CENTRO DI STUDIO E RICERCHE

SULLA CARATTERIZZAZIONE E
SICUREZZA D’USO DI SOSTANZE
NATURALI
“GIOVANNI GALLI”

Composizione, indicazioni,
interazioni farmacologiche di
Curcuma ed Iperico
M. Valussi
 Curcuma
• Curcuma longa (sin. Curcuma domestica) -
Zingiberaceae
• Pianta nativa del Asia meridionale, in
particolare dell’India, ma ora coltivata in
tutte le regioni calde del mondo.
• Erbacea perenne, alta fino a 1.5 metri, con
rizoma corto, ramificato e giallo brillante
all’interno.
• La parte usata è il rizoma
Curcuma
Curcuma
 Curcuma
Usi tradizionali

• Tonico generale
• Purificante del sangue
• Antinfiammatorio ed analgesico in artrite,
reumatismi e raffreddore
• Problemi epatici come ittero
• Esternamente come antisettico, repellente
 Curcuma
Costituenti principali
• Fenilpropanoidi: curcuminoidi (2-5%):
curcumina e derivati (curcumina I-IV).
• Olio essenziale (4-14%). Monoterpenoidi:
alfa-fellandrene, 1,8-cineolo, p-cimene, beta-
pinene. Sesquiterpenoidi come i turmeroni
che costituiscono circa il 60% dell’OE, tra
cui arturmerone, alfa-atlantone, zingiberene.
• Glicani: uconani A, B, C e D
 Curcuma
Sommario
3000+ studi pubblicati. Molti in vitro e su modelli animali, ma
euristica particolarmente solida per la quantità e varietà di
modelli
• Attività: antiossidante, antinfiammatoria, antimutagena,
epatoprotettiva, ipocolesterolemizzante, antimicrobica,
antispasmodica, antiulcerogenica, ipoglicemizzante,
immunomodulante.
• Punti forti: pleiotropia, lunga tradizione di uso, natura di
alimento funzionale/nutraceutico, profilo tossicologico
ottimo, convergenza di dati da modelli differenti.
• Punti deboli: farmacocinetica non chiarita, discrasia tra
dati in vitro e su modelli animali, bassa biodisponibilità.
Curcuma: attività
antitumorale
 Curcuma: studi clinici
• Con quercetina: riduzione dimensioni e numero di polipi in
poliposi adenomatosa familiare
• Unguento alla curcumina riduce odore (90%), prurito (ca.
100%), dimensione lesioni e dolore (10%), essudati (70%) in
lesioni esterne a mammella, vulva, cavità orale.
• Curcumina (2-12 g/die) inibisce NF-κB, COX-2, e STAT3 in
leucociti mononucleati in mieloma multiplo
• Estratto di curcuma (3.6 g/die) in cancro al colonretto
avanzato, riduzione 62% PG E2 (giorno 1), del 57% (giorno
29)
 Curcuma: studi clinici
• Curcumina (8 g/die): miglioramento istologico lesioni
precancerose (cervice, intestino, vescica e leucoplachia).
• Curcumina (1.5 g/die) riduce mutageni urinari fumatori
cronici
• Fase I: curcumina ben tollerata, non tossica, potenziale
chemiopreventivo in soggetti con lesioni premaligne
• National Cancer Institute: RCT Fase I cancro al colon,
RCT mieloma multiplo, cancro al pancreas, mielodisplasie.
Curcuma: dati sperimentali
• Attiva su tumore colon, duodeno, esofago,
mammella, orale, sebaceo
• Altera il metabolismo epatico dei carcinogeni ed
epatotossici
• Attività contro i recettori degli androgeni prostata.
• Cisplatina + curcumina in vitro su fibrosarcoma più
efficace di cisplatina sola nel ridurre i marker
tumorali
• Pretrattamento cellule carcinoma epatocellulare
(eccesso di NF-kB) aumenta effetto apoptotico
cisplatina
 Curcuma: meccanismi
•Induce fortemente Nrf2 e la sua traslocazione
nel nucleo. Nrf2 codifica molti enzimi che
regolano la detossificazione di Fase II e i
meccanismi antiossiodanti.

