Linfomi Non Hodgkin Per Gli Studenti 2010-11

I LINFOMI NON HODGKIN
Ematologia/CTMO "R.Binaghi"
 I Linfomi sono patologie neoplastiche del linfocito.
 Originano dalle cellule immunocompetenti o dai loro precursori.
 Caratterizzati dall’espansione di un clone linfocitario relativamente

differenziato.
 Interessano strutture linfonodali e/o extranodali
 Estremamente eterogenei per caratteristiche cliniche, anatomopatologiche e

immunologiche.
LINFOM

I
Gruppo di neoplasie complesse che derivano dalla
espansione clonale di una determinata popolazione di
linfociti (T o B), cioè delle linee cellulari deputate nell’
organismo alla difesa immunologica
 Espressività clinica dominante è l’aumento di

volume degli organi linfoidi primari secondari e
prevalentemente dei linfonodi superficiali, di
quelli profondi e della milza
 I quadri clinici e la sintomatologia sono

disparati e riflettono l’interessamento primitivo
degli organi linfoidi secondari (gli organi
interessati possono essere molteplici)
ORGANI LINFOIDI
Periferici, dove i linfociti sono
Centrali, dove i linfociti attivati e avviano la risposta
originano e maturano. immunitaria
linfonodi, milza, MALT,

tessuto linfoide cutaneo
- midollo osseo (sede di origine di
tutti i linfociti e della maturazione dei linf. B
- timo (sede della selezione,
differenziazione e maturazione dei linfociti T)
EPIDEMIOLOGIA
 Incidenza: 3-5% di tutte le neoplasie

maligne
 100 casi / 100.000 abitanti / anno
 aumenta con l’ età
 Causa Etiopatogenetica:
 nella maggior parte dei casi sconosciuta
 difetti del sistema immunitario (AIDS,
immunodeficienze ereditarie, trapianto
d’organo)
 Infezioni virali / batteriche: EBV
HTLV1
HHV8
HCV
H. pylori
ETIOPATOGENESI
• L’etiologia dei LnH rimane tuttora sconosciuta.
• Probabile rapporto causale tra alcuni linfomi B e EBV.
• Un severo immunodeficit rappresenterebbe un importante
fattore di rischio per l’insorgenza di linfomi maligni
( rischio 100 volte superiore rispetto alla popolazione normale ):
incremento dell’incidenza di linfoma in pazienti affetti da AIDS,
o sottoposti a trapianto d’organo o di midollo osseo.
• La linfomagenesi è probabilmente un processo “multi-step” molto
complesso, a cui contribuiscono numerosi eventi differenti.
eventi predisponenti eventi mutageni

-immunodeficit -alterazioni genomiche
-infezione da EBV -deregolazioni di oncogeni
-attivazione policlonale B
Linfoma
Attivazione di protoncogeni Proliferazione
Apoptosi
Inattivazione di geni Differenziazione
oncosoppressori
• La citogenetica e la biologia molecolare permettono il riscontro di

anomalie cromosomiche e molecolari in un’alta percentuale di casi
di LnH.
• Esiste una stretta associazione tra alcune delle anomalie conosciute
e determinati quadri istologici, tanto da rappresentare dei
marcatori per specifici tipi di linfoma.
• L’identificazione di anomalie cromosomiche ha permesso la
scoperta di diversi oncogeni attualmente ritenuti coinvolti nella
patogenesi di alcuni linfomi e di altre patologie neoplastiche.
Principali caratteri citogenetici
t ( 14;18 ) ( q32;q21 ) : essenziale per la diagnosi dei linfomi Follicolari. E’un
fattore prognostico maggiore nei DLBCL. Correla strettamente con
l’espressione dell’oncogene bcl-2 nelle cellule dei centri germinativi.
t ( 11;14 ) ( q13;q32 ) : presente nel 70% dei linfomi Mantellari. Correla con
l’epressione dell’oncogene bcl-1 che ha attività regolatoria sulle prime fasi
del ciclo cellulare.
t ( 8;14 ) ( q24;q32 ) : caratteristicamente associata al linfoma di Burkitt.

Esistono due varianti, t ( 8;22 ) e t ( 2;8 ). Tutte comportano la down
regolazione del protoncogene c myc.
Alterazione della banda 3q27: rilevabile nel 40% dei casi di DLBCL. E’
responsabile del riarrangiamento del protoncogene bcl-6. E’ un fattore
prognostico negativo nei DLBCL e di progressione nei linfomi Follicolari.
13q, delezioni 17p, e 11q : fattori prognostici nella CLL. Le delezioni 17p
sono frequentemente associate con mutazione/inattivazione di p53.
LINFOMI NON HODGKIN
 I linfomi non Hodgkin sono neoplasie linfoidi che
tendono a riprodurre le caratteristiche
morfologiche, fenotipiche e genotipiche di una o
più tappe dei processi di maturazione degli
elementi linfoidi normali.
 I diversi istotipi di LnH rappresentano infatti

l’espansione di un elemento linfoide bloccato in
una fase maturativa ben definita nell’iter
differenziativo della filiera linfoide T o B.
Differenziazione dei linfociti B nei
centri germinativi.
Cellular origin of human B-cell
lymphomas
MODALITA’ DI DIFFUSIONE
CONTINUITA’ : Coinvolgimento extranodale di un
paren-chima.
Legato al superamento della capsula
linfo-nodale da parte del tumore
PER VIA Modalità classica e più frequente.
LINFATICA: Interessamento di stazioni linfatiche
successive le quali si trovano lungo il
decorso dei linfatici che drenano dal
linfonodo colpito. Tale diffusione
avviene generalmente dal basso all’
PER VIA alto
È in genere la modalità di diffusione
EMATICA : più tardiva e si accompagna ad una
generalizzazione della malattia o ad
un interessamento di organi
extralinfatici (es. midollo osseo,
fegato, cute, rene, polmone ecc.)
LINFOMI NON HODGKIN
DESCRIZIONE DELLA PATOLOGIA
SOSPETTA DIAGNOSI : IL MEDICO DI BASE
• davanti a un linfonodo ingrossato / più linfonodi ingrossati compito

del medico di base è fare diagnosi differenziale servendosi di:
1. ESAME OBIETTIVO CON PALPAZIONE DEL LINFONODO/

DEI LINFONODI
INFEZIONI BATTERICHE METASTASI DA LINFOMA

O VIRALI (es. Toxoplasmosi TUMORE SOLIDO
Mononucleosi, Citomegalovirus,
Herpes)
caratteristiche dei caratteristiche dei caratteristiche dei

linfonodi: linfonodi: linfonodi:
- consistenza morbida - consistenza lignea - consistenza lignea
- mobilità rispetto ai piani - fissità rispetto ai piani - fissità rispetto ai piani
superficiali (cute) e profondi superficiali (cute) e superficiali (cute) e
- assenza di fusione in profondi profondi
pacchetti - fusione in pacchetti - fusione in pacchetti
- dolore - assenza di dolore - assenza di dolore
LINFOMI NON HODGKIN
CLINICA
2. ESAMI DI LABORATORIO
INFEZIONI BATTERICHE METASTASI DA LINFOMA

O VIRALI (es. Toxoplasmosi TUMORE SOLIDO
Mononucleosi, Citomegalovirus,
Herpes)
possibile aumento di: possibile diminuzione possibile pancitopenia con:

dell’Hb con anemia - diminuzione dell’Hb e dei
- leucociti/neutrofili o linfociti normocromica, normo- eritrociti (anemia)
- VES citica da perdita; - diminuzione delle piastrine
presenza di markers (trombocitopenia)
positività IgM/IgG contro neoplastici per tumori solidi -
leucocitopenia/neutropenia
l’agente virale causa della solidi (CEA, Ca 125 etc) Tutti i parametri sopraindicati
patologia possono diminuire per
infiltrazione del midollo
- aumento di LDH (lattico-
deidrogenasi)
- B2 microglobulinemia
viene impostata adeguata - VES
terapia Ematologia/CTMO "R.Binaghi"
LINFOMI NON HODGKIN
CLINICA
3. ESAMI STRUMENTALI
METASTASI DA LINFOMA
TUMORE SOLIDO
gli esami strumentali RX torace  TAC torace

vengono personalizzati Ecografia addome  TAC addome
al tipo di tumore sospetto: Ecografia al collo
- linfonodi del collo: tumori
ORL o della tiroide
- linfonodi sovraclaveari:
tumori dello stomaco,del
polmone, della mammella se sospetta diagnosi
- linfonodi ascellari: tumore
della mammella
- linfonodi inguinali: tumori specialista ematologo
del tratto genito-urinario
se sospetta diagnosi
specialista chirurgo/oncologo
LINFOMI NON HODGKIN
CLINICA
DIAGNOSI : LO SPECIALISTA EMATOLOGO
davanti a una sospetta diagnosi, lo specialista ematologo fa diagnosi

servendosi di:
BIOPSIA del linfonodo (serve asportare l’intero linfonodo)
Il linfonodo biopsiato deve essere analizzato da un emolinfopatologo

che:
1. classifica il linfoma in LH o LNH

2. se LNH, lo classifica secondo la W.H.O.
3. se follicolare, inserisce il grado
4. fa’ l’immunofenotipizzazione
LINFOMI NON HODGKIN
 I linfociti interessati dal processo neoplastico possono
esprimere il fenotipo di membrana di tipo B (come accade più
frequentemente) o di tipo T, e gli antigeni espressi dalla cellula
linfomatosa saranno pertanto tipici di una certa fase
maturativa di una delle linee linfoidi .
 Il quadro clinico risulterà di conseguenza assai diversificato a

seconda delle proprietà biologiche e citologiche del clone
cellulare coinvolto dalla noxa neoplastica.
Linee-guida per sottoporre un paziente con urgenza
ad ulteriori accertamenti per il sospetto di una
possibile patologia oncoematologica
 Linfoadenopatia > 1 cm che persiste > 6 sett.
 Epatosplenomegalia
 Dolore osseo con anemia e aumento della VES
 Striscio di sangue periferico o ECM suggestivo di
Leucemia.
 Tre o più dei seguenti sintomi: astenia, sudorazioni
notturne, perdita di peso, prurito, dispnea, ematomi,
infezioni ricorrenti, dolore osseo.
Stadiazione clinica
 Anamnesi dettagliata
 Esami bioptici:
 Esame obiettivo Biopsia linfonodale e/o di sedi
extranodali sospette
 Esami di laboratorio: Biopsia ossea
Emocromo completo con
F.L.  Studio citogenetico e
VES molecolare
Lattico-deidrogenasi
Uricemia
 Esami radiologici:
Funzionalità epatica e Tecniche di imaging
renale
Beta2-microglobulina
Immunofissazione
APPROCCIO AL PAZIENTE
CON SOSPETTO LINFOMA
TECNICHE DI IMAGING - 1
 RX torace: è il procedimento più sensibile, anche
se completato con l’esecuzione della TC, nell’e-

videnziare linfoadenopatie ilo-mediastiniche (non
riesce a valutare masse di piccolo volume situate
nell’angolo cardio-frenico, in sede sub-carenale,
tracheobronchiale, aorto-polmonare).
 TC: acquisizione di dati sulle sedi interessate da
malattia di tipo dimensionale e morfo-strutturale.

 Ecografia addominale: utile completamento della
TC per lo studio radiografico di alcuni parenchimi,

quali fegato e milza.
RX torace
Massa bulky del
mediastino
TECNICHE DI IMAGING - 2
 Linfografia bipedale: di aiuto per individuare in
un primo stadio di malattia sottodiaframmatico

le loca-lizzazioni linfonodali retroperitoneali;
sostituita dalla TC e soprattutto dalla PET per
le difficoltà tecniche di esecuzione.
 Scintigrafia scheletrica: sospetto di lesioni
scheletriche clinicamente rilevanti o aumento
degli indici di laboratorio come fosfatasi
alcalina.
 RMN: tecnica di seconda linea, da impiegare in
caso di allergie al mdc, localizzazioni cerebrali

(maggiore sensibilità della TC) e ossee.
POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (18 F-FDG
PET)
 Metodica di imaging funzionale che si basa
sull’osservazione che le cellule neoplastiche

sono caratterizzate da un elevato metabolismo
glucidico (accentuazione dell’attività glicolitica
per aumento del trasporto intracellulare di
glucosio), ben differenziabile rispetto alle
cellule normali. Il marcatore utilizzato è l’ F18
desossi- glucosio
 Il tessuto tumorale può essere caratterizzato
funzionalmente indipendentemente dai para-

metri morfologici e/o dimensionali.
• la cellula neoplastica è caratterizzata da differenze metaboliche
rispetto alla cellula sana (“fenotipo metabolico della malignità”);
in particolare si verifica un notevole incremento della glicolisi.
• l’uptake dell’F18 DG nelle cellule riflette l’intensità della

richiesta.
• una volta catturato all’interno della cellula neoplastica,

L’F18 DG resta intrappolato, in quanto non metabolizzato:
ipercaptazione del tracciante
• fissazione aspecifica in qualità
FDG PET e Linfomi
• elevata captazione
• scansioni totali corporee con elevata risoluzione ( 5-6 mm )
• non sussistono importanti differenze dell’uptake tra i vari
istotipi di LH e LnH, con eccezione delle forme MALT
• nella stadiazione permette una valutazione accurata
paragonabile o superiore alla TC
• non risente dei limiti del Ga67 nello studio dell’interessamento
extranodale
• buona valutazione dell’estensione della malattia a livello
splenico e midollare
• in presenza di lesioni cerebrali sospette, alla TC e/o RMN,
permette di discriminare tra una lesione linfomatosa e lesioni
non neoplastiche ( es. toxoplasmosi )
• dopo 1 o 2 cicli di terapia è in grado di discriminare tra

responders e non responders
• nello ristaging permette di definire la persistenza di malattia

in eventuali tessuti residui ( grosso limite dell’imaging
tradizionale ) e di documentare precocemente le ricadute
E’ dunque nella rivalutazione post-terapia che la

FDG-PET trova la sua massima indicazione
Elevata qualità tecnica
FDG-PET
Ga67
Rispetto al Ga67
•Risoluzione strumentale
•Sensibilità strumentale
•Sensibilità per tipo istologico
•Studio delle localizzazioni extranodali
•Regioni sottodiaframmatiche
•Praticità di registrazione
18
FDG-PET negativa
18
FDG-PET : Valutazione di massa residua
Biopsia
 Finché possibile non un semplice
agoaspirato
 Biopsia : escissionale,
incisionale,ecoguidata, TAC guidata,
con laparoscopia, con endoscopia, con
intervento chirurgico.
 Se interessati più linfonodi biopsiare
quelli s.c. o l.c.
Electron
microscopy
Imprints
Cell
cultures
Wright,cytochemistry,
immunocytochemistry
Vaccine
Cryo- Routine
techniques Cell
preservatio
suspensions
n
Morphologic analysis,
Immunohistochemistry,
immunohistochemistry,
molecular biology FACS analysis,
molecular biology
cytogenetics,
molecular biology
1) Sintomatologia alla
diagnosi
•L’esordio della malattia può essere subdolo.
• I sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, calo di peso)

sono presenti nel 20% dei paz., e in genere
sono propri delle forme aggressive ( 40% dei paz. ).
• Linfoadenopatie superficiali e/o profonde sono presenti

nell’80% dei casi:
- linfoadenopatie superficiali : spt.laterocervicali, inguinali
e sovraclaveari. Meno interessate le sedi inguinali.
- linfoadenopatie mediastiniche : spesso associata a malattia
“bulky” e a sindrome mediastinica.
- linfoadenopatie addominali : frequenti ma spesso silenti
nelle fasi iniziali di malattia.
SINTOMI CLINICI
 Varietà A: nessun sintomo clinico generale
 Varietà B:
 febbre o febbricola (prevalentemente serotina)
 sudorazioni profuse notturne
 calo ponderale ( > 10% negli ultimi 6 mesi)
 prurito “sine materia”
MALATTIA BULKY:
Presenza di massa mediastinica con diametro superiore a
1/3 del diametro toracico valutato a livello di T5, o singola
adenopatia con diametro superiore ai 10 cm.
2) Sintomatologia alla diagnosi
• Splenomegalia
• Localizzazioni extranodali :
- frequenti a carico dell’apparato gastro-enterico, cute, SNC,
testicoli.
- meno frequenti a carico di fegato, polmone, pleura,
scheletro,ghiandole salivari e lacrimali, miocardio e percardio.
• Il midollo osseo è interessato nel 10-30% delle forme aggressive

e in oltre il 50% delle forme indolenti.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
 Mononucleosi infettiva: adenopatia raramente
isolata, spesso pluristazionaria in sede latero-
cervicale (aspetto a rosario lungo il muscolo
sternocleidomastoideo)
 Splenomegalia nel 50% dei casi
 Angina eritemato-essudativa
 Laboratorio: leucocitosi fino a 40.000/mm3,

positività Paul- Bunnel, anticorpi IgM anti-EBV
 Linfoadenopatie granulomatose
 TOXOPLASMOSI: ln ascellari e nucali (sierologia!)
 MALATTIA DA GRAFFIO DI GATTO: ln. ascellari e
inguinali
 SARCOIDOSI: ln. ascellari e inguinali
 HIV
Classificazione in stadi di Ann-Arbor
I Una sola regione linfonodale (I) o di una singola sede extralinf. (IE)
II Due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II)
o interessamento localizzato di una singola sede extralinf. e di
una o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframm (IIE).
III Almeno due regioni linfonodali da entrambi i lati del diaframma

che si può accompagnare ad interessamento localizzato extralinf.
(IIIE) o splenico (IIIS) o ad entrambi (IIIES).
IV Interessamento diffuso di una o più sedi extralinfonodali,

associati o meno a malattia linfonodale.
A= assenza di sintomi sistemici

B= presenza di sintomi sistemici : febbre, sudorazione notturna, calo ponderale
C= malattia Bulky
STADIAZIONE
FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 1

 Identificazione di un gruppo, peraltro piuttosto
esiguo, di pazienti con malattia localizzata

(stadio I) che possono essere trattati con sola
radioterapia o, in ogni caso, con una
chemioterapia meno intensiva.
 Definizione dell’estensione di malattia alla

diagnosi, in termini di numero di sedi e/o di
eventuale presenza di sedi bulky, nei confronti
della quale valutare la risposta al trattamento.
STADIAZIONE
FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 2

 Individuazione del coinvolgimento da parte del linfoma
di organi o strutture che possono necessitare di

trattamenti specifici (SNC, stomaco, intestino, scheletro)
 Separazione tra stadi I/II vs III/IV, in quanto tale

diversificazione appare dotata di significativa valenza
prognostica nell’ambito del sistema di score prognostico
attualmente più utilizzato, ovvero l’International
Prognostic Index (IPI)
The International NHL Prognostic Index ( I.P.I.)
Fattori di rischio Condizione favorevole
• Età < 60 anni
• Stadio I,II
• Num.sedi extranodali 0,1
• Performance status ECOG 0,1
• LDH Normale
Indice Prognostico
Categoria di rischio Num.di fattori di rischio

• Basso 0-1
• Basso-intermedio 2
• Alto-intermedio 3
• Alto 4-5
CLASSIFICAZIONE
La classificazione dei LnH è tra le più complesse in campo
oncologico sia per le enormi difficoltà interpretative delle
numerosissime sottovarianti sia per la diversità terminologica
a cui si è fatto fino ad ora riferimento.
Cenni storici
1. Classificazione di Rappaport ( 1956, modif. 1966 )

2. Classificazione di Lukes e Collins ( 1974 )
3. Classificazione di Kiel ( 1974, update 1988 )
4. Working Formulation ( 1982 )
5. Revised European American Lymphoma Classification
( R.E.A.L. 1994 )
6. REAL/WHO (1999)
CLASSIFICAZIONE REAL/WHO (1999)
Consensus
Conference at
the Airlie House,
Virginia, USA
• L’introduzione dello schema della nuova WHO segna l’inizio di
una nuova era in cui tutti gli specialisti (oncoematologi clinici,
ematopatologi e biologi molecolari) impegnati nella ricerca sui
linfomi e nella cura dei pazienti, parlano con lo stesso linguaggio.
• La WHO 2001 divide i LNH in due categorie:
- linfomi a cellule B
- linfomi a cellule T
• Distingue tra:
- forme che originano dai precursori
- forme che originano dalle cellule periferiche
• Ulteriori studi di correlazione clinica hanno permesso una

stratificazione dei vari sottotipi in:
- forme indolenti
- forme aggressive
The relationship between different B-cell lymphomas and
the normal physiological compartments of B-cell
differentiation.
The REAL/WHO Classification è una lista di entità clinico –
patologiche reali, che possono essere identificate con le
tecniche disponibili e che può essere periodicamente
aggiornata.
The REAL/WHO Classification non identifica gradi di
malignità. Infatti, i parametri (quali la taglia delle cellule)
usati da the Working Formulation and Kiel Classification,
non sono reali markers prognostici.
Ciascuna entità è definita dall’insieme di:
Esame morfologico,
Determinazioni del fenotipo,
Caratteristiche molecolari e citogenetiche.
Dati clinici
Immunophenotypic features helpful in the
differential diagnosis of low grade B-cell
lymphomas.
DISTRIBUZIONE DEI CASI DI NHL
7%
18% 30%
D LC L
F ollicolare
M ZL
2% P TC L
M antellare
6% 7% P rimit medias
8% 22%
altri
Linfocitico
Indolent B-cell lymphomas.
 Follicular lymphoma
 Small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic
leukemia
 Lymphoplasmacytic lymphoma
 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of
MALT type
 Nodal marginal zone B-cell lymphoma
 Splenic marginal zone B-cell lymphoma
LNH a basso grado di malignità o indolenti
-colpiscono soprattutto gli adulti anziani (età media 55-65 aa)

