Lezione

Chimica Farmaceutica e Tossicologica I (Corso di Laurea Magistrale in C.T.F.
)
Prof ANNA MARIA ALMERICO
Chimica Farmaceutica e Tossicologica I (Corso di Laurea Magistrale in C.T.F.)
Inibitori della replicazione virale

Inibitori della replicazione virale

HIV - agente eziologico dell’AIDS

Ciclo replicativo di HIV
LINFOCITI T
HELPER, Mø, DC
(cellule CD4+) 8.
1.Legame
1. Legame 8.Gemmazione
Gemmazione
2.Fusione
2. Fusione
7.
7.Sintesi
Sintesi
3.Uncoating
3. Uncoating
4.RT
RT 5.Trasporto
Trasportonucleare
nucleareee 6.
6.Trascrizione
Trascrizione
4. 5.
integrazione
integrazione
HIV e il suo ciclo vitale
Dopo la fusione del virione con la cellula

ospite, avviene il rilascio degli acidi
nucleici virali nel citoplasma della cellula
ospite.
Il virus procede con la trasformazione del

genoma da RNA ad DNA, attraverso
l’enzima Trascrittasi Inversa (RT).
Il DNA trascritto viene integrato nel

genoma cellulare mediante l’azione
dell’enzima Integrasi (IN).
Il virus procede alla sintesi di polipeptidi

precursori delle proteine strutturali, che
vengono poi processate in proteine
funzionanti dalla Proteasi Virale.
NUCLEOSIDIC NON-NUCLEOSIDIC
INHIBITORS INHIBITORS
NRTI NNRTI
Delavirdina, Nevirapina, Efavirenz sono gli unici NNRTI

(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) approvati in terapia
S2 S1' S3'
O P2 H O P1' H O P3'
N N
N N N
P3 H O P1 H O P2' H
S3 S2 S2'
SVILUPPO DEGLI INIBITORI DELLE PROTEASI
Gruppo –OH spiazza H2O e

mima stato tetraedrico
Idrossietilene
Idrossietilamina
Idrossietilaminosulfonamide.
Legame preferito Phe-Pro ß-struttura lineare
Interazioni ioniche, interazione Vd , Legami H

INIBITORI PROTEASI
PEPTIDOMIMETICI NON-PEPTIDOMIMETICI
Condividono fra di loro molte caratteristiche incluso:

Grandi catene laterali idrofobiche vicino –OH;
Sono più corti della lunghezza del peptide richiesto;
Hanno caratteristiche di solubilità maggiori;
Si legano ad albumina e α-1 glicoproteina acida.
O H
FARMACI TRADE NAME
1^ GEN.
H
N N OH OH
N N N H
H H N N
O OH N
H2N O O NH O N
O SAQUINAVIR INVIRASE®
H
FORTOVASE®
saquinavir indinavir
INDINAVIR CRIXIVAN®
S
S O NH
N
O
H
O NELFINAVIR VIRACEPT®
O N S
HO N N N O
N N H H
H H O OH N
OH
H AMPRENAVIR AGENERASE®
nelfinavir ritonavir
RITONAVIR NORVIR®
O O O
O O H
O N O
S HN N N
O N
H
OH
N NH 2
O OH
H
LOPINAVIR/ KALETRA®
RITONAVIR
amprenavir
lopinavir
MECCANISMO DI INTEGRAZIONE DEL GENOMA VIRALE
Il processo avviene in due singoli passaggi:

• nel primo step, detto 3’Processing, IN catalizza il taglio endonucleotidico all’estremità
3’terminale di una sequenza conservata 5’CA3’, portando alla formazione delle estremità
3’-CA-OH;
• nel secondo step, detto Strand Transfer, le due terminazioni 3’-CA-OH vengono inserite
nei filamenti opposti del Dna ospite, lungo una terminazione di cinque paia di basi.
Inibitori di HIV-1 IN
Negli ultimi anni svariati composti sono stati

proposti come inibitori di HIV-1 IN:
Catecoli
Derivati cumarinici
Salicilidrazidi
Arilamidi
nessuno di questi si è evoluto da lead

compound ad agente chemioterapico.
I DICHETOACIDI rappresentano una nuova e selettiva

classe di inibitori di IN con attività antivirale.
In particolare,gli aril-DKA inibiscono la replicazione virale,
bloccando lo stadio di Strand Transfer.
TERAPIA HAART
Highly Active Anti-Retroviral Therapy , ossia terapia

antiretrovirale altamente attiva, è il termine che descrive l'uso
contemporaneo di tre o più farmaci antiretrovirali per il
trattamento dell'infezione da HIV.
Si parla anche di “terapia combinata” o “combinazione” o
“triplice”.

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HIV - agente eziologico dell’AIDS

Ciclo replicativo di HIV

HIV e il suo ciclo vitale

Dopo la fusione del virione con la cellula

Il virus procede con la trasformazione del

Il DNA trascritto viene integrato nel

Il virus procede alla sintesi di polipeptidi

Delavirdina, Nevirapina, Efavirenz sono gli unici NNRTI

SVILUPPO DEGLI INIBITORI DELLE PROTEASI

Gruppo –OH spiazza H2O e

Legame preferito Phe-Pro ß-struttura lineare

Interazioni ioniche, interazione Vd , Legami H

Condividono fra di loro molte caratteristiche incluso:

MECCANISMO DI INTEGRAZIONE DEL GENOMA VIRALE

Il processo avviene in due singoli passaggi:

Negli ultimi anni svariati composti sono stati

nessuno di questi si è evoluto da lead

I DICHETOACIDI rappresentano una nuova e selettiva

Highly Active Anti-Retroviral Therapy , ossia terapia

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