•Inibisce NF-kB, un fattore di trascrizione

nucleare chiave, e la sua traslocazione nucleare.
NF-kB attiva geni che modulano i processi
infiammatori, la proliferazione, le strategie
antiapoptotiche, angiogenetiche e metastasiche
 Curcuma
• Inibisce AP-1
• Downregola JNK, PTK e PKC e recettori fattori di
crescita endoteliale VEGF, EGFR e HER2
• Downregola l’espressione di LOX, COX-2, iNOS,
MMP 9, TNF-alfa, ciclina D1 e molecole di adesione
superficiale
• Upregola PPAR-γ, con soppressione delle citochine
proinfiammatorie, espressione e rilascio di TNF-alfa
• Induce la detossificazione di Fase I (P450), di Fase
II (induzione GST) e di Fase III (induzione P-gp).
 NF-kB e
tumorigenesi
 Nfr2 e
tumorigenes
i
Effetti della curcumina su
NF-kB e Nrf2
 Curcuma e
angiogenesi
 Curcuma
L’attività antiangiogenetica della curcuma si esplica tramite
processi multipli ed interdipendenti che includono azioni a
livello:
•Del fattore di crescita endoteliale vascolare [VEGF],
principale fattore di migrazione, gemmazione, sopravvivenza,
e proliferazione durante l’angiogenesi, e del fattore di crescita
basilare dei fibroblasti [bFGF]
•Di NF-kB e di AP-1, e dei processi infiammatori legati a
TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2 e LOX
•Della stabilità e della coerenza della matrice
(downregolazione MMP2 e MMP9 e upregolazione della
TIMP1)
•Dell’angiogenesi mediata da NO e da iNOS
Curcuma e apoptosi
 Curcuma proapoptotica
Attività su percorso estrinseco (death receptors, Bax,
TGF-beta, PKC), intrinseco (mitocondriale), NF-kB e
AP-1
Effetto bifasico
Dosi elevate
1.riduzione ROS, riduzione ATP = necrosi.
2. inibizione proteasomi: inibizione NF-kB = apoptosi
Dosi ridotte
1. aumento ROS = apoptosi (ma anche NF-kB)
2. attiva proteasomi: liberazione NF-kB =
sopravvivenza celluklare
 Curcuma proapoptotica
• Riduzione espressione IAP (survivina) =
catastrofe mitotica
•Inibizione trascrittasi inversa della
telomerasi(hTERT) = apoptosi
•Inibizione fosforilazione mTOR,
regolatore morte cellulare autofagica
•Aumento stress reticolo endoplasmatico
 Curcuma: dose efficace
Curcumina-I
• Studi animali: 360 mg - 3.2 gr/die.
• Studi di farmacocinetica e in vitro: 8.7 gr/die
• Range: 360 mg-8.7 gr/die. LOAEL: > 43 gr/die
• Condizioni non tumorali: 750 mg-1.5 gr/die
• Condizioni tumorali: 1.200-1.800 mg/die (limite
biodisponibiità lineare, superabile con associazioni)

•Droga essiccata: 6-12 g/die

• ES curcumina 14%: 1-5 gr/die (800-1800 mg curcumina/die)
• ES curcumina 88-95%: 160-320 mg/die
Biodisponibilità molto ridotta, elevato metabolismo
Associare a piperina o bromelina a stomaco vuoto 20 minuti
prima dei pasti, e/o con base lipofilica.
 Curcuma: tossicità
Effetti avversi.
•Rari casi di dermatite allergica, disturbi o fastidio gastroenterico.
Cautele
•Evitare l'uso di dosi elevate a lungo termine
•Cautela in donne che desiderino concepire.
•Cautela in pazienti con perdita di capelli
•Evitare l’esposizione prolungata al sole in caso di applicazione
topica.