- decorso relativamente poco aggressivo e lentamente evolutivo
-sopravvivenza media tra 8-12 anni
- malattie difficilmente eradicabili ( < 30% )
- l’istotipo più frequente è il L.Follicolare ( 22% di tutti i LnH )
- possibili interventi terapeutici in base alle caratteristiche del pz
a) nessuno (watch and wait)
b) radioterapia
c) trattamento immunoterapico
con Ab anti-CD20 ( rituximab )
d) IFN-alfa
e) mono-polichemioterapia
+ o – Ab anti-CD20
La terapia ha generalmente uno scopo contenitivo
Follicular Lymphoma
Clinical Features. This is the most common lymphoma in the Western world
and accounts for approximately 40 percent of the non-Hodgkin’s lymphomas in
the United States. It presents as generalized lymphadenopathy and usually
affects older adults with a median age at presentation of 55 years. Follicular
lymphoma is an indolent malignancy that is initially responsive to
chemotherapy. Although remissions are the rule, true cures are uncommon.
Small Lymphocytic Lymphoma/Chronic
Lymphocytic Leukemia
Clinical Features. Most patients are older adults and present with nodal, bone marrow, and peripheral blood
involvement. The production of autoantibodies by the neoplastic clone explains the relatively common occurrence of
autoimmune cytopenias. Although indolent in nature, this entity is not curable with the therapy currently available.
Prolymphocytic transformation conveys a worse prognosis and represents a more accelerated phase of the disease.
Other cases are complicated by diffuse large lymphoma (Richter’s transformation), which may represent a true
transformation or a second malignancy. Both Ig V somatic mutation status and CD38 status are predictors of clinical
outcome, with mutated, CD38-negative cases having benign disease and unmutated CD38-positive cases having
atypical morphology and progressive disease.
Nodal Marginal Zone B-Cell Lymphoma
(Monocytoid B-Cell Lymphoma)
Clinical Features. This is a disease of adults and often affects women with a history of
Sjögren’s syndrome. Nodal marginal zone B-cell lymphoma usually occurs in isolation as a
primary process but occasionally represents the nodal spread of a previously diagnosed or
occult extranodal marginalzone lymphoma of MALT type. The nodal involvement at
presentation can be localized or disseminated.Bone marrow involvement with peripheralization
of the neoplastic population is the exception.
The disease has an indolent course; however, it is slowly progressive and usually incurable
when disseminated. Ematologia/CTMO "R.Binaghi"
LNH AGGRESSIVI
classificazione
 LINFOMI B:  LINFOMI T:
Linfomi dei precursori B- Linfomi dei precursori T-
cell: cell:
 Leucemia/linfoma B-linfoblastica
Leucemia/linfoma T-linfoblastica
Linfomi delle cell.B

periferiche: Linfomi delle cell.T
 Linfoma Mantellare periferiche
 Linfoma follicolare di grado III°
 Linfoma diffuso a grandi cell.B
 Linfoma di Burkitt
LNH ad alto grado di malignità o aggressivi
- maggiore incidenza nei giovani adulti ( 3°-4° decade )
- decorso rapidamente fatale in assenza di terapia
- malattia aggressiva ma eradicabile ( 60% dei casi)
- l’istotipo più frequente è il L.diffuso B a grandi cellule
( 40% di tutti i LnH )
- possibili interventi terapeutici:
a) polichemioterapia
b) immunoterapia con Ab anti-CD20
c) radioterapia (casi selezionati)
d) alte dosi di chemioterapia + trapianto
autologo di cellule staminali perif.
e) trapianto allogenico
La scelta dell’iter terapeutico è strettamente influenzata
dall’indice prognostico.
Diffuse Large Cell Lymphomas
Bcl6 + Bcl2+ variante

Immunobl.
Clinical Features. Diffuse large cell lymphoma accounts for 30 to 40 percent of all non-
Hodgkin’s lymphomas in the United States. This is a fairly heterogeneous entity that
affects all age groups, including children. It can occur as a primary disease process or as
the transformation phase of a preexisting, more indolent lymphoma (follicular lymphoma,
marginal-zone lymphoma, etc.). It usually presents as a rapidly growing, sometimes single
nodal mass. In up to 40 percent of cases it involves an extranodal site at presentation, such
as the gastrointestinal tract, skin, bone, genitourinary tract, and central nervous system.
Although aggressive in nature, it is potentially curable with the currently available
therapies.
Mantle Cell Lymphoma
Clinical Features. This disease characteristically affects older adults over the age
of 60 years and is usually diagnosed at an advanced stage. At presentation, there
is usually involvement of both nodal and extranodal sites including the spleen. A
typical site of extranodal involvement is the gastrointestinal tract, in the form of
multiple mucosal nodules, the so-called lymphomatoid polyposis. Although
historically considered an indolent variety of lymphoma, this disease is incurable
with the current therapies and has a relatively aggressive course, with a median
survival of 3 years.
CHEMIOTERAPIA STANDARD
nei linfomi indolenti
⇒ Alchilante singolo
⇒ CVP
⇒ CHOP
⇒ FND
Il raggiungimento di una remissione
completa associata alla negativizzazione
molecolare correla con una remissione
più duratura nei linfomi follicolari.
E’ possibile ottenere una

remissione molecolare?
⇒ Dopo terapia ad alte dosi con autotrapianto SI

⇒ Dopo chemioterapia standard ?
⇒ Dopo CHOP Rari casi
La reinfusione di midollo PCR negativo
dopo purging è associata ad un più basso
rischio di recidiva nei linfomi follicolari
dopo ABMT
Dana Farber Cancer Institute: 113 pazienti
42% PCR-
58% PCR+
Freedman AS, et al:

Blood, 1999
Correlation of bcl-2 clearance with
improved outcome after sequential CHOP
and MabThera
100
75
PCR–
Percentage
50
PCR+
25 n DFS
PCR–- 45 6
PCR+ 31 15 p<0.001
0
0 11 22 33 44
Months
Rambaldi A, et al. Blood 2002;99:856–62

CHOP vs. R-CHOP
For First Line Therapy of FCL and MCL
R R
a 4 - 6 x CHOP a PBSCT
CR,PR
n n
+ d
d
o Ritux o 2x (R-)CHOP +
m standard IFN-maintenance
m
i i
z z 2x (R-)CHOP+
a a intesive IFN-maintenance
t CR,PR t
i 4 - 6 x CHOP i 2x(R-)CHOP+
o o standard IFN-maintenance
n n
CHOP v. R-CHOP 07/03

CHOP vs. R-CHOP
For First Line Therapy of FL
CHOP R-CHOP
evaluable pts.: 187 201
CR: 17% 21%

PR: 75% 76%
MR: 2% 1%
SD: 2% 1%
PD: 3% 1%
EX: 1% 1%
PR+CR: 93% 97%

Rituximab plus CHOP Chemotherapy for First Line
Therapy of Follicular Lymphoma and Mantle Cell
Lymphoma Conclusions:
• R-CHOP as a new standard for first line therapy
of FL and MCL
• In FL the addition of R to CHOP may have a
long lasting beneficial effect
• In MCL the addition of R to CHOP
predominantly increases the initial response rate
Aggressive NHL:
Treatment of advanced disease
THE CHOP ERA
Period 1970-1985
CR rate ~50%
Long term survival ~30-35%
Advances in the treatment of
aggressive NHL
100
m-BACOD ACVB F-MACHOP

ProMACE-
MACOP-B CytaBOM
CHOP CHOP CHOP
CHOP CHOP CHOP
SINGLE SINGLE SINGLE
DRUG DRUG DRUG
SINGLE SINGLE SINGLE
DRUG DRUG DRUG
0 Ematologia/CTMO "R.Binaghi"
Aggressive NHL:
Treatment of advanced disease
The 2nd and 3rd generation era
Period 1985-1993
CR rate 60-85%
Long term survival 50-60%
Fisher et al. New England J.Med. 28:1002,1993
Fisher et al. New England J.Med. 28:1002,1993
LNH ad istologia aggressiva
Il CHOP a dosi convenzionali non può essere
considerato il trattamento di scelta nei pazienti
che hanno una probabilità di soppravvivenza
libera da malattia minore del 50% (pazienti alto
rischio IPI / fattori biologici).
Per questo tipo di pazienti nuovi programmi di
terapia devono essere valutati per cercare di
migliorare la loro probabilità di guarigione.
G.P. Canellos JCO 15,1713,1997
How to improve these results?
 Dose intensification of conventional

chemotherapy
 Use of early high dose chemotherapy (first

line)
 Monoclonal antibodies therapy plus

chemotherapy
CHOP vs R-CHOP in elderly pts with
DLCL (GELA study)
Diffuse Large B-Cells Lymphoma

(stage II-IV)
n° pts total =399 (age 60-80)
Random
CHOP R-CHOP
(n°= 197 pts) (n°= 202 pts)
Therapy of aggressive NHL
Conclusions
 Aggressive NHL comprise a heterogeneous group
of different disease
 Treatment should be based on pathologic features
and on clinical prognostic factors
 Conflicting data emerging from randomized trials
about the use HDT as first line chemotherapy
 Monoclonal antibody therapy in combination with
CHOP improves survival in this group of patients.
Nuove opzioni per il trattamento dei LnH
- anticorpi monoclonali
Immunoterapia: - radioimmunoconiugati
Anticorpo monoclonale anti-CD20 (Rituximab):

