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com

ECM
La velocità di progressione differisce in
demenza frontotemporale
e il morbo di Alzheimer
K. Rascovsky, MA; Salmone DP, PhD; AM Lipton, MD, PhD; JB Leverenz, MD; C. De Carli, MD;
WJ Jagust, MD; CM Clark, MD; MF Mendez, MD, PhD; DF Tang-Wai, MD;
NR Graff-Radford, MD; e D. Galasko, MD

Astratto-Obbiettivo:Per confrontare la sopravvivenza e i tassi di declino cognitivo e funzionale nei pazienti con demenza
frontotemporale (FTD) e malattia di Alzheimer (AD) confermata dall'autopsia in un ampio studio multicentrico.Sfondo:Nonostante i
progressi nella caratterizzazione clinica della FTD, si sa poco sulla sua velocità di progressione. Caratterizzare la sopravvivenza e il tasso
di declino della FTD è importante perché può fornire linee guida prognostiche e parametri di riferimento da utilizzare nella valutazione
dei farmaci modificanti la malattia.Metodi:Settanta pazienti con FTD e 70 pazienti con AD che sono stati seguiti da sette centri di ricerca
sul morbo di Alzheimer fino alla conferma della diagnosi all'autopsia sono stati abbinati per età complessiva, istruzione e punteggio del
Mini-Mental State Examination (MMSE) alla valutazione iniziale. Sono stati confrontati sopravvivenza e tassi di declino cognitivo e
funzionale.Risultati:I pazienti con FTD hanno avuto una sopravvivenza significativamente più breve dalla valutazione iniziale alla morte
rispetto ai pazienti con AD (FTD - 4,2 anni, AD - 6,0 anni; log-rank test - 5,17,p-0,05) e sono diminuiti significativamente più velocemente
in un anno sull'MMSE (tasso di variazione medio annuo: -6,7 punti per FTD contro -2,3 punti per AD). Una percentuale significativamente
maggiore di pazienti con FTD era compromessa nelle attività di base della vita quotidiana (ADL) alla valutazione iniziale e ha perso la
capacità di ADL indipendenti o minimamente assistiti nell'anno successivo.Conclusioni:I risultati sono coerenti con una sopravvivenza
più breve e tassi più rapidi di declino cognitivo e funzionale nei pazienti con demenza frontotemporale (FTD) rispetto a quelli con
malattia di Alzheimer (AD). Ciò suggerisce che la FTD segue un decorso della malattia più maligna rispetto all'AD una volta che la
demenza è clinicamente riconosciuta.
NEUROLOGIA 2005;65:397–403

Demenza frontotemporale (FTD) è l'etichetta generale
utilizzata per descrivere uno spettro di disturbi
neurodegenerativi caratterizzati da una sindrome da
demenza progressiva derivante da un'atrofia lobare
frontale e temporale relativamente circoscritta.1Si stima
che circa il 3-20% di tutti i casi di demenza possa essere
FTD2-7e il disturbo è particolarmente diffuso quando
l'età di insorgenza della demenza è inferiore a 65 anni.
2,4La FTD è patologicamente eterogenea e comprende
patologia tau-positiva con o senza corpi di Pick (cioè,
malattia di Pick), inclusioni tau-negative,
ubiquitinpositive associate a malattia del motoneurone
(FTD-MND) o può mancare di un'istopatologia distintiva
(cioè, demenza priva istopatologia [DLDH]).8Recenti
criteri di consenso hanno identificato tre distinte
sindromi cliniche associate alla FTD: la classica
demenza frontale-variante, l'afasia progressiva non
fluente e la demenza semantica.9A seconda della
topografia iniziale di
patologia, i pazienti con FTD presentano una di queste
sindromi cliniche, ma possono eventualmente sviluppare
le caratteristiche delle altre sindromi con il progredire
della malattia. La FTD condivide molte caratteristiche
cliniche con la più comune malattia di Alzheimer (AD), ma
studi recenti indicano che questi disturbi possono spesso
essere differenziati in base a specifici comportamenti10-18e
cognitivo19-25caratteristiche.
Un aspetto di FTD e AD che non è stato attentamente
confrontato è la sopravvivenza e la natura e il tasso di
declino clinico. Sebbene siano state condotte ricerche
approfondite sulla storia naturale dell'AD,26-28
molto meno si sa sulla sopravvivenza e sul deterioramento
clinico nella FTD. Caratterizzare la sopravvivenza e i tassi di
declino funzionale e cognitivo nella FTD è importante per
una serie di ragioni: 1) modelli distinti di declino nel tempo
possono aiutare nella diagnosi differenziale, 2) le
informazioni sulla sopravvivenza e sul tasso di declino
forniscono linee guida prognostiche per i pazienti e i loro

Dall'Università della California, San Diego (Dott. Rascovsky, Salmon e Galasko); L'Università del Texas Southwestern Medical Center (Dott. Lipton), Dallas; Università di
Washington (Dott. Leverenz), Seattle; Università della California, Davis (Dott. DeCarli); Università della California, Berkeley (Dott. Jagust); Università della Pennsylvania
(Dott. Clark), Filadelfia; Università della California, Los Angeles (Dott. Mendez); Mayo Clinic (Dott. Tang-Wai e Graff-Radford), Jacksonville, FL.

Questo studio è stato sostenuto con il finanziamento del Centro nazionale di coordinamento dell'Alzheimer e le sovvenzioni della NIA P30 AG10129, P30 AG-12300, P50 AG16574, P50
AG10124, P50 AG05131 e P50 AG05136.
Divulgazione: gli autori non segnalano conflitti di interesse. Ricevuto il 3
novembre 2004. Accettato in forma definitiva il 18 aprile 2005.
Indirizzare la corrispondenza e le richieste di ristampa al Dr. David Salmon, Alzheimer's Disease Research Center, University of California, San Diego, Mail Code 0948,
9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093-0948; e-mail: dsalmon@ucsd.edu

Copyright © 2005 di AAN Enterprises, Inc.397

famiglie e 3) la conoscenza del tasso tipico di declino della
FTD è cruciale per la valutazione dei farmaci modificanti la
malattia.
Due dei più grandi studi per esplorare la sopravvivenza in
FTD29,30ha rivelato un decorso particolarmente maligno. In un
campione di pazienti con FTD confermato dall'autopsia è stato
osservato un intervallo mediano di 6 anni dall'esordio stimato
dei sintomi alla morte.30Una sopravvivenza mediana simile di
8 anni è stata trovata in una serie FTD mista diagnosticata
clinicamente e confermata dall'autopsia.29Questi valori
rientrano nell'intervallo di anni di sopravvivenza solitamente
riportato per i pazienti con AD,27,28
ma nessuno dei due studi ha confrontato direttamente la
sopravvivenza nei due disturbi. Uno studio che ha confrontato
direttamente FTD e AD31hanno riscontrato una durata di
sopravvivenza simile nei due gruppi dopo che l'età alla prima
visita, il livello di istruzione e il sesso erano stati
statisticamente controllati. Tuttavia, questo risultato rimane
aperto a dubbi perché i gruppi di pazienti non erano in gran
parte confermati dall'autopsia, differivano sostanzialmente
nell'età stimata all'esordio dei sintomi e non erano abbinati
per la gravità della demenza al basale. Precedenti studi hanno
dimostrato che queste ultime due variabili possono avere
un'influenza importante sulla durata della sopravvivenza nei
pazienti con AD27,28ed è possibile che influenzino anche la
sopravvivenza nei pazienti con FTD.
Due studi recenti hanno confrontato direttamente i
tassi di declino cognitivo e comportamentale in FTD e AD.
31,32Il primo di questi studi ha modellato i tassi di declino
cognitivo e funzionale nei due gruppi utilizzando dati
trasversali e longitudinali da un campione misto di casi di
FTD diagnosticati clinicamente (malattia di Pick) e
confermati dall'autopsia.32I pazienti con malattia di Pick
clinica sono diminuiti significativamente più velocemente
di quelli con AD in base alle misure della gravità della
demenza globale, del linguaggio e di una scala che misura
le attività della vita quotidiana. La diagnosi clinica della
malattia di Pick è stata effettuata in individui con demenza
progressiva, evidenti disturbi del linguaggio e sottili
cambiamenti di personalità, quindi questo campione
potrebbe non essere rappresentativo dell'intero spettro di
disturbi FTD. Inoltre, il tasso di declino è stato modellato
sulla durata della malattia in base al rapporto del
caregiver, un intervallo che può essere difficile da stabilire
in modo affidabile. In contrasto con questi risultati, il
secondo studio ha rilevato che le capacità cognitive
misurate dal Mini-Mental State Examination (MMSE) sono
diminuite più lentamente nei pazienti con FTD rispetto a
quelli con AD.31Va notato, tuttavia, che i gruppi di pazienti
non erano abbinati per età o punteggi MMSE alla
valutazione iniziale, quindi la differenza osservata nel
tasso di declino potrebbe semplicemente riflettere questi
fattori e non differenze fondamentali tra i due disturbi.
Data la scarsità di conoscenze e risultati incoerenti
riguardo alle potenziali differenze nella storia naturale di FTD
e AD, abbiamo confrontato direttamente la sopravvivenza e i
tassi di declino cognitivo e funzionale mostrati dai pazienti
con FTD o AD confermati dall'autopsia che sono stati seguiti
in un gruppo di ricerca sulla demenza centri. In particolare, ci
siamo proposti di 1) confrontare la sopravvivenza nei pazienti
con FTD confermato dall'autopsia
398NEUROLOGIA 65Agosto (1 di 2) 2005
e AD che sono stati abbinati per età e gravità della
demenza al basale, 2) confrontare la gravità del danno
funzionale in questi gruppi di pazienti abbinati e 3)
confrontare i tassi di declino cognitivo e funzionale in
FTD e AD in un periodo di 12 mesi.
Metodi.Nel 2002 abbiamo sviluppato un registro multicentrico di casi
di FTD confermati dall'autopsia attraverso gli auspici del National
Alzheimer's Coordinating Center (NACC). Le seguenti analisi si basano
su dati clinici raccolti in modo prospettico presso sette centri AD
finanziati dai National Institutes of Aging (NIA) partecipanti al NACC
negli Stati Uniti (University of California, San Diego; University of Texas
Southwestern Medical Center, Dallas; University of Washington,
Seattle; University of California, Davis; University of Pennsylvania,
Philadelphia; University of California, Los Angeles; Mayo Clinic,
Jacksonville). Gli ADRC sono centri specializzati dedicati alla ricerca sul
corso, alla presentazione clinica, alla diagnosi e al trattamento della
demenza. Poiché i sintomi cognitivi sono di solito il problema
principale che richiede il rinvio ai centri, i pazienti inclusi in questo
studio possono differire dai campioni raccolti altrove (p. es., campioni
basati sulla comunità e siti che includono referral per problemi
psichiatrici o comportamentali). Sebbene l'esperienza diagnostica
presso i Centri porti al rinvio di pazienti insoliti o diagnosticamente
difficili, è possibile che i pazienti con FTD con cambiamenti
comportamentali e di personalità lentamente progressivi possano
essere stati esclusi da questo studio.
Soggetti.I pazienti con FTD inclusi in questo studio hanno
dimostrato una demenza progressiva e hanno ricevuto una diagnosi
neuropatologica primaria di FTD all'autopsia. I pazienti sono stati
reclutati tra il 1980 e il 2001 e sono stati sottoposti all'autopsia
nell'autunno del 2003. Come criteri di inclusione, i pazienti dovevano
avere la demenza alla loro valutazione iniziale dell'ADRC, con MMSE33
punteggi maggiori di 14/30. I dati sono stati compilati per 70 pazienti
con FTD (The University of Texas Southwestern Medical Center - 16;
University of California, San Diego - 15; University of Washington - 10;
University of California, Davis - 10; University of Pennsylvania - 9;
University of California, Los Angeles - 8; Mayo Clinic, Jacksonville - 2).
Le diagnosi cliniche finali per i pazienti con FTD confermati
dall'autopsia erano le seguenti: FTD - 34, afasia progressiva primaria
- 2, degenerazione corticobasale - 1, AD probabile o possibile - 25,
demenza con corpi di Lewy - 1, altro - 7. Non è chiaro se l'alto tasso di
diagnosi di AD nel nostro campione FTD fosse dovuto a presentazioni
cliniche insolite (cioè, prominenti deficit di memoria) o riflette una
mancanza di accesso o familiarità con i criteri diagnostici per FTD (la
maggior parte di questi pazienti è stata diagnosticata prima che
fossero stabiliti criteri diagnostici di consenso). Dei 70 casi di FTD
confermati dall'autopsia, 48 formavano un sottoinsieme studiato
longitudinalmente con dati clinici dalla loro valutazione ADRC iniziale
(valutazione 1) e una valutazione annuale di follow-up (valutazione 2).
L'intervallo annuale tra la prima e la seconda valutazione è stato
definito superiore a 6 mesi e inferiore a 18 mesi, con una media di 12
mesi (tabella 1).
I pazienti abbinati con AD sono stati selezionati da una serie più
ampia di pazienti con AD confermato dall'autopsia, che avevano
completato le valutazioni di base in questi stessi centri, con la
restrizione che un paziente con AD fosse abbinato a ciascun paziente
FTD per età, anni di istruzione, e punteggio MMSE di base. I pazienti
con AD abbinati ai pazienti FTD che formavano il sottogruppo studiato
longitudinalmente dovevano anche avere almeno una valutazione di
base e un follow-up annuale entro un periodo da 6 a 18 mesi.
L'età media, gli anni di istruzione, i punteggi MMSE e gli anni dall'inizio
stimato alla valutazione 1 sono presentati nella tabella 1. Come previsto
dalla procedura di abbinamento, i gruppi di pazienti non differivano
significativamente per età [FTD - 65,0 anni; dC - 67,0 anni;t(138) - 1,40;p
0,05], istruzione [FTD - 14,2 anni; dC - 14,1 anni;t
(137) - 1], o punteggi MMSE alla valutazione 1 [FTD - 23.2, AD -
22.6;t(138) - 1]. È interessante notare che 38 dei 70 pazienti con FTD
presentati alle ADRC dopo i 65 anni e 26 dei 70 pazienti con FTD hanno
avuto esordio dei sintomi dopo i 65 anni, argomentando contro la visione
prevalente della FTD come demenza esclusivamente presenile. Sebbene
non facessero parte della procedura di abbinamento, i pazienti con FTD e
AD avevano anche intervalli comparabili dall'esordio stimato dei sintomi
alla valutazione iniziale [FTD - 3,96
Tabella 1Medie, DS e intervalli per età (in anni), anni di istruzione e punteggi del Mini-Mental State Examination di pazienti con demenza
frontotemporale o malattia di Alzheimer

Linea di base Sottoinsieme longitudinale

FTD, n - 70 dC, n - 70 p FTD, n - 48 dC, n - 54 p

Età alla valutazione 1 (DS), y 65,0 (9,4) 67,0 (8,1) 0.16 65.5 (9.3) 66,0 (7,9) 0,41
Gamma 44–88 53–85 49–88 53–81
Istruzione (DS), y 14.2 (3.1) 14.1 (2.8) 0,88 14.1 (3.0) 14.3 (3.0) 0,98
Gamma 3–22 8–20 3–22 8–20
Punteggio MMSE (SD) 23.2 (3.8) 22.6 (3.8) 0,41 22.8 (4.1) 23.0 (3.9) 0,86
Gamma 15–30 14–30 15–30 15–30
Anni dall'esordio stimato 4.0 (2.8) 3.7 (2.6) 0,62 1,0 (0,23) 1.05 (0.20) 0,20
alla valutazione 1 (SD)

Gamma 0–16 0–13 0,5–1,5 0,5–1,5

I dati per tutti i pazienti che hanno ricevuto una valutazione di base sono mostrati a sinistra e i dati per un sottogruppo di pazienti seguiti longitudinalmente per 1
anno sono mostrati a destra.

FTD - demenza frontotemporale; AD - Malattia di Alzheimer; eval - valutazione; MMSE - Mini-Esame di Stato Mentale.

anni, dC - 3,73 anni;t(138) - 1], coerente con uno stadio di malattia
simile in entrambi i gruppi.
I gruppi di pazienti non differivano significativamente nella distribuzione per
sesso (FTD: maschi - 39, femmine - 31; AD: maschi - 33, femmine - 37;
2- 1.03,p 0,05), o storia familiare di demenza simile
malattia (FTD: storia familiare positiva - 31, storia familiare negativa -
38; AD: storia familiare positiva - 25, storia familiare negativa - 44;2-
1.08,p 0,05).
Le caratteristiche demografiche di base dei pazienti seguiti per un
periodo di un anno sono mostrate nella tabella 1. All'interno di questo
sottogruppo seguito longitudinalmente, i gruppi di pazienti erano
comparabili in termini di età [FTD - 65,5 anni; dC - 66,0 anni;t(100) - 1],
istruzione [FTD - 14,1 anni; dC - 14,3 anni;t(100) - 1] e punteggi MMSE
alla valutazione 1 [FTD - 22.8, AD - 23.0;t(100) - 1]. L'intervallo tra la
valutazione iniziale e il follow-up è stato di poco superiore a 1 anno sia
per i gruppi FTD che per quelli AD [FTD - 1,00 anni, AD - 1,05 anni;t(
100) - 1.13;p 0,05].
Diagnosi neuropatologica.L'autopsia è stata eseguita secondo
protocolli stabiliti in ogni ADRC. I cervelli sono stati esaminati da un
neuropatologo esperto in ciascun sito al fine di effettuare una
diagnosi clinicopatologica. La classificazione della patologia FTD è
stata effettuata secondo McKhann et al.8linee guida. La malattia di
Pick è stata definita dalla presenza di corpi di Pick nello strato cellulare
dei granuli dell'ippocampo e/o nello strato cellulare piramidale della
corteccia frontale e temporale. I corpi di prelievo sono stati identificati
dalla loro morfologia caratteristica sulle sezioni di ematossilina ed
eosina e dalla colorazione aggiuntiva secondo il protocollo di ciascun
sito. I casi con inclusioni taunegative, ubiquitina-positive nei nuclei
motori del tronco cerebrale e/o nell'ippocampo (tipici di MND), sono
stati classificati come FTD con inclusioni di tipo MND. Infine, i casi con
atrofia non specifica e vacuolizzazione spugnosa nelle aree frontali e/
o temporali in assenza di inclusioni intraneuronali positive per
argento, tau o ubiquitina sono stati definiti come DLDH. Tutti i cervelli
FTD mancavano di una significativa patologia AD. Ai fini dell'analisi dei
dati, la patologia FTD predominante tau è stata utilizzata come
un'unica categoria, e non è stato suddiviso in base al tipo di ripetizioni
di legame dei microtubuli. Tra i soggetti FTD, 19 su 67 casi
presentavano inclusioni tau-postive (tre casi non erano colorati in
modo specifico per tau). Su 56 casi con colorazione ubiquitina
segnalata, 24 presentavano inclusioni ubiquitinpositive. La diagnosi
clinicopatologica di AD è stata effettuata secondo entrambi i NIA34e
Consorzio per l'istituzione di un registro per i criteri AD (CERAD).35
Procedura.I dati raccolti per ciascun paziente in ciascun sito
includevano l'età stimata all'esordio (basata sull'intervista con un
informatore esperto), il punteggio MMSE di base (vale a dire, valutazione 1)
e la valutazione della capacità funzionale dell'informatore di eseguire le
ADL di base al basale. Le valutazioni ADL di base sono state ottenute per
fare il bagno, vestirsi, toelettatura (definita come pettinarsi, lavarsi il viso,
truccarsi) e andare in bagno utilizzando la seguente scala: 0 - nessun
problema, indipendente; 1 - ha bisogno di promemoria o aiuto; 2 -
necessita di ampio aiuto o non è in grado di eseguire la funzione. Per il confronto
della capacità di base dell'ADL al basale, i pazienti con FTD e AD sono stati definiti
come compromessi se sono stati classificati come 1 o 2 alla valutazione iniziale.
La data di morte e la data della valutazione di base per ciascun paziente
sono state riportate da ciascun centro. La sopravvivenza è stata misurata in
due modi: 1) il numero di anni dalla valutazione 1 alla morte e 2) il numero
di anni dall'insorgenza stimata della malattia alla morte.
Un sottogruppo di pazienti FTD e pazienti AD abbinati ha avuto una
rivalutazione sistematica dopo un intervallo di circa un anno. I punteggi
MMSE di follow-up della valutazione 2 erano disponibili per questo
sottogruppo, il che ci ha permesso di calcolare il tasso di variazione
annuale (ARC) nel punteggio MMSE per ciascun paziente utilizzando la
seguente formula:
ARC - [MMSE alla valutazione 2 - MMSE alla valutazione 1]/tempo
tra le valutazioni (anni).
Il declino delle capacità funzionali è stato calcolato determinando se un
ADL di base che era intatto o minimamente compromesso (cioè, valutato 0
o 1) alla valutazione 1 è stato perso (cioè, completamente compromesso o
necessitava di ampio aiuto e valutato 2) dalla valutazione 2.
Analisi dei dati.La sopravvivenza nei gruppi FTD e AD è stata analizzata
utilizzando Kaplan–Meier Survival Analysis e test di log rank. Sono stati
effettuati confronti di gruppo di ADL di base2test o con Studentetprove. Il
tasso di declino sull'MMSE è stato analizzato utilizzando l'analisi della
varianza a misure ripetute (RM ANOVA). Tutte le analisi statistiche sono
state eseguite utilizzando SPSS versione 11 (SPSS, Chicago, IL).
Risultati.Nonostante i punteggi MMSE basali comparabili e
intervalli simili tra l'insorgenza stimata della malattia e la
valutazione di base, i pazienti con FTD hanno avuto una
sopravvivenza significativamente più breve dalla valutazione
iniziale alla morte rispetto ai pazienti con AD (test log-rank - 5,17,
p- 0,05; [figura, pannello superiore]). I pazienti con FTD sono
sopravvissuti a una mediana di 4,2 anni (IC al 95% da 3,4 a 5,1
anni) rispetto a una mediana di 6,0 anni (IC al 95% da 5,2 a 6,7
anni) per i pazienti con AD. I pazienti con FTD avevano anche una
sopravvivenza più breve dall'esordio stimato della malattia alla
morte rispetto ai pazienti con AD, sebbene questa differenza non
fosse significativa (test log-rank - 1,95,p-0,16; [vedi figura,
pannello inferiore]). I pazienti con FTD sono sopravvissuti a una
mediana di 8,0 anni (IC 95% - 6,9-9,1 anni) dall'esordio stimato
della malattia, mentre i pazienti con AD sono sopravvissuti a una
mediana di 9,0 anni (IC 95% - 8,2-9,8 anni). All'interno del gruppo
FTD, la sopravvivenza dalla valutazione basale alla morte non
differiva in base al sesso (test log-rank
0,05) o
- 0,97,p
per presenza di familiari
Agosto (1 di 2) 2005NEUROLOGIA 65399
 Tabella 3Percentuale di pazienti con demenza frontotemporale o malattia di
Alzheimer che hanno perso ogni attività della vita quotidiana durante un
periodo di 1 anno dopo la valutazione di base

FTD ANNO DOMINI p

Fare il bagno, n (%) 24/11 (45.8) 1/21 (4.8) 0,002

Condimento, n (%) 18/41 (43.9) 1/37 (2.7) - 0,001
Toelettatura, n (%) 24/14 (58.3) 0/21 (0.0) - 0,001
Toilette, n (%) 37/11 (29,7%) 1/37 (2.7) 0,002

FTD - demenza frontotemporale; AD - Malattia di Alzheimer.

menti nei dati raccolti in ogni sito. Sebbene i gruppi di

pazienti avessero punteggi MMSE di base comparabili e
intervalli simili tra l'insorgenza stimata della malattia e la
valutazione di base, una proporzione significativamente
maggiore di pazienti con FTD rispetto ai pazienti con AD
presentava problemi di balneazione (2- 8.68,p-0,01), vestirsi (2-
5.39,p- 0,05), toelettatura (2- 8.34,p-0,01) e servizi igienici (2-
10.73,p-0,01).
Misure ripetute ANOVA ha rivelato un gruppo significativo per
interazione di valutazione [F (1,96) - 12.29, p-0,01] che riflette un
calo significativamente più rapido dei punteggi MMSE per i
pazienti con FTD rispetto ai pazienti con AD. Infatti, i pazienti con
FTD avevano un ARC medio di -6,7 punti sull'MMSE, più del
doppio dell'ARC medio di -2,3 punti dei pazienti con AD.
All'interno del gruppo FTD, l'ARC nei punteggi MMSE non differiva
significativamente in base al sesso [t
(42) - 1 ] o dalla presenza di anamnesi familiare di analoga
Figura. Curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier per demenza frontotemporale malattia demenziale [t(42) - 1,p 0,05].
(FTD) (linee tratteggiate) o malattia di Alzheimer (AD) (linee rette). Il pannello Oltre a un declino più rapido dell'MMSE, i pazienti con FTD
superiore mostra una sopravvivenza significativamente più breve dalla hanno mostrato un declino più rapido rispetto ai pazienti con AD
valutazione di base alla morte in FTD rispetto all'AD. Il pannello inferiore mostra nelle attività di base della vita quotidiana (tabella 3). Una
una sopravvivenza più breve dall'esordio dei sintomi stimato alla morte in FTD percentuale significativamente più alta di pazienti con FTD ha
rispetto all'AD (non significativo). perso la capacità di fare il bagno indipendente o minimamente
assistito (2- 9.66, p-0,01), vestirsi (2- 17.91,p-0,01), toelettatura (2-
17.78,p-0,01) o servizi igienici (2- 9.95,p-0,01) nel periodo di 1 anno
storia di una malattia demenziale simile (test log-rank - 0,28, p successivo alla valutazione di base. Infatti, da un quarto a più
0,05). della metà dei pazienti con FTD ha perso la struttura per queste
La percentuale di pazienti con FTD e AD che presentavano ADL di base, mentre al massimo un paziente con AD ha perso
alterazioni (vale a dire, classificate come 1 o 2) su ciascuna ADL di queste capacità funzionali di base entro il 2° anno. Va notato che
base alla valutazione di base è mostrata nella tabella 2 (Completa questa analisi riguarda solo quei pazienti con FTD e AD che
compromissione alla valutazione iniziale (vale a dire, classificata mantenevano una certa capacità (vale a dire, erano classificati
come 2) è stata osservata in 8 % di pazienti con FTD e 0% di come 0 o 1) per le ADL di base alla valutazione di base e non
pazienti con AD per fare il bagno; 5% di pazienti con FTD e 3% di include quelli che inizialmente erano completamente
pazienti con AD per vestirsi; 3% di pazienti con FTD e 0% di compromessi (cioè, classificati come 2 al basale).
pazienti con AD per toelettatura e 12% di pazienti con FTD e il 3%
dei pazienti con AD per andare in bagno). Va notato che le Per determinare se la perdita funzionale dei pazienti con FTD
dimensioni del campione per ciascuna ADL differiscono a causa di rispecchiasse la loro perdita cognitiva, l'ARC medio nei punteggi
MMSE è stato confrontato per quei pazienti con FTD che hanno perso
o mantenuto ciascuna ADL di base nel periodo di 1 anno dopo la
Tavolo 2Percentuale di pazienti con demenza frontotemporale o malattia di
valutazione di base (tabella 4). Un calo significativamente maggiore
Alzheimer compromessa su ciascuna attività di base della vita quotidiana alla
valutazione di base del punteggio MMSE è stato evidente nei pazienti con FTD che hanno
perso il bagno.t(21) - 3.16;p-0,01], vestirsi [t(36) - 3.38;p-0,01] e
FTD ANNO DOMINI p toelettatura [t(20) - 2,25; p-0,05] rispetto a coloro che non hanno
perso completamente queste capacità. I pazienti con FTD che hanno
Fare il bagno, n (%) 16/37 (43.2) 4/34 (11.8) 0,003
perso le capacità di evacuazione hanno avuto un calo annuale
Condimento, n (%) 23/60 (38.3) 11/58 (19.0) 0,020 maggiore sull'MMSE rispetto a quelli che non lo hanno fatto, ma
Toelettatura, n (%) 19/35 (54.3) 34/7 (20.6) 0,004 questa differenza si avvicinava solo alla significatività.t(32) - 1,82;p-
Toilette, n (%) 23/60 (38.3) 7/58 (12.1) 0,001 0,078].
Al fine di esplorare le differenze nella sopravvivenza e nel tasso di
FTD - demenza frontotemporale; AD - Malattia di Alzheimer. declino cognitivo per sottogruppo patologico, i casi di FTD erano
400NEUROLOGIA 65Agosto (1 di 2) 2005
Tabella 4Medie e DS per il tasso annuale di variazione del punteggio del Mini-Mental State Examination per i pazienti con demenza frontotemporale che
hanno perso o mantenuto ogni attività della vita quotidiana durante un periodo di 1 anno dopo la valutazione di base
ADL perso
Fare il bagno, mezzi (SD), n - 12.55 (7.6), 23/10
Vestirsi, mezzi (SD), n - 11.51 (6.6), 15/38
Toelettatura, mezzi (SD), n - 10.63 (8.0), 22/10
Toilette, mezzi (SD), n - 10.90 (8.7), 9/34
ADL - attività della vita quotidiana.
classificati in base alla presenza o assenza di inclusioni taupositive
o ubiquitina-positive. I casi di FTD tau-positivi sono sopravvissuti a
una mediana di 5,7 anni (IC 95% da 3,2 a 8,1 anni) dalla
valutazione iniziale alla morte rispetto a una mediana di 3,7 anni
(IC 95% da 2,7 a 4,6 anni) per i pazienti taunegativi. Sebbene i casi
tau-positivi abbiano mostrato una tendenza verso una
sopravvivenza più lunga, questa differenza non ha raggiunto la
significatività (test log-rank - 2,05,p-0,152). I tassi annuali di
variazione dei punteggi MMSE non differivano significativamente
per la presenza o assenza di patologia tau-positiva [ARC
taupositivo - 5,6 punti, ARC tau-negativo - 7,1 punti; t(43) - 1 ]. Al
contrario, i casi ubiquitina-positivi hanno mostrato una tendenza
verso una sopravvivenza più breve dalla valutazione iniziale alla
morte (3,6 anni; IC 95% da 3,0 a 4,2 anni) rispetto ai casi
ubiquitina-negativi (4,7 anni; IC 95% da 3,4 a 5,9 anni), ma questa
differenza non era significativa (test log-rank - 0,57,p-0,45). I tassi
annuali di variazione dei punteggi MMSE non differivano
significativamente per la presenza o assenza di patologia
ubiquitina-positiva [ARC ubiquitina-positivo - 7,9 punti, ARC
ubiquitina-negativo - 5,9 punti;t(36) - 1.05; p
0,05].
Discussione.I risultati di questo studio sono coerenti con
una sopravvivenza più breve e un declino cognitivo e
funzionale più rapido nei pazienti con FTD rispetto ai
pazienti con AD. Sebbene i pazienti con FTD e AD fossero
di età e stadio di demenza simili misurati dai punteggi
MMSE o dal tempo dall'esordio stimato dei sintomi, la
sopravvivenza mediana tra i pazienti con FTD dal
momento della valutazione iniziale era di 4,2 anni, rispetto
a 6,0 anni per l'AD. Anche la sopravvivenza dall'insorgenza
stimata della malattia alla morte tendeva ad essere più
breve nei pazienti con FTD (una mediana di 8,0 anni)
rispetto a quelli con AD (una mediana di 9,0 anni), sebbene
le stime dell'insorgenza della malattia basate sul rapporto
dell'informatore possano essere inaffidabili e difficili
confrontare i disturbi con diversi sintomi di presentazione.
29,30Anche i 9 anni di sopravvivenza per i pazienti con AD
rientrano nell'intervallo di sopravvivenza
precedentemente riportato per questi pazienti, sebbene
sia considerevolmente più lungo della durata della
sopravvivenza osservata in un campione prevalente
basato sulla popolazione26che aveva un'età media molto
più alta rispetto alla serie attuale (AD - 83,8 anni vs FTD -
68,0 anni). Non sorprende che la sopravvivenza mediana
dopo la diagnosi di AD sia criticamente dipendente
dall'età, con i pazienti più giovani che sopravvivono più a
lungo; uno studio ha riportato la mediana
ADL trattenuto p
- 3.69 (5.9), 23/13 0,005
- 4.67 (5.7), 23/38 0,002
- 3.53 (6.4), 22/12 0,036
- 5,8 (6,6), 25/34 0,078
sopravvivenza di 8 anni all'età di 65 anni e di circa 3 anni
all'età di 95 anni.27
Nonostante i punteggi MMSE comparabili e il tempo
stimato dai primi sintomi al basale, i pazienti con FTD
erano più compromessi rispetto a quelli con AD per le
ADL di base come fare il bagno, vestirsi, toelettatura e
gabinetto. Questo risultato è coerente con i rapporti
precedenti,32e suggerisce che l'FTD ha un decorso più
maligno dell'AD in termini di impatto sulla capacità di
funzionare in modo indipendente. Il più rapido
deterioramento delle capacità funzionali di base nei
pazienti con FTD rispetto a quelli con AD è stato
confermato dall'analisi longitudinale che ha mostrato
che da un quarto a più della metà dei pazienti con FTD
che potevano eseguire ADL indipendentemente o con
un'assistenza minima all'inizio la valutazione ha perso
tale capacità entro 1 anno. Praticamente tutti i pazienti
con AD, al contrario, hanno mantenuto queste capacità
funzionali di base nello stesso periodo di tempo. Il
tasso particolarmente rapido di declino funzionale nei
pazienti con FTD potrebbe essere mediato da deficit sia
cognitivi che comportamentali derivanti dal danno del
lobo frontale. I pazienti con FTD spesso presentano
problemi comportamentali prominenti come apatia,
disinibizione, scarsa pianificazione,10-12,14,16,17,36e questi
deficit potrebbero contribuire al loro precoce
abbandono dell'igiene e al loro declino funzionale
particolarmente grave. È probabile che il declino
funzionale sia anche correlato al deterioramento
cognitivo, poiché quei pazienti con FTD che hanno
perso le loro ADL di base hanno mostrato un declino
significativamente maggiore sull'MMSE rispetto a quelli
che non lo hanno fatto. Sono necessari studi
longitudinali più dettagliati per identificare i contributi
relativi dei deficit cognitivi e comportamentali al
declino funzionale nei pazienti con FTD, compreso il
loro impatto sulle ADL strumentali più complesse.
Sfortunatamente, le informazioni relative alle ADL
strumentali non erano disponibili per la presente
analisi perché venivano somministrate scale
ampiamente diverse tra i siti. Tuttavia, tali studi
saranno particolarmente importanti poiché la disabilità
funzionale può essere uno degli aspetti più
problematici dell'FTD,
Oltre a una sopravvivenza più breve, i pazienti con FTD hanno
mostrato un declino cognitivo più rapido rispetto ai pazienti con
AD in 1 anno. Questa differenza si è verificata nonostante
Agosto (1 di 2) 2005NEUROLOGIA 65401
punteggi MMSE di base equivalenti e tempo stimato
dall'inizio dei sintomi per i due gruppi, indicando livelli
simili di gravità della demenza per entrambi i gruppi. Il
calo annuale di 2,3 punti dell'MMSE per i pazienti con AD è
coerente con i rapporti precedenti (per la revisione, vedere
Aguero-Torres37), ma era significativamente inferiore al
calo di 6,7 punti mostrato dai pazienti con FTD. Sebbene la
brevità del MMSE non consenta un esame delle abilità
cognitive specifiche che possono essere particolarmente
vulnerabili all'FTD, il test è fortemente dipendente dal
linguaggio e potrebbe essere particolarmente suscettibile
di declino in quei pazienti con FTD che hanno demenza
semantica o afasia progressiva primaria. Va anche notato
che l'MMSE potrebbe non essere l'ideale per monitorare il
declino cognitivo perché è suscettibile agli effetti del
pavimento e del soffitto.38Sono necessari studi futuri che
confrontino il tasso e la natura del declino cognitivo nei
pazienti con FTD e AD utilizzando strumenti
neuropsicologici che valutino a fondo una gamma più
ampia di funzioni cognitive.
Ci sono una serie di avvertimenti da considerare quando si
interpretano i risultati attuali. In primo luogo, è possibile che
l'eterogeneità clinica e patologica all'interno dello spettro dei
disturbi FTD8,9dà luogo a tassi distinti di progressione della
malattia che differiscono per sottotipo clinico o patologico.
Sebbene il presente studio fosse relativamente
sottodimensionato per eseguire analisi di sottogruppi, i nostri
risultati hanno rivelato una tendenza verso una sopravvivenza
più breve e tassi più rapidi di declino cognitivo nei casi di FTD
con inclusioni tau-negative e ubiquitina-positive. Questi
risultati preliminari sono coerenti con uno studio precedente
che ha riscontrato una sopravvivenza più breve nei pazienti
con FTD e MND, nonché una sopravvivenza più lunga nei
pazienti con patologia tau-positiva.30Allo stesso modo,
potrebbero verificarsi tassi distinti di deterioramento
cognitivo e funzionale nei vari sottotipi clinici di FTD, ma non
siamo in grado di affrontare questa possibilità a causa
dell'insufficienza di dati clinici retrospettivi per consentire
diagnosi differenziali all'interno del campione FTD.
In secondo luogo, i risultati attuali potrebbero
sottostimare la sopravvivenza e sovrastimare i tassi di declino
cognitivo e funzionale perché si tratta di un campione basato
sull'autopsia che può essere prevenuto nei confronti di
individui che progrediscono rapidamente e muoiono. I
pazienti con una progressione più lenta e una sopravvivenza
più lunga possono avere meno probabilità di sottoporsi
all'autopsia. Sebbene non possiamo escludere questa
possibilità, la sua probabilità è piccola perché i programmi di
donazione di cervello presso i siti partecipanti hanno operato
molto più a lungo della durata prevista delle malattie di
interesse e hanno compiuto grandi sforzi per arruolare tutti i
potenziali pazienti. Se esiste un bias di sopravvivenza nel
campione, dovrebbe avere un impatto equivalente sui
pazienti con FTD o AD. Pertanto, le diverse durate di
sopravvivenza e i tassi di progressione osservati per i due
disturbi non dovrebbero essere il risultato di questo fattore.
Infine, le procedure di abbinamento utilizzate nel presente
studio potrebbero non aver adeguatamente equiparato i
gruppi in termini di gravità iniziale della menomazione o
tempo stimato di insorgenza dei sintomi. È possibile
402NEUROLOGIA 65Agosto (1 di 2) 2005
che i pazienti con FTD erano effettivamente più avanti
nel decorso della malattia rispetto a quelli con AD al
momento della valutazione iniziale, date le differenze
osservate nella compromissione funzionale al basale.
Sebbene i gruppi siano stati abbinati sui punteggi
MMSE, l'MMSE potrebbe non essere sensibile ai primi
cambiamenti neurocognitivi che si verificano in FTD.
Abbiamo avuto accesso a dati clinici standardizzati
limitati in tutti i centri e abbiamo scelto valutazioni per
la gravità della demenza e l'ADL che sono ampiamente
utilizzate nella ricerca e nella pratica. Lo sviluppo di un
sistema di stadiazione clinica che utilizzi le scale di
valutazione più appropriate per FTD aiuterebbe gli
studi futuri. Poiché i pazienti con FTD sono stati
reclutati prima che i criteri clinici per il disturbo fossero
ben stabiliti e non fossero disponibili questionari
comportamentali specifici, è possibile che gli
informatori abbiano sottovalutato il tempo di
insorgenza del disturbo data la natura insolita e
insidiosa dei sintomi. È anche possibile che il campione
FTD non sia altamente rappresentativo dell'intera
popolazione. I casi sono stati ottenuti da ADRC che di
solito ricevono referral a causa di un sospetto
deterioramento cognitivo piuttosto che di una
disfunzione comportamentale che può caratterizzare
l'FTD precoce. Inoltre, i pazienti con FTD e AD sono stati
abbinati per età, il che potrebbe aver determinato un
campione di pazienti con FTD un po' più vecchio del
solito e un campione di pazienti con AD più giovane del
solito. Tuttavia, poiché l'età influenza fortemente i tassi
di declino cognitivo ed è associata a cambiamenti nella
mobilità e nella salute fisica, non volevamo consentire
un'ampia discrepanza tra i gruppi AD e FTD.
I nostri risultati suggeriscono che brevi valutazioni
cliniche delle capacità cognitive e funzionali possono
servire come misure della progressione clinica nella
FTD. Strumenti più precisi e dettagliati aiuteranno a
caratterizzare la relazione tra cognizione,
comportamento e funzione nella FTD e aiuteranno a
determinare la misura in cui fattori come i sottotipi
clinici e patologici di FTD e fattori genetici o biologici
influenzano i tassi di progressione.
Riferimenti
1. Kertesz A, Muñoz DG, Hillis A. Terminologia preferita. Ann Neurol 2003;54
(supp 5):S3–S6.
2. Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K, Hodges JR. La prevalenza della demenza
frontotemporale. Neurologia 2002;58:1615–1621.
3. Neary D. Panoramica delle demenze frontotemporali e consenso applicato.
Demenza Geriatr Cogn Disord 1999;10(suppl):6–9.
4. Rosso S.Demenza frontotemporale nei Paesi Bassi: caratteristiche del
paziente e stime di prevalenza da uno studio basato sulla popolazione. In
Rosso, S. (a cura di), Demenza frontotemporale nei Paesi Bassi. Rotterdam:
Optima Grafische Communicatie, 2003;29–40.
5. Knopman DS, Mastri AR, Frey W, Sung JH, Rustan T. Demenza priva di
caratteristiche istologiche distintive: una comune demenza degenerativa
non Alzheimer. Neurologia 1990;40:251–256.
6. Barker WW, Luis CA, Kashuba A, et al. Frequenze relative del morbo di
Alzheimer, corpi di Lewy, demenza vascolare e frontotemporale e sclerosi
ippocampale nella State of Florida Brain Bank. Disturbo di Alzheimer di Assoc
2002; 16: 203–212.
 7. Gislason TB, Sjorgren M, Larsson L, Skoog I. La prevalenza della demenza
frontotemporale variante frontale e la sindrome del lobo frontale in un
campione di popolazione di 85 anni. J Neurol Neurochirurgia Psichiatria
2003;74:867–871.
8. McKhann GM, Albert MS, Grossman M, Miller B, Dickson D, Trojanowski JQ.
Diagnosi clinica e patologica della demenza frontotemporale. Rapporto del
gruppo di lavoro sulla demenza frontotemporale e la malattia di Pick. Arch
Neurol 2001;58:1803–1809.
9. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Degenerazione lobare
frontotemporale: un consenso sui criteri diagnostici clinici. Neurologia
1998;51: 1546–1554.
10. Levy ML, Miller BL, Cummings JL, Fairbanks LA, Craig A. Alzheimer e demenze
frontotemporali: distinzioni comportamentali. Arch Neurol 1996;53:687–690.
11. Bozeat S, Gregory CA, Lambon-Ralph MA, Hodges JR. Quali caratteristiche
neuropsichiatriche e comportamentali distinguono le varianti frontali e
temporali della demenza frontotemporale e del morbo di Alzheimer? J
Neurol Neurochirurgia Psichiatria 2000;69:178–186.
12. Lebert F, Pasquier F, Souliez L, Petit H. Scala comportamentale
frontotemporale. Disordine di Alzheimer di Assoc 1998;12:335–339.
13. Miller BL, Ikonte C, Ponton M, et al. Uno studio sui criteri di ricerca di Lund-
Manchester per la demenza frontotemporale: correlazioni TC cliniche e di
emissione di fotoni singoli. Neurologia 1997;48:937–942.
14. Barber R, Snowden JS, Craufurd D. Demenza frontotemporale e malattia di
Alzheimer: differenziazione retrospettiva utilizzando le informazioni degli
informatori. J Neurol Neurochirurgia Psichiatria 1995;59:61–70.
15. Swartz JR, Miller BL, Lesser IM, et al. Fenomenologia comportamentale nella
malattia di Alzheimer, nella demenza frontotemporale e nella depressione in età
avanzata: un'analisi retrospettiva. J Geriatr Psychiatry Neurol 1997;10:67–74.
16. Mendez MF, Perryman KM, Miller BL, Cummings JL. Differenze
comportamentali tra demenza frontotemporale e malattia di Alzheimer: un
confronto sulla scala di valutazione BEHAVE-AD. Int Psychogeriatria
1998;10:155–162.
17. Kertesz A, Nadkarni N, Davidson W, Thomas AW. L'inventario comportamentale
frontale nella diagnosi differenziale della demenza frontotemporale.
J Int Neuropsychol Soc 2000;6:460–468.
18. Kertesz A, Davidson W, McCabe P, Munoz D. La quantificazione
comportamentale è più sensibile dei test cognitivi nella demenza
frontotemporale. Disturbo di Alzheimer di Assoc 2003; 17: 223–229.
19. Pachana NA, Boone KB, Miller BL, Cummings JL, Berman N. Confronto del
funzionamento neuropsicologico nella malattia di Alzheimer e nella
demenza frontotemporale. J Int Neuropsychol Soc 1996;2:505–510.
20. Lindau M, Almkvist O, Johansson SE, Wahlund LO. Differenziazione cognitiva
e comportamentale della degenerazione del lobo frontale del tipo non
Alzheimer e della malattia di Alzheimer. Demenza Geriatr Cogn Disord
1998;9:205–213.
21. Elfgren C, Brun A, Gustafson L, et al. Test neuropsicologici come
discriminatori tra demenza di tipo Alzheimer e demenza frontotemporale.
Int J Ger Psychiatr 1994;9:635–642.
22. Gregory CA, Orrell M, Sahkian B, Hodges J. Can frontotemporal de-
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batteria di test? int. J Ger Psychiatr 1997;12:357–383.
23. Rascovsky K, Salmon DP, Ho GJ, et al. Profili cognitivi nella demenza
frontotemporale confermata dall'autopsia e nell'AD. Neurologia
2002;58:1801– 1808.
24. Perry RJ, Hodges JR. Differenziare la demenza frontotemporale variante
frontale e temporale dal morbo di Alzheimer. Neurologia 2000;54: 2277–
2284.
25. Kramer JH, Jurik J, Sha SJ, et al. Modelli neuropsicologici distintivi di demenza
frontotemporale, demenza semantica e morbo di Alzheimer. Cog Behav
Neurol 2003; 16: 211–218.
26. Wolfson C, Wolfson DB, Assgharian M, et al. Una rivalutazione della durata
della sopravvivenza dopo l'inizio della demenza. N inglese J Med 2001;
344:1111–6.
27. Brookmeyer R, Corrada MM, Curriero FC, Kawas C. Sopravvivenza a seguito di una
diagnosi di malattia di Alzheimer. Arch Neurol 2002;59:1764–1767.
28. Larson EB, Shadlen MF, Wang L, et al. Sopravvivenza dopo la diagnosi iniziale del
morbo di Alzheimer. Ann Stagista Med 2004; 140: 501–509.
29. Grasbeck A, Englund E, Horstmann V, Passant U, Gustafson L. Predittori di
mortalità nella demenza frontotemporale: uno studio retrospettivo
dell'influenza prognostica delle caratteristiche pre-diagnostiche. Int J Ger
Psychiatr 2003;18:594–601.
30. Hodges JR, Davies R, Xuereb J, Kril J, Halliday G. Survival nella demenza
frontotemporale. Neurologia 2003;61:349–354.
31. Pasquier F, Richard F, Lebert F. Storia naturale della demenza
frontotemporale: confronto con il morbo di Alzheimer. Demenza Geriatr
Cogn Disord 2004;17:253–257.
32. Binetti G, Locascio JJ, Corkin S, Vonsattel JP, Growdon JH. Differenze tra
malattia di Pick e malattia di Alzheimer nell'aspetto clinico e nel tasso di
declino cognitivo. Arch Neurol 2000;57:225–232.
33. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-stato mentale”: un metodo pratico
per classificare lo stato mentale dei pazienti per un clinico. J Psychiatr Res
1975;12:189–198.
34. Khachaturian ZS. Diagnosi della malattