FARMACOLOGIA

Xilografia, effettuata per l’opera di Marsilio Ficino De Vita (1489)

Testi Consigliati
Clementi F. Fumagalli G.. Farmacologia Generale e Molecolare 5a Ed. Edra

Rang & Dale Farmacologia. 8a ed. Masson

Goodman - Gilman - Brunton - Hilal Danan. Le Basi Farmacologiche Della Terapia

- Il Manuale. Zanichelli
 DEFINIZIONE DI FAMACO
FARMACO (o medicinale):sostanza o associazione di sostanze impiegata per
curare o prevenire le malattie. E’ composto da un elemento, il principio attivo,
da cui dipende l’azione curativa vera e propria, e da uno o più “materiali” privi
di ogni capacità terapeutica detti eccipienti che possono avere la funzione di
proteggere il principio attivo da altre sostanze chimiche, facilitarne
l’assorbimento da parte dell’organismo, oppure mascherare eventuali odori o
sapori sgradevoli del farmaco stesso.

VELENO sostanza chimica che non presenta effetto positivo medicamentoso in

alcuna dose o concentrazione (es. morso di serpente, morso di scorpione).
TOSSICI La maggior parte dei farmaci, a determinate dosi e concentrazioni, si
comportano da medicamenti mentre a dosi più elevate, si comportano da tossico

Paracelso: Nulla è di per sé veleno, tutto è di per sé veleno, è la dose che fa il

veleno». In greco antico, la parola "veleno" era espressa con la medesima
combinazione alfabetica utilizzata per dire "rimedio": pharmakon, (φάρμακον) ossia
quella materia di per sé capace di guarire e donare salute oppure distruggere ed
elargire morte.
Definizione Secondo l’OMS. Sostanza in grado di influenzare i processi
fisiologici o patologici di un organismo vivente. I farmaci possono
essere naturali (animale, vegetale, minerale), semisintetici (si
inseriscono radicali nei prodotti naturali), sintetici. 
Quanto tempo dura la sperimentazione?

Test preclinici 4 anni

Test clinici fase I 1 anno

Test clinici fase II 2 anni

Test clinici fase III 3 anni

Contr. autorità regolatorie 2 anni

Estimated non-capitalized costs for new drug development and advancement between
phases of FDA approval.
 Sperimentazione clinica sull’uomo
•Fase I. Farmacologia clinica e tossicità : somministrazione di
una dose singola e successivamente di dosi ripetute a 20-80
volontari sani [farmacocinetica, tossicologia]
• Fase II. Indagine clinica iniziale dell’effetto del trattamento :
valutazione dell’efficacia in un primo gruppo limitato di pazienti
(fase IIa, pilota) e poi in 2-300 pazienti informati (confronto con
il placebo o con un farmaco di riferimento in doppio cieco)
[dose-risposta => posologia]
•Fase III. Valutazione del trattamento su larga scala : studio
multicentrico (controllato e randomizzato, RCT) su migliaia di
pazienti (conferma di efficacia, dosaggi e sicurezza e
valutazione dell’influenza della variabilità individuale sulle
risposte al farmaco).
•Fase IV.Farmacovigilanza. Studi condotti dopo la
commercializzazone del prodotto medicinale. Follow-up del farmaco.
Effetticollaterali “rari” o a lungo termine
 Studi di Fase 0
Gli studi di Fase 0 mirano ad identificare le caratteristiche generali del nuovo
farmaco e i primi dati sulle interazioni con l’organismo umano (come è assorbito,
metabolizzato, eliminato), In alcune situazioni (ad es. farmaci antitumorali, dotati di un
elevato grado di tossicità) questa prima Fase può essere condotta direttamente su
pazienti, per bilanciare il rischio di tossicità/efficacia del nuovo farmaco
Durata limita nel tempo (1-7gg), Soggetti coinvolti 10-15
 Sperimentazioni cliniche di fase II

OBIETTIVI
Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti

Individuazione del rapporto dose/effetto

Soggetti: 100-200 pazienti
Durata:
La fase 1-2
II anni
è cruciale nello stabilire se continuare o meno la
sperimentazione. Si tratta di capire se il risultato è così modesto (π < π0)
da non meritare ulteriori studi o sufficientemente buono (π > π1) da
giustificare il passaggio alla fase III. La fase II spesso viene articolata in
due stadi (denominati IIa e IIb).

fase IIA, studi miranti ad identificare il range di dosi efficaci ( « dose finding
studies» ) ed a stimare in via approssimata anche l'entità dell'effetto;
fase IIB, in cui, sulla base dei dati acquisiti nelle fasi I e IIA, vengono avviati i
primi studi comparativi (controllati) in confronto a placebo e/o a trattamento
attivo
In Italia, lo studio clinico può essere iniziato solo dopo aver ottenuto
l’autorizzazione da parte dell’AIFA, il parere positivo del Comitato Etico e il
consenso informato del soggetto partecipante allo studio stesso (La
Dichiarazione di Helsinki definisce, fra l’altro, i principi etici della sperimentazione e
lan ecessità del consenso).

IL PROTOCOLLO
Documento di riferimento per lo studio clinico di cui è presupposto scientifico, etico e
organizzativo. Deve riportare tutte le spiegazioni utili a capire perché lo studio va
realizzato, perché è strutturato in un certo modo, e tutte le istruzioni per eseguire
lo studio in modo corretto, accurato e completo. Nasce dalla collaborazione di
diverse figure professionali: lo sperimentatore clinico, il monitor, uno statistico, un
esperto di affari regolatori, un responsabile amministrativo, un esperto di prodotto e di
farmacovigilanza.

IL COMITATO ETICO
Garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere delle persone in
sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela esprimendo, per
esempio, il parere su: protocollo, idoneità degli sperimentatori e delle strutture,
metodologia adottata per informare i pazienti, necessità di sospendere la
sperimentazione per gravi eventi avversi, etc. In accordo con il DM 08/02/2013
(Criteri per la composizione e il funzionamento dei CE), la composizione del CE deve
garantire le qualifiche e l’esperienza necessarie a valutare gli aspetti etici, scientifici e
metodologici dello studio.
 Il Consenso Informato
In medicina il CONSENSO INFORMATO è la manifestazione di volontà che il
paziente esprime liberamente in ordine ad un accertamento e/o a un
trattamento sanitario cui deve essere sottoposto, e che deve essere
preceduto da adeguata informazione circa le modalità di esecuzione, i
benefici, gli effetti collaterali, i rischi ragionevolmente prevedibili e l'esistenza
di valide alternative terapeutiche. Giuridicamente rappresenta il diritto del
paziente di scegliere, accettare o anche rifiutare i trattamenti (diagnostici,
terapeutici ecc) che gli vengono proposti. Il CONSENSO è personale e non
delegabile e deve essere espresso AL MOMENTO

Nel caso di interventi su minori, il consenso va richiesto ad entrambi i genitori in

quanto esercenti la patria potestà e ove ci sia stata separazione il consenso va
richiesto al genitore affidatario.

Attenzione a non confondere il consenso informato all'atto medico con quello al trattamento dei dati
sensibili per la protezione della riservatezza (privacy).
Sempre di più nei trial clinici relativi a terapie croniche viene inserito
come obiettivo la qualità della vita (QoL)
Il destino di un farmaco nell’organismo
 FARMACOCINETICA
Studia i movimenti del farmaco nell’organismo.
Fasi della cinetica di un farmaco :
Assorbimento
Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue
attraverso le membrane biologiche

Distribuzione
Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti
dell’organismo

Metabolismo (Biotrasformazioni)
Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo,
principalmente ad opera del fegato

Escrezione
Eliminazione del farmaco dall’organismo, prevalentemente avviene
ad opera del rene
Enterali
Non adatta per farmaci distrutti dall’acidità gastrica o dagli enzimi digestivi
Possibile interazione con il cibo
Effetto del primo passaggio epatico
 Via Sublinguale
Vantaggi
Passaggio diretto (evitando il filtro epatico)
nella circolazione sistemica
Effetto rapido
Utile per l’autosomministrazione al bisogno
Possibilità di interrompere l’effetto sputando la
compressa

Svantaggi
Irritazione della mucosa
Inadatta per uso regolare e frequente
Necessità di evitare la deglutizione
 Via Rettale

Vantaggi
Utile nel caso di vomito, paziente incosciente, bambini piccoli
Per somministrazione di farmaci irritanti per lo stomaco
Per azione locale (es. purganti irritativi)
Si evita in parte il filtro epatico

Svantaggi
Materiale fecale può interferire con l’assorbimento
Possibile irritazione locale
Non particolarmente gradita dai pazienti
 Via Inalatoria
Vantaggi
Assorbimento estremamente rapido
Si evita il filtro epatico
Possibilità di autosomministrazione
Utile anche per azione locale
Adatta per somministrazione di gas
(anestetici)
Svantaggi
Necessità di apparecchiature particolari
Minor controllo del dosaggio
Possibilità di irritazione locale
 Via Intramuscolare (i.m.)
Vantaggi
Assorbimento rapido
Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti
Più sicura rispetto alla via e.v.
Adatta anche per preparati deposito (ritardo)

Svantaggi
Provoca talora dolore nella sede d’iniezione
Non si possono somministrare farmaci necrotizzanti
Maggior rischio di gravi effetti avversi (flebiti, embolie, shock anafilattico,
infezioni)
Nel caso di errore (dosaggio o forma farmaceutica non idonea) non è possibile
evitare gli effetti avversi provocati
Non particolarmente gradita dai pazienti
 Via Sottocutanea
Vantaggi
Azione rapida
Adatta per preparati deposito
Possibilità di autosomministrazione

Svantaggi
Non adatta per sostanze irritanti
Assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria
periferica
Iniezioni ripetute possono provocare lipoatrofia con
conseguente scarso assorbimento
L’assorbimento cutaneo di farmaci varia a seconda della zona corporea: è
massima per cuoio capelluto, fronte, mandibola, ascella, scroto è minima per
palmo, caviglia, arco plantare.

Se la cute è lesionata possono essere assorbiti farmaci altrimenti non assorbibili o si può aumentare
l’assorbimento.

Forma particolare di somministrazione per via cutanea è la ionoforesi: cioè l’impiego di corrente
elettrica continua che favorisce l’assorbimento del farmaco.
CICLO DI UN FARMACO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE

DOSE ORALE DOSE I.V.

TRATTO G.I. CIRCOLAZIONE DISTRIBUZIONE

SISTEMICA PERIFERICA

FEGATO
ORGANO BERSAGLIO

CLEARANCE
RECETTORE

EFFETTO FARMACOLOGICO
 ASSORBIMENTO E
BIODISPONIBILITA’ DEI
FARMACI
 FATTORI CRUCIALI PER L’ASSORBIMENTO
DEI FARMACI

Caratteristiche del farmaco: p.m., stato fisico, carica

elettrica stabilità, solubilità….

Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della

superficie assorbente, perfusione dell’area assorbente
,specie, razza, età, stato nutrizionale, stato di
salute………

Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di

somministrazione, durata del contatto con la superficie
assorbente….
Per diffondere attraverso una cellula un
farmaco deve possedere un certo grado di
idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei
liquidi intra- ed extra-cellulari.

Allo stesso tempo il farmaco deve possedere

un certo grado di lipofilia sufficiente a
permettergli di distribuirsi e superare
strutture idrofobiche quali le membrane
cellulari
 COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE

Il grado di idro-lipofilia di un farmaco è determinato dal coefficiente di

ripartizione della sostanza (CR) che ci indica come un farmaco si
distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio:

COEFFICIENTE DI [Farmaco] nella fase oleosa

= -----------------------------------
RIPARTIZIONE [Farmaco] nella fase acquosa

Se CR> 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente

Se CR< 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente

Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse

situazioni,
per esempio:
 Metabolismo del farmaco (porta alla comparsa di metaboliti pi idrofili)
 La maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente
varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può
essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione:
alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)
 Effetto del pH sull’assorbimento dei farmaci
La maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli. Il grado di
ionizzazione è funzione del pH dell’ambiente e del pKa del farmaco
ed espresso dall’equazione di Henderson- Hasselbalch
 Un acido debole o una base debole si trova in equilibrio con la sua forma indissociata e la sua forma dissociata.
La forma AH, quindi la forma La forma dissociata H++A- è quella
indissociata, è apolare ed è meno lipofila, quindi l'assorbimento
quindi favorevole sarà più difficile. Se prevale la forma
all'assorbimento perché è molto indissociata sarà quindi favorito il
lipofila.  passaggio della membrana attraverso
diffusione passiva.
La costante di dissociazione (Ka) è il rapporto tra la forma dissociata e
quella indissociata. Quindi se il valore della Ka è minore, la forma
indissociata prevale. Questa regola vale sia per un acido debole che per
una base debole.
 Ka = [H+] [A-] / [AH]

la pKa della molecola corrisponde al valore di pH a cui il farmaco si trova

al 50% in forma dissociata ed in forma indissociata. Quindi possiamo dire
che nell'equazione di Henderson-Hasselbach c'è una correlazione tra pH
dell'ambiente, pKa e forma protonata e non protonata.
Log [A-]/[AH] = pH-pKa    