Controindicazioni
•Colelitiasi (senza supervisione di un professionista.)
•Occlusione del dotto biliare
•Ulcera peptica (Dosaggi elevati)
 Interazioni
farmacologiche
 Farmaco Evidenza Meccanismo e rilevanza Gestione
Bleomicina: Evidenza La pianta potrebbe ridurre la Cosomministrazione come
antibiotici preliminare, tossicità polmonare (fibrosi) indotta protettivo/coadiuvante solo
citotossici meccanismo dal farmaco. La rilevanza clinica sotto supervisione specialistica
plausibile non è però chiara. (protocollo adriamicina,
bleomicina, vinblastina,
dacarbazina)
Cisplatin Evidenza Pretrattamento forse Cosomministrazione solo
preliminare, chemiosensibilizznte, e potrebbe sotto supervisione specialistica
meccanismo ridurre la tossicità renale e la
plausibile neurotossicità indotte dal farmaco.
Rilevanza clinica non chiara.
Ciclofosfami Evidenza La pianta potrebbe ridurre la Evitare la
de: agenti mista, tossicità indotta dal farmaco ma cosomministrazione fino a
alchilanti meccanismo potrebbe anche ridurne l’efficacia. che non si rendano disponibili
plausibile I dati sono conflittuali e la rilevanza maggiori dati
clinica non è chiara.
Doxorubicina Evidenza La pianta protegge da e riduce la Evitare la
(Adriamicina) mista, cardiotossicità indotta dal farmaco cosomministrazione fino a
meccanismo e potrebbe ridurre la resistenza al che non si rendano disponibili
plausibile farmaco. L’effetto sull’efficacia del maggiori dati. Possibile
farmaco è controverso e la considerare la
rilevanza clinica non è chiara. somministrazione prima e dopo
la chemioterapia.
 Farmaco Evidenza Meccanismo e rilevanza Gestione
Paclitaxel: Evidenza Possibile Cosomministrazione
taxani preliminare, chemiosensibilizzzione sotto supervisione
meccanism cellule tumorali. La rilevanza specialistica
o plausibile clinica non è chiara.

Vinblastina Evidenza La pianta potrebbe ridurre al Cosomministrazione

preliminare, resistenza al farmaco sotto supervisione
meccanism inibendo meccanismi di specialistica in caso di
o plausibile efflusso resistenza al farmaco
Ciclosporina Evidenza La pianta potrebbe Cosomministrazione solo
preliminare, aumentare l’effetto sotto supervisione
meccanism immunosoppressivo del specialistica con
o plausibile farmaco ma anche causare monitoraggio.
una sua ridotta
biodisponibilità. La rilevanza
clinica non è chiara.
Etanolo Evidenza La pianta riduce le patologie Da incorporare nelle
preliminare, legate al consumo di alcol a strategie di trattamento
meccanism fegato, pancreas e SNC. La delle condizioni legate al
o certo rilevanza clinica non è consumo di alcol
chiara.
 Farmaco Evidenza Meccanismo e rilevanza Gestione
Indometac Evidenza La pianta potrebbe ridurre Cosomministrazione
ina: FANS preliminare, l’incidenza e facilitare la con FANS ulcerogenici
meccanismo guarigione delle ulcere per prevenire gastropatie
certo gastriche indotte dal
farmaco. Uno studio clinico
non ha mostrato differenze
tra curcuma e antiacidi sulla
guarigione delle ulcere
Curcuma: possibili interazioni

• Possibile interazione positiva con

nuovi farmaci antiangiogentici
(Avastin)
• Possibile interazione positiva
(sinergia) con genisteina
Iperico
 Iperico
Hypericum perforatum (Hypericaceae)

Uso tradizionale: proteggere da o espellere gli spiriti

maligni, affaticamento, ansia e sintomi depressivi ad
essa associati, nevralgie, nevrastenia. Esternamente:
ferite, infiammazioni e scottature della pelle.

