Risposta allo stress: l autofagia

AUTOFAGIA

Autophagosomes in fegato di ratto a digiuno

Figure 13-42 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Figure 9.36 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

AUTOFAGIA E SOSTENUTA DA GENI SPECIFICI: ATG (AuTophagy Genes)

Formazione del complesso PAS (pre-autofagosomiale)

Formazione del complesso PAS (pre-auto-fagosomiale) alla membrana pre-autofagosomale: - ATG8/LC3, ancorato in membrana con PtdEtOH, recluta un complesso contenente p62. - p62 associandosi con altri Atg recluta i diversi cargo (aggregati proteici, proteine ossidate, perossisomi, ecc.... -

Beclin/Atg6 e vps34 necessari perch il complesso PAS sia reclutato alla membrana. Beclin1 limiting per la formazione del PAS

- Vps34 una PI-3-kinase che produce PI(3)P da PI, Linterazione dBeclin/Vps34 attiva PI3K di Vps34 - PI(3)P recluta e stabilizza il complesso PAS alla membrana del preautofagosoma

Beclin (Atg6) Atg14(Barkor) Vps15(p150)

Atg18

Linterazione dBeclin/Vps34 attiva PI3K di Vps34

Atg18 e Atg2 sono reclutati da PI(3)P e da Atg9 alla membrana del pre-autofagosoma
Il complesso Atg1/Atg13 necessario per il reclutamento di Atg9

Atg9 una proteina transmembrana in vescicole gemmate dal TGN

Myosin II promuove il traffico delle vescicole Atg9 al pre-autofagosoma

MLC P dal complesso Atg1(ULK1)/Atg1 3

Il complesso ULK1 (Atg1)

Atg5 Atg12 Atg16 FIP200

Atg1/ULK1

Atg13

I complessi Beclin/Vps34 e Atg1 sono reclutati al nascente autofagosoma

LC3(Atg8) citosolico substrato di Atg7 e Atg3 che lo coniugano alla PtdEOH

Cytosolic proteasi Membranebound Atg4 rimuove la PE da LC3-II LCR coniugato a PtdEOH (LC3-II) resta legato alla membrana dellautofagosoma fino alla sua maturazione e fusione con il lisosoma

Atg7 e Atg3 sono simili rispettivamente a E1 Ub-activating enzymeE2 Ubconjugating enzyme

Beclin1/Atg6 limiting per la formazione del PAS

La funzione di Beclin regolata da proteine che associandosi a Beclin promuovono o inibiscono lautofagia

JNK1

Bcl2 un inibitore dellautofagia perch associandosi con Beclin, impedisce a Beclin di essere reclutata nel complesso con Vps 34 La fosforilazione di Bcl2 da parte di Jnk1 (serina cinasi attivata da stress) ne inibisce lassociazione con beclin e quindi promuove autofagia

Il digiuno/restrizione calorica attivano la autofagia via mTORC1 complex

REGOLAZIONE DI mTOR

TORC1

Glutamine-dependent Leucine uptake regulates mTORC1 activity

TORC2

TORC1

AMP/ATP, carenza di aa, ipossia e ROS promuovono autofagia riducendo lattivit basale di mTORC1

Autofagia nella patogenesi della Corea di Huntington Hungtintonina previene il targeting dei cargo allautofagosoma, detrminando laccumulo intracellulare di aggregati proteici.

ATROFIA MUSCOLO SCHELETRICO E MEDIATA DA PROTEASOMA E AUTOFAGIA

AUTOFAGIA E UNA RISPOSTA ADATTATIVA ALLO STRESS METABOLICO MA NON SOLO

La regolazione dellautofagia e longevit