Farmaci acidi VS Farmaci basici

1. Acidi deboli: assorbiti a livello dello stomaco (pH acido).
2. Basi deboli: assorbiti a livello intestinale, dove il pH basico ne impedisce la dissociazione favorendone quind
 [HA]
pKa pH  log da cui pKa-pH= Log [HA]/[A-
[A-]
Pka farmaco =4
Nello stomaco dove pH=1 l’equazione diventa :
3= Log [HA]/[A-]= 1000 1/1000 è dissociata

Nel sangue dove il pH è 7.0 l’eq. diventa

-3= Log [HA]/[A-]= 0,0001 1/1000 è indissociata
 Diffusione attraverso le membrane:Legge di Fick

Flusso molare = (C1-C2)x Dx A/d

Flusso molare= velocità di passaggio da compartimento 1 al compartimento 2

C1 e C2= conc. del farmaco (F) nei due compartimenti cioè intra ed extra-cellulare)
D= Coefficiente di diffusione (dipende da F e C: coeff . ripartizione)
A= Area delle membrane che F deve attraversare
d= spessore delle membrane che F deve attraversare ( nel caso della menbrana plasmatica
e considerata costante , mentre ne cao dei tessuti dipende dal numero di strati di cellule
da superare)
FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO
GASTROINTESTINALE

 Fase farmaceutica (disintegrazione e

dissoluzione)

 Area superficiale di assorbimento

 small intestine = 200 m2
 stomach = 1 m2

 Velocità del flusso ematico

small intestine = 1000 mL/min through
intestinal capillaries
stomach = 150 mL/min

 Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello

stomaco, dell’intestino e della flora
intestinale

 Trasporto specializzato
 Circolo enteroepatico
 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE
L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI

Via Orale
Interferenza con il cibo
Diarrea (aumentata peristalsi intestinale)
Vomito
Interazione tra farmaci
Condizioni di malassorbimento (anziani)
Resezioni gastriche o intestinali
Stenosi pilorica
 Farmaci e cibo
 In generale la somministrazione di un farmaco per os
lontana dai pasti comporta un assorbimento più rapido
e completo.
 La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i
fenomeni irritativi alle mucose.
 Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti,
ad esempio le tetracicline (antibatterici) si legano al calcio
contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce il loro
assorbimento.
 Per somministrazione prima dei pasti si intende:
da 30 a 0 minuti prima del pasto
 Per somministrazione dopo i pasti si intende:
entro 30 minuti dopo il pasto
 Per somministrazione lontano dai pasti si intende:
3-4 ore prima o dopo il pasto
La velocità di assorbimento varia a seconda della via di
somministrazione utilizzata

La concentrazione plasmatica di
un farmaco nell’unità di tempo
dipende dalla differenza tra la
quantità assorbita e la quantità
eliminata

Il picco di concentrazione
plasmatica di un farmaco dipende
dalla velocità di assorbimento:
più lento è l’assorbimento, più
basso è il picco plasmatico
 PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI
Cmax: concentrazione massima

Tmax: tempo per raggiungere la

Cmax

AUC: area sotto la curva

F%: Biodisponibilità

t½: tempo necessario affinché la

concentrazione plasmatica si
riduca della metà

Vd: volume di distribuzione

Cl: clearance ((quantità di farmaco

eliminata nell’unità di tempo)
 Area sotto la curva (AUC) (conc. vs. tempo).
AUC: misura la quantità di farmaco immodificato che raggiunge la circolazione sistemica
dopo somministrazione di una determinata dose, ed è direttamente proporzionale alla
quantità di farmaco assorbito
AUC = ng x h x ml-1
 Biodisponibilit
E’ la frazione di farmacoàsomministrato che raggiunge la circolazione sistemica
sotto forma di farmaco non modificato (non come metabolita)
E’ una caratteristica del farmaco indipendente dalla dose