Usi contemporanei
•Depressione da lieve a moderata
•Infezioni virali (uso topico) in via sperimentale
•Infiammazione
•Disturbi epatici
Iperico
 Iperico
Costituenti Principali
1. Olio essenziale (0.6-0.35%): alfa- e beta-pinene,
cariofillene, metil-2-ottano, n-nonano, n-ottanale, n-
decanale, tacce di limonene e mircene.
2. Naftodiantroni (< 0.1-3%): ipericina, pseudoipericina,
isoipericina, emodin-antrone e loro precursori nella pianta
fresca
3. Flavonoidi (11.7% fiori, 7.4% foglie e fusti): OPC. Acidi
fenolici (acido caffeico, clorogenico, ecc.). Flavonoli
4. Floroglucinoli e derivati (fino al 3%): iperforina,
adiperforina e i loro derivativi prenilati iperoside e
leucocianidina
5. Tannini (6.5-12%)
6. Cumarine: umbelliferone e scopoletina
 Iperico: umore
Studi clinici
•30+ RCT, 4000+ pazienti, disturbi depressivi da
lievi a moderati. 3 studi su disturbi depressivi gravi.
•Confronto con placebo e diversi antidepressivi, 2
studi con placebo e antidepressivi.
•Miglioramento sintomi principali (umore, perdita di
interesse e attività) e altri sintomi (sonno,
concentrazione, disturbi somatici).
•3 MA e 6 RS confermano efficacia di diversi
estratti di iperico nella depressione da lieve a
moderata, ma non nella depressione grave.
 Iperico: umore
Meccanismi
• Molti costituenti dell'iperico contribuiscono in maniera
sinergica all'effetto antidepressivo
• Iperforina SSRI-like e azione su dopamina, NAdr,
dopamina, GABA
• Ipericina e pseudoipericina, floroglucinolo, iperforina:
inibizione recettori oppiacei e serotoninici
• Estratto totale di iperico attivo su recettori adenosinici,
GABA-A,-B, benzodiazepinici e MAO-A, -B
 Iperico e tumori
Ipotesi di lavoro
• Sfruttare le proprietà dell’iperico nella
terapia fotodinamica dei tumori nei casi
poco trattabili (dosaggi molto elevati!)
• Sfruttare le proprietà di induzione della
detossificazione per la chemioprevenzione
(metabolismo dei carcinogeni e induzione
di meccanismi antiossidanti citoprotettivi).
 Iperico: indicazioni
• Depressione da lieve a moderata, ma non
severa
• Infezioni da Herpes Virus
• Sindromi da ansia generalizzata, sintomi
psicologici della menopausa
• Disturbi del sonno con irrequietezza nelle
prime ore
• Sindrome premestruale
• Affaticamento
 Iperico: posologia
• Droga essiccata: 2-5 g/die, max 8 g.
• Estratto idroetanolico (1:5) 60-70%
etanolo: 5-15 mL/die
• EF (1:1) 60% etanolo: 1-3 mL/die.
• ES 0.3% ipericina, 2-4.5% iperforina: 900
mg/die
• Oleolito: quanto necessario
 Iperico: interazioni
“Attivatore xenosensorio”
Iperforina: ligando del recettore nucleare
orfano PXR (pregnane X receptor) -
upregolazione geni metabolismo xenobiotici
che coordinano:
Fase I: CYP450.
Fase II: coniugasi e trasferasi. - UGT.
Fase III: proteine di trasporto xenobiotici - P-
gP e OATPs.
 Interazioni con
antitumorali
Paclitaxel, docetaxel
No report clinici; supporto sperimentale: su epatociti umani
(docetaxel - iperforina) aumento di 7 volte metabolismo del
farmaco; su linea cellulare tumorale HeLa con livelli
eccessivi di MDR1 (paclitaxel, iperforina ed iperico),
riduzione dell’attività antiproliferativa. Cosomministrazione
sconsigliata.

Etoposide e inibitori Topoisomerasi II

Evidenza inadeguata, meccanismo plausibile
farmacocinetico + farmacodinamico. Etoposide
metabolizzata parzialmente da 3A4; vaga possibilità che
ipericina interferisca con citotossicità etoposide
Vista elevata autoprescrizione, rischio interazione non
prevista.
 Interazioni con
antitumorali
Imatinib
Interazione iperico e Imatinib (pre e post iperico) in 12
soggetti sani: riduzione Cmax, emivita e AUC (30%)
farmaco, aumento clearance 44%: induzione 3A4?
Cosomministrazione sconsigliata

Irinotecan (analogo della camptotecina)

Studio (5 pazienti) su Irinotecan pre e post iperico:
riduzione concentrazione metabolita attivo 42%,
riduzione citotossicità.
NB: campione estremamente ridotto, range variazione
14%-79% compatibile con variazioni interindividuali
metabolismo. Cosomministrazione sconsigliata
Interazioni con immunosoppressori
Ciclosporina = cosubstrato P-gp e 3A4
L’interazione più corroborata e documentata,va trattata
come certa e pericolosa.
Reazione di rigetto in due pazienti trapiantati, 11 casi di
trapiantati rene con iperico dosi basse: riduzione livelli
ematici (40%).