• Immunoglobulina prodotta con tecniche di ingegneria genetica,
costituita da regioni variabili di origine murina e da regioni
costanti di origine umana.
• Reagisce in maniera specifica con l’antigene CD20,una proteina
transmembrana presenta sulla superficie di cellule B normali ed in
circa il 95% delle cellule maligne dei LnH. L’antigene CD20 non è
presente sulle cellule staminali ematopoietiche.
• L’anticorpo monoclonale sarebbe in grado di uccidere le cellule
CD20+ innescando meccanismi di Citotossicità Complemento-
Dipendente, Citotossicità Cellulo-mediata Complemento
Dipendente e Citotossicità cellulo-mediata Anticorpo-Dipendente.
L’anticorpo monoclonale anti-CD20 può essere utilizzato
- nella monoterapia
- in associazione alla polichemioterapia di induzione
- nella terapia di mantenimento
- per operare un “purging in vivo” nella raccolta di cellule
staminali periferiche.
Nell’UE l’anticorpo monoclonale è indicato per il trattamento

dei pazienti affetti da linfoma follicolare e da linfoma diffuso a
a grandi cellule B.

Linfomi Non Hodgkin Per Gli Studenti 2010-11

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Linfomi Non Hodgkin Per Gli Studenti 2010-11

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I LINFOMI NON HODGKIN

 Originano dalle cellule immunocompetenti o dai loro precursori.

 Caratterizzati dall’espansione di un clone linfocitario relativamente

 Interessano strutture linfonodali e/o extranodali

 Estremamente eterogenei per caratteristiche cliniche, anatomopatologiche e

 Espressività clinica dominante è l’aumento di

 I quadri clinici e la sintomatologia sono

linfonodi, milza, MALT,

 Incidenza: 3-5% di tutte le neoplasie

eventi predisponenti eventi mutageni

• La citogenetica e la biologia molecolare permettono il riscontro di

t ( 8;14 ) ( q24;q32 ) : caratteristicamente associata al linfoma di Burkitt.

 I diversi istotipi di LnH rappresentano infatti

SOSPETTA DIAGNOSI : IL MEDICO DI BASE

• davanti a un linfonodo ingrossato / più linfonodi ingrossati compito

1. ESAME OBIETTIVO CON PALPAZIONE DEL LINFONODO/

INFEZIONI BATTERICHE METASTASI DA LINFOMA

caratteristiche dei caratteristiche dei caratteristiche dei

INFEZIONI BATTERICHE METASTASI DA LINFOMA

possibile aumento di: possibile diminuzione possibile pancitopenia con:

gli esami strumentali RX torace  TAC torace

DIAGNOSI : LO SPECIALISTA EMATOLOGO

davanti a una sospetta diagnosi, lo specialista ematologo fa diagnosi

BIOPSIA del linfonodo (serve asportare l’intero linfonodo)

Il linfonodo biopsiato deve essere analizzato da un emolinfopatologo

1. classifica il linfoma in LH o LNH

 Il quadro clinico risulterà di conseguenza assai diversificato a

se completato con l’esecuzione della TC, nell’e-

malattia di tipo dimensionale e morfo-strutturale.

TC per lo studio radiografico di alcuni parenchimi,

un primo stadio di malattia sottodiaframmatico

caso di allergie al mdc, localizzazioni cerebrali

sull’osservazione che le cellule neoplastiche

funzionalmente indipendentemente dai para-

• l’uptake dell’F18 DG nelle cellule riflette l’intensità della

• una volta catturato all’interno della cellula neoplastica,

• fissazione aspecifica in qualità

• dopo 1 o 2 cicli di terapia è in grado di discriminare tra

• nello ristaging permette di definire la persistenza di malattia

E’ dunque nella rivalutazione post-terapia che la

• I sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, calo di peso)

• Linfoadenopatie superficiali e/o profonde sono presenti

 Varietà A: nessun sintomo clinico generale

• Il midollo osseo è interessato nel 10-30% delle forme aggressive

 Laboratorio: leucocitosi fino a 40.000/mm3,

III Almeno due regioni linfonodali da entrambi i lati del diaframma

IV Interessamento diffuso di una o più sedi extralinfonodali,

A= assenza di sintomi sistemici

FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 1

esiguo, di pazienti con malattia localizzata

 Definizione dell’estensione di malattia alla

FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 2

di organi o strutture che possono necessitare di

 Separazione tra stadi I/II vs III/IV, in quanto tale

Categoria di rischio Num.di fattori di rischio

1. Classificazione di Rappaport ( 1956, modif. 1966 )

• Ulteriori studi di correlazione clinica hanno permesso una

-colpiscono soprattutto gli adulti anziani (età media 55-65 aa)

Linfomi delle cell.B

Bcl6 + Bcl2+ variante

E’ possibile ottenere una

⇒ Dopo terapia ad alte dosi con autotrapianto SI

Freedman AS, et al:

Rambaldi A, et al. Blood 2002;99:856–62