Per definizione, un farmaco somministrato endovena è biodisponibile al 100%. per

contro, se il farmaco è somministrato per os, in conseguenza del processo di
assorbimento, si ha una biodisponibilità generalmente non superiore al 70% di
quella corrispondente allo stesso farmaco sonmministrato per endovena.
 Biodisponibilità (F)
BIODISPONIBILITA’ASSOLUTA di un farmaco è la frazione della dose
somministrata che raggiunge la circolazione sistemica quando il
riferimento è la somministrazione endovenosa.

BIODISPONIBILITA’ RELATIVA è la disponibilità di una forma farmaceutica in

confronto ad un’altra forma di dosaggio o ad un altro prodotto contenente lo
stesso principio attivo alla stessa dose.
 Biodisponibilità (F)

F= AUC/Dose 0 <F< 1.

Se AUCos = AUCev, si utilizzerà per via orale la stessa posologia

Se AUC os =al 25% di AUC ev, la posologia da utilizzarsi per via orale
dovrà essere 4 volte superiore a quella endovenosa
 BIOEQUIVALENZA
Caratteristica di 2 forme farmaceutiche contenenti lo stesso principio attivo che
non differiscono in maniera significativa quanto a velocità e grado (quantità) di
assorbimento. Alcuni casi clinici con evidenti problemi di attività/tossicità hanno
portato nel 1976 l’FDA a richiedere studi di bioequivalenza, in particolare, nel caso di
farmaci o con bassa solubilità acquosa, o basso indice terapeutico, basso
assorbimento (< 30%) o alto dosaggio.
Fattori che riducono la biodisponibilità di un
farmaco somministrato per via orale:
Metabolismo di I passaggio

Elevata idrofilia del farmaco

Instabilità chimica al pH gastrico (es. penicillina G)


Natura preparazione farmaceutica

Due farmaci simili sono bioequivalenti se hanno stessa

biodisponibilità e tempi simili per raggiungere i picchi di
concentrazione plasmatica.
 Farmacocinetica ematica di penicillina
somministrazione orale di sali diversi

Penicillina salificata con potassio

4
Unità/ml

3
Penicillina acida non salificata

0 Tempo (ore)
1 2 3 4 5 6
 Giudizio di bioequivalenza
Concentrazione RANGE
A Formulazione A
Cmax

B
Formulazione B

AUC

A B
Tempo
Tmax

I valori di AUC, Cmax (e Tmax ) devono essere simili.
Variazione statistica ammessa: compresa tra 80% e 125%
(intervallo di confidenza: 0,80-1,25) rispetto alla
formulazione farmaceutica di marca
Il range tra 0,8 e 1,25 può fare la differenza per i farmaci a basso indice
terapeutico
 Farmaco generico
• DEFINIZIONI WHO (World Health Organization)

“medicinale il cui principio attivo non è più coperto da brevetto”


“medicinale intercambiabile con il prodotto innovatore [prodotto
di marca], avente la stessa composizione quali-quantitativa in
termini di principio attivo, stessa forma farmaceutica e stessa via
di somministrazione”

Può essere sviluppato e immesso in commercio dopo la

scadenza del brevetto
 Il medicinale generico è un medicinale che ha la stessa composizione
qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma
farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza
con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di
biodisponibilità.
 Definizione di farmaco generico
in Italia
(Legge 28/12/95, n. 549, Art .130 D.L. 20/06/96, n. 323 - Legge 08/08/1996, n. 425)
•
medicinale a base di uno o più principi attivi
prodotto industrialmente, non protetto da brevetto
bioequivalente ad una specialità medicinale già autorizzata
stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi
stessa forma farmaceutica (cpr/cps)
stesse indicazioni terapeutiche
prodotto secondo le norme di buona fabbricazione (NBF)

TERAPEUTICAMENTE EQUIVALENTE
 Fattori che influenzano la distribuzione
di un farmaco
- Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco

- Legame della molecola alle proteine plasmatiche

(protein binding)

- Irrorazione degli organi

- Affinità specifica dei tessuti

La fisiologia dell’assorbimento del farmaco dal tratto GI ha effetto diretto

sulla BIODISPONIBILITA’ del farmaco