Tacrolimus = doppio substrato di P-gp e 3A4

Interazione pericolosa, analoga a quella con la
ciclosporina.
Report riduzione livelli ematici concomitante assunzione
iperico, ritorno alla normalità con discontinuazione iperico
Interazione confermata da studio preclinico su soggetti
sani ed uno clinico su pazienti trapiantati.
 Interazioni con
SSRI
antidepressivi
• Report di interazione rari e di difficile valutazione
• Interazione iperico - sertralina o nefazodone poco
sostenibile
• “Sindrome sedativo/ipnotica” dopo cosomministrazione
iperico - paroxetina forse effetto rebound della paroxetina
• Non cosomministrare se non necessario, o non
cosomministrare e fare un wash-out di 3 settimane.

Amitriptilina e antidepressivi triciclici terziari

• No report clinici, uno studio preclinico. Iperico con
pretrattamento con amitriptilina: AUC farmaco ridotto del
22%, AUC metabolita attivo del 41%, dopo 3 gg.
Meccanismo P450 + P-gp?
• Prudente evitare in attesa di maggiori dati
 Interazioni con altri
farmaci
Alpazolam e triazolbenzodiazepine: no report clinici, tre
studi preclinici: riduzione AUC 50%, via 3A4 intestinale ed
epatico

Antiretrovirali: Indinavir: riduzione AUC 57%. Nevirapina:

aumento clearance 35%.
Evidenza debole ma il fallimento terapeutico ha esiti esiziali.

Warfarin: un solo report “non attendibile” e non valutabile.

Poster: riduzione AUC fenoprocumone post iperico in soggetti
sani.
Pretrattamento ginseng + iperico : aumento clearance,
riduzione INR del 21%
Conclusioni: rilevanza clinica minima.
 Interazioni con altri
farmaci
Digossina: riduzione AUC via P-gp, proteine di trasporto delle
OATP, ma possibile effetto bifasico
Interazione certa ma paragonabile a quello di vari alimenti.
Rischio reale ma non sufficiente per evitare la
cosomministrazione se clinicamente indicata.

Contraccettivi orali (CO: pochi report vs. enorme utilizzo di

iperico. Perdite intermestruali sono effetti collaterali degli CO.
Conclusioni: nonostante la mancanza di evidenza, è
preferibile avvertire del rischio, smettere iperico o utilizzare
metodi a barriera

Variconazolo ed altri antimicotici triazolici: dato

sperimentale senza supporto clinico. Farmaco è substrato di
3A4, 2C9 e 2C19
Evitare
 Interazioni con altri
farmaci
Anestetici: completa cessazione iperico almeno 10
giorni prima dell’operazione

Fexofenadina: antistaminico substrato P-gp. Evidenza

conclusiva, ma rilevanza clinica minima a causa
dell’indice terapeutico del farmaco

Omeprazolo e inibitori pompa protonica

No report clinici, RCT riduzione Cmax e AUC (via 3A4 e
2C19?).
Evitare cosomministrazione o aumentare dose farmaco
in pazienti già stabilizzati con l’iperico
 Interazioni con altri
farmaci

Simvastatina e altre statine

No report clinici. Simvastatina profarmaco e cosubstrato
di P-gp e 3A4.
In caso di cosomministrazione usare statine che non
siano profarmaci e non siano legate a P-gp
(pravastatina e fluvastatin).

Verapamil = substrato del 3A4 ed inibitore della P-gp.

Interazione confermata sperimentalmente ma senza
supporto clinico
 Riferimenti
Stargrove, Treasure, McKee (2008) Herb, Nutrient and Drug
Interactions. Mosby

Fugh-Berman, Ernst (2001) “Herb-drug interactions: review and

assessment of report reliability”. Br J Clin Pharmacol;52:587-
595.

Boik (2001) Natural Compounds in Cancer Therapy Oregon

Medical Press

Srivastava (2007) Apoptosis, Cell Signaling, and Human

Diseases Humana Press
Grazie per l’attenzione