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Chimica Farmaceutica e Tossicologica I (Corso di Laurea Magistrale in C.T.F.

)
Prof ANNA MARIA ALMERICO
Chimica Farmaceutica e Tossicologica I (Corso di Laurea Magistrale in C.T.F.)
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Inibitori della replicazione virale


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Inibitori della replicazione virale


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HIV - agente eziologico dell’AIDS


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Ciclo replicativo di HIV

LINFOCITI T
HELPER, Mø, DC
(cellule CD4+) 8.
1.Legame
1. Legame 8.Gemmazione
Gemmazione

2.Fusione
2. Fusione
7.
7.Sintesi
Sintesi

3.Uncoating
3. Uncoating

4.RT
RT 5.Trasporto
Trasportonucleare
nucleareee 6.
6.Trascrizione
Trascrizione
4. 5.
integrazione
integrazione
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HIV e il suo ciclo vitale

Dopo la fusione del virione con la cellula


ospite, avviene il rilascio degli acidi
nucleici virali nel citoplasma della cellula
ospite.

Il virus procede con la trasformazione del


genoma da RNA ad DNA, attraverso
l’enzima Trascrittasi Inversa (RT).

Il DNA trascritto viene integrato nel


genoma cellulare mediante l’azione
dell’enzima Integrasi (IN).

Il virus procede alla sintesi di polipeptidi


precursori delle proteine strutturali, che
vengono poi processate in proteine
funzionanti dalla Proteasi Virale.
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NUCLEOSIDIC NON-NUCLEOSIDIC
INHIBITORS INHIBITORS
NRTI NNRTI
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Delavirdina, Nevirapina, Efavirenz sono gli unici NNRTI


(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) approvati in terapia
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S2 S1' S3'

O P2 H O P1' H O P3'
N N
N N N
P3 H O P1 H O P2' H

S3 S2 S2'
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SVILUPPO DEGLI INIBITORI DELLE PROTEASI

Gruppo –OH spiazza H2O e


mima stato tetraedrico

Idrossietilene
Idrossietilamina
Idrossietilaminosulfonamide.

Legame preferito Phe-Pro ß-struttura lineare

Interazioni ioniche, interazione Vd , Legami H


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INIBITORI PROTEASI

PEPTIDOMIMETICI NON-PEPTIDOMIMETICI

Condividono fra di loro molte caratteristiche incluso:


Grandi catene laterali idrofobiche vicino –OH;
Sono più corti della lunghezza del peptide richiesto;
Hanno caratteristiche di solubilità maggiori;
Si legano ad albumina e α-1 glicoproteina acida.
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O H
FARMACI TRADE NAME
1^ GEN.
H
N N OH OH
N N N H
H H N N
O OH N
H2N O O NH O N
O SAQUINAVIR INVIRASE®
H
FORTOVASE®
saquinavir indinavir
INDINAVIR CRIXIVAN®
S

S O NH
N
O
H
O NELFINAVIR VIRACEPT®
O N S
HO N N N O
N N H H
H H O OH N
OH
H AMPRENAVIR AGENERASE®
nelfinavir ritonavir

RITONAVIR NORVIR®
O O O
O O H
O N O
S HN N N
O N
H
OH
N NH 2
O OH
H
LOPINAVIR/ KALETRA®
RITONAVIR
amprenavir
lopinavir
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MECCANISMO DI INTEGRAZIONE DEL GENOMA VIRALE

Il processo avviene in due singoli passaggi:


• nel primo step, detto 3’Processing, IN catalizza il taglio endonucleotidico all’estremità
3’terminale di una sequenza conservata 5’CA3’, portando alla formazione delle estremità
3’-CA-OH;

• nel secondo step, detto Strand Transfer, le due terminazioni 3’-CA-OH vengono inserite
nei filamenti opposti del Dna ospite, lungo una terminazione di cinque paia di basi.
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Inibitori di HIV-1 IN

Negli ultimi anni svariati composti sono stati


proposti come inibitori di HIV-1 IN:
Catecoli
Derivati cumarinici
Salicilidrazidi
Arilamidi

nessuno di questi si è evoluto da lead


compound ad agente chemioterapico.

I DICHETOACIDI rappresentano una nuova e selettiva


classe di inibitori di IN con attività antivirale.
In particolare,gli aril-DKA inibiscono la replicazione virale,
bloccando lo stadio di Strand Transfer.
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TERAPIA HAART

Highly Active Anti-Retroviral Therapy , ossia terapia


antiretrovirale altamente attiva, è il termine che descrive l'uso
contemporaneo di tre o più farmaci antiretrovirali per il
trattamento dell'infezione da HIV.
Si parla anche di “terapia combinata” o “combinazione” o
“triplice”.