriva da una migliore comprensione della natura molecolare variegata del tumore al seno nellessere umano2,3,21,33 e dal riconoscimento che tale patologia debba essere tratta con lapproccio omnicomprensivo che ha caratterizzato la gran parte degli approcci ad una chemioterapia adiuvante nelle quattro decadi passate. La significativa efficacia mostrata da trastuzumab nel trattamento di un tumore mammario HER2-positivo di prima linea21 ha dato labbrivio alla sua valutazione nella malattia di stadio precoce. Il presente studio uno dei quattro trial adiuvanti randomizzati di grandi dimensioni intrapresi come parte di questa valutazione. In modo simile agli studi gi riportati ,22-24 il nostro studio mostra miglioramenti di efficacia con luso adiuvante di trastuzumab. Il principale problema inerente alla sicurezza osservato, era rappresentato dalla disfunzione cardiaca associata alluso di trastuzumab in combinazione con una terapia a base di antraciclina, un rilievo che trova anche corroborazione con i risultati di precedenti studi.22,23,25,26 Malgrado tali similitudini, sono emerse tre distinte differenze tra il presente studio e gli altri trial con trastuzumab adiuvante. In primo luogo, sono state eseguite analisi intention-to-treat per lefficacia e la sicurezza, come originalmente e in prospettiva definite nel protocollo di studio; non stata permessa nessuna modifica statistica o esclusione dai gruppi per le analisi combinate o precoci dei dati. In secondo luogo, a seguito dei primi risultati di efficacia del trastuzumab adiuvante riportati nellaprile 2005, soltanto 23 pazienti (2,1%) nel gruppo di controllo (ovverosia quelli che ricevevano ACT), sono stati sottoposti a cross-over e hanno ricevuto trastuzumab prima di

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raggiungere i punti finali di studio prespecificati. Questo ha reso possibile confronti di lungo periodo non distorti, sia dellefficacia sia della sicurezza, tra i tre gruppi di studio. In terzo luogo, e forse pi importante, il presente studio stato l'unico a includere un regime di chemioterapia nonantraciclina. Pressoch la totalit delle terapie adiuvanti attualmente disponibili fanno uso delle antracicline sulla base della meta-analisi del gruppo Early Breast Cancer Trialists' Group, il quale ha mostrato una migliore efficacia dei regimi di chemioterapia contenenti antraciclina rispetto a regimi senza antraciclina.34 Tuttavia, analisi dello stato di HER2 condotte in circa 5.200 pazienti arruolati in otto trial adiuvanti randomizzati di grandi dimensioni, volti a confrontare un regime chemioterapico con antraciclina con regimi non-antraciclina, hanno mostrato che soltanto le donne con un tumore mammario HER2-positivo traevano un beneficio incrementale dalluso di unantraciclina.35-39 Non si osservava alcun beneficio incrementale nel 75 - 80% dei cancri mammari che erano HER2-negativi. stata riportata una meta-analisi di questi e di altri dati.4 Dati dettagliati, derivanti da unanalisi del gene TOP2A del presente studio, hanno mostrato come la coamplificazione di TOP2A

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fosse presente in 35% dei pazienti HER2-positivi, e che tale circostanza fosse direttamente associata al beneficio incrementale che le antracicline forniscono rispetto ai regimi non-antraciclina in una malattia HER2-positiva.3 Luso di un regime non-antraciclina (TCH) ha permesso nel presente studio di porre il quesito di quali fossero le sinergie precliniche osservate tra una chemioterapia a base di platino e trastuzumab, come pure tra docetaxel e trastuzumab,15,27 in grado di compensare il vantaggio di efficacia incrementale delle antracicline nei cancri mammari HER2-positivi. Quantunque il nostro studio non avesse una potenza tale da rilevare l'equivalenza tra i due gruppi contenenti trastuzumab, i dati di outcome mostravano che la TCH esibiva unefficacia similare (se paragonata alla sopravvivenza senza malattia e globale), ci nonostante lomissione delle antracicline e luso di due piuttosto di tre farmaci citotossici. Nel presente studio tale fenomeno stato anche osservato in pazienti considerati a rischio maggiore di recidiva (ovverosia quelli con 4 linfonodi positivi o con una dimensione del tumore primario alla diagnosi >2 cm). Ancora, sebbene non fosse significativo il vantaggio numerico globale (29 eventi di sopravvivenza senza malattia) in favore di AC-T pi trastuzumab rispetto a TCH, tale differenza di efficacia corrisponde ad un aumento altamente significativo di insufficienza cardiaca congestizia (21 casi vs. 4 casi). Tali differenze di tassi di insufficienza cardiaca congestizia non sono stati presi in considerazione in nessuno dei confronti di efficacia specificati dal protocollo. I presenti risultati mostrano inoltre come l'uso di AC-T pi trastuzumab comporti un rischio significativamente maggiore di perdita subclinica protratta della LVEF. Infine, l'uso di TCH presentava il vantaggio pragmatico consistente nel fatto che i pazienti potevano completare tutta la chemioterapia adiuvante in 12 mesi, rispetto alle 16 settimane, oltre al fatto di consentirgli di completare i 12 mesi di terapia trastuzumab 12 settimane prima, avendo meno necessit di ricoveri per linfusione.

Lulteriore comprensione che sta

TCH

66T

(N=1030)

AC-T AC-T plus (N=1014) trastuzumab 60 59 (N=1042)

5 8 0 y

12

24 36 Mesi dalla randomizzazione

Figura 2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) a 48 mesi.

Valori di frazione di eiezione ventricolare sinistra media per 3086 su 3222 pazienti (96%) nei tre gruppi di studio. Al momento dell'analisi non erano acora disponibili numeri sufficienti di determinazioni LVEF dopo 48 mesi. AC-T indica doxorubicina e ciclofosfamide seguite da docetaxel, e TCH indica docetaxel, carboplatino e trastuzumab.

emergendo circa gli effetti tossici a lungo termine condizionanti la vita dei pazienti associati alle antracicline adiuvanti, pu fornire il supporto pi convincente alluso di regimi nonantraciclina. I ben noti effetti a lungo termine delle antracicline contemplano rischi significativamente maggiori di insufficienza cardiaca congestizia,41,42 mielodisplasia e leucemia acuta.43 Tuttavia, recenti analisi della base di dati del National Cancer Institute Sunreillance, Epidemiology, and End Results (SEER) indicano come vi possa essere una sottostima delleffetto complessivo delluso delle antracicline sulla salute cardiaca ed ematologia di lungo periodo in pazienti trattate con questi agenti per tumori mammari,41-43 probabilmente perch il design della maggior parte degli studi adiuvanti era per valutare le differenze di efficacia e adoperava periodi di follow-up di 7 - 10 anni per le analisi di efficacia e di sicurezza. Tentativi volti ad ottenere dati di sicurezza a lungo termine, compresi gli outcome cardiaci, sono sistematicamente distorti dalla perdita del follow-up pi tardo. In aggiunta, la base di dati SEER deriva da informazioni su donne di 65 anni o con et pi avanzata. Let media delle donne negli studi adiuvanti HER2-positivi era 51 - 52

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anni, mentre let media della complessiva popolazione con tumore mammario circa 62 anni. Considerando che i dati del presente studio e di altri trial22,23,25,26 dimostrano che trastuzumab aumenta l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia antraciclina-associata e di perdita subclinica di LVEF, leffetto complessivo di qualsivoglia danno asintomatico indotto dalla combinazione di trastuzumab con regimi a base di antraciclina pu non emergere, se non molto tardivamente allorch queste giovani donne siano soggette ad ulteriori traumi cardiaci correlati allet. Questi risultati sulle perdite subcliniche di LVEF di lungo termine, assieme ai risultati delle analisi della base di dati SEER,41-43 implicanti nellordine delle 42.000 donne, confortano tale preoccupazione. Oltre ci, nonostante i fattori mieloidi di crescita permettano lerogazione di trattamenti di antraciclina-ciclofosfamide adiuvanti secondo un protocollo accelerato, i dati registrativi suggeriscono un raddoppiamento delle incidenze di leucemia acuta e di mielodisplasia associate a questi regimi, questo quantunque il rischio assoluto rimanga basso.43 Degno di nota il fatto che tutti i casi di leucemia acuta del presente studio insorgessero in pazienti gi esposti ad unantraciclina. Alcuni osservatori hanno sostenuto la rarit di tali importanti effetti tossici, e come questi siano controbilanciati da significativi guadagni in efficacia ottenuti dalle antracicline. I nostri dati, tuttavia, non corroborano del tutto questa visione. Non abbiamo ravvisato alcun beneficio terapeutico incrementale di un trattamento combinato trastuzumabantraciclina rispetto ad una TCH, e abbiamo anche osservato aumenti significativi degli effetti tossici, sia acuti sia cronici, associati al regime trastuzumab-antraciclina. Riteniamo pertanto che TCH offra unalternativa efficace ai regimi a base di antraciclina e ai loro rischi associati. Una migliore comprensione della base molecolare della malignit sta consentendo lo

sviluppo di strategie razionali di trattamento che sono pi efficaci e meno tossiche dei regimi empirici tradizionali. Lidentificazione e la caratterizzazione dellalterazione in HER2, in un subset di cancri mammari nellessere umano, e il successivo sviluppo di trastuzumab rappresentano la realizzazione pratica di tale paradigma traslazionale. Questi risultati mostrano come poter sfruttare ulteriormente questa nuova conoscenza traslazionale per ottimizzare lefficacia e assieme minimizzare gli effetti tossici acuti e cronici nel trattamento adiuvante di un tumore mammario HER2-positivo.
Supported by Sanofi-Aventis and Genentech; a Department of Defense Breast Cancer Innovator Award and funding from the Revlon/UCLA Women's Cancer Program and the Peter and Denise Wittich Breast Cancer Program (to Dr. Slamon); and grants (to Dr. Press) from the U.S. Army Medical Research and Development Command (DAMD-03-10626), the National Cancer Institute (CA 48780), and the California Breast Cancer Research Program (12IB-0155 and 14NB-0179) for studies of
TOP2A.

Dr. Slamon reports receiving honoraria and reimbursement for travel expenses from Genentech and Sanofi-Aventis; Dr. Biermann, receiving honoraria, lecture fees, and reimbursement for travel expenses from Roche and Sanofi-Aventis; Dr. Robert, receiving reimbursement for travel expenses from Fairfax Northern Virginia Hematology Oncology PC and that his institution has received grant support, honoraria, and payments for the development of educational presentations from Fairfax Northern Virginia Hematology Oncology PC on his behalfi Dr. Pienkowski, serving as a board member for SanofiAventis and Roche, receiving honoraria from Roche and GlaxoSmithKline, and that he and his institution have received lecture fees and reimbursement for travel expenses from Roche and Sanofi-Aventis; Dr. Press, receiving consulting fees, honoraria, lecture fees, and reimbursement for travel expenses from Genentech; Dr. Mackey, receiving honoraria from Roche; Dr. Glaspy, receiving lecture fees from Genentech, Amgen, and Eli Lilly; Dr. Chan, serving on an advisory board for and receiving consulting fees, grant support, and honoraria from Roche and receiving reimbursement for travel expenses from SanofiAventis; Dr. Pinter, receiving consulting and lecture fees from Roche; Dr. Valero, receiving honoraria and reimbursement for travel expenses from Roche; Dr. Sauter, receiving honoraria and

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reimbursement for travel expenses from Roche; Dr. von Mincle witz, receiving fees for expert testimony, lecture fees, and reimbursement for travel expenses from Roche and SanofiAventis; Dr. Buyse, being an employee of and having an equity interest in the International Drug Development Institute; Dr. Bendahmane and Dr. Tabah-Fisch, being employees of Sanofi-Aventis; Dr. Tabah-Fisch, receiving stock options from Sanofi-Aventis; and Dr. Crown, receiving honoraria and reimbursement for travel expenses from Roche and Sanofi-Aventis and that his institution has also received grant

support from Roche on his behalE No other potential conflict ofinterest relevant to this article was reported. Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org. We thank the staff of the Breast Cancer International Research Group for their assistance with all aspects of the conduct and reporting of this study; all participating patients who gave their consent to be included in the study; Dr. Sandra Swain, chair of the data and safety monitoring committee, as well as all committee members; and Dr. Jonathan Plehn, chair of the cardiac safety monitoring committee, as well as all committee members.

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APPENDICE

The authors' affiliations are as follows: the Jonsson Comprehensive Cancer Center, University of CaliforniaLos Angeles (D.S., J.G.) and the Norris Comprehensive Cancer Center, University of Southern California (M.P.) both in Los Angeles; Frauenklinik vom Roten Kreuz, Munich (W.E.), the Department of Pathology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg (G.S.), and Zentrum ftir Frauenheilkunde, Franlcfurt (G.M.) all in Germany; U.S. Oncology Research (N.R.) and University ofTexas M.D. Anderson Cancer Center (V.V.) both in Houston; Maria Sldodowska-Curie Center, Warsaw, Poland (T. Pienkowski); Hospital Universitario San Carlos, Madrid (M.M.); the Department of Oncology, University of Alberta, Edmonton, Canada C.M.); Mount Breast Group, Mount Hospital, Perth, Australia (A.C.); City Oncology Dispensary, St. Petersburg, Russia (M.P.); Petz Oktato Korhaz Onkoradiologia, Budapest, Hungary (T. Pinter); Sun Yat Sen Cancer Center, Taipei, Taiwan (M.C.L.); National Breast Cancer Coalition, Washington, DC (F.V.); Breast Cancer International Research Group (V.B., M.-A.L., A.R.) and Sanofi-Aventis (B.B., LT.-F.) both in Paris; the International Drug Development Institute, Louvain-la-Neuve, Belgium (M.B.); and Al! Ireland Cooperative Oncology Research Group, St. Vincent's University Hospital, Dublin (J.C.).

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