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ANSIOLITICI Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato per la prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel.

amminoacido neurotrasmettitore inibitorio 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergiche Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e non solo (ansia , epilessia)

Il GABA presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali: Substantia nigra Globus pallidum Corpi quadrigemi Corteccia cerebrale Cervelletto Ippocampo Ponte bulbo Sostanza bianca
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RECETTORI PER IL GABA GABAA recettori canale permeabili allo ione Cl agonista: muscimolo antagonista: bicuculina GABAB recettori accoppiati a proteine G inibitorie agonista: baclofene In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altre aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B MECCANISMO DAZIONE DEL RECETTORE GABA-A

Legame del GABA al proprio recettore: apertura del canale al cloro Iperpolarizzazione Depolarizzazione (zona somato-dendritica) (terminazioni nervose di diversi sistemi neuronali) INIBIZIONE FARMACI AD ALTO INDICE TERAPEUTICO, BASSA TOSSICIT E RIDOTTI EFFETTI COLLATERALI Farmacoterapia dellansia e di altri disturbi emotivi Insonnia Epilessia e in altre manifestazioni convulsive Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia

CLASSIFICAZIONE CHIMICA DELLE BDZ 1- 4 benzodiazepine : o 2-chetobenzodiazepine :diazepam, clordesmetildiazepam o 3-idrossibenzodiazepine: lorazepam, oxazepam, temazepam o 7-nitrobenzodiazepine: clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam 1- 5 benzodiazepine: clobazam
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Triazolobenzodiazepine: triazolam, alprazolam, estazolam AGONISTI TOTALI : buona attivit intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam AGONISTI PARZIALI : debole attivit intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido ANTAGONISTI : debolissima o nulla attivit intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono linterazione sia di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil AGONISTI INVERSI PARZIALI : sono antagonisti non competitivi del recettore. AGONISTI INVERSI TOTALI : producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale del Cl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile alleccitazione. b-carboline

Eterogeneit del recettore delle BDZ Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ: BZ1 (1): effetto sedativo -ipnotico BZ2 (2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante BZ3 (3) : periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, fegato) la sua funzione sconosciuta.

testicoli,

EFFETTI FARMACOLOGICI SNC : - ansiolisi - ipnosi - amnesia anterograda - rilassamento muscolare - attivit anticonvulsivante EFFETTI sugli STADI DEL SONNO - diminuzione latenza - aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM - diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM - diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM
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Sistema neuromuscolare : o effetto miorilassante (effetto centrale) o il diazepam ha unazione a livello midollare Effetti anticonvulsivanti : o inibizione dello sviluppo e propagazione di attivit epilettiforme nel SNC Apparato cardiovascolare : o diminuzione pressione sanguigna o aumento frequenza cardiaca Apparato respiratorio : o depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari o apnee ostruttive in pazienti che gi ne soffrono FARMACOCINETICA Vie di somministrazione : orale: la pi comune nel trattamento dellansia intramuscolare: meno usata, dolorosa endovenosa: in emergenza ed in anestesiologia rettale: nei bambini Assorbimento : dopo somministrazione orale praticamente completo, si differenziano in base alla velocit di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle propriet fisico-chimiche della molecola dopo somministrazione intramuscolare variabile ed imprevedibile Legame alle proteine plasmatiche: alto Distribuzione : modello a due compartimenti o distribuzione iniziale a livello cerebrale ed in altri organi ad alta perfusione o fase di ridistribuzione nei tessuti periferici (spt muscolare ed adiposo) : molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilit Il volume di distribuzione delle BDZ elevato ed aumentato negli obesi e negli anziani.
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le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel latte materno. Metabolismo : o ossidazione (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 con generazione di metaboliti attivi. i processi ossidativi possono essere influenzati dallet, da una grave insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina) o glucuronoconiugazione genera metaboliti inattivi Eliminazione : attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci. Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita BDZ a lunga durata dazione : BDZ a durata dazione intermedia : BDZ a breve durata dazione : BDZ a durata dazione brevissima : lorazepam oxazepam alprazolam temazepam lormatezepam emivita > 48 h emivita 24-48h emivita <24 h emivita 1-7 h

Triazolam Midazolam Brotizolam

flunitrazepam diazepam nitrzepam prazepam bromazepam clordiazepossido estazolam flurazepam desmetildiazepam

Fattori che possono influenzare la farmacocinetica delle BDZ Et Sesso Epatopatie Terapie farmacologiche

EFFETTI COLLATERALI E TOSSICI A dosi terapeutiche a. Eccessiva sedazione b. Astenia


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c. Ridotte perrfomances psicomotorie e cognitive d. Effetti residui (hangover) e. Amnesia anterograda

Negli anziani: f. Confusione mentale g. Turbe mnesiche h. Atassia i. Vertigini j. Ipotensione k. Effetti paradossi l. In gravidanza m. Teratogenesi ??? n. Alterazioni dellembriogenesi o. Sindrome dastinenza nel neonato p. Sintomatologia da sovradosaggio nel neonato A dosi tossiche Sedazione Sonno con astenia muscolare Ipotensione ortostatica Ipotermia Stato confusionale Turbe del linguaggio Pu essere letale lassociazione con farmaci deprimenti del SNC TOLLERANZA Luso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che neccesita il frequente aumento del dosaggio Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti. La tolleranza agli effetti sedativi pu risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi dansia Tolleranza farmacocinetica in situazioni come lalcolismo cronico

DIPENDENZA Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi dastinenza La crisi dastinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni I sintomi sono pi comuni: - iperattivit del SNA - ansia - agitazione psicomotoria - nausea - cefalea - palpitazioni - tremori alle mani - Meno comuni: - dolori muscolari - vomiti - pi raramente convulsioni e sintomi psicotici La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attivit intrinseca inducono crisi dastinenza pi severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attivit intrinseca Indicazioni terapeutiche delle BDZ Terapia dei disturbi dansia Terapia dellinsonnia Anticonvulsivanti: terapia dellepilessia nello stato di male epilettico Premedicazione in anestesia Sedazione per lesecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche Induzione e mantenimento dellanestesia bilanciata ( midazolam) Controllo delle astinenza da alcool Rilasciamento della muscolatura nella spasticit di origine centrale

Flumazenil Imidazo-BDZ ha un azione antagonista sul complesso recettoriale GABA-BDZ Attivit intrinseca di scarsa rilevanza clinica Non interferisce con farmaci e sostanze diversi dalle BDZ
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Farmacocinetica del flumazenilDisponibile solo per somministrazione ev Distribuzione rapida (1-2 min) Metabolizzato quasi interamente a livello epatico Scarso legame alle proteine plasmatiche Emivita di un ora circa (la pi bassa tra le BDZ usate nella pratica anestesiologica) Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore) INDICAZIONI DUSO DEL FLUMAZENIL Annullamento delle BDZ: 0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg NOTA BENE: o La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ pi potenti sono richieste dosi pi alte. o Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finch si raggiunge il livello desiderato di annullamento.

Effetti collaterali: Nausea e vomito, agitazione psicomotoria. Pi raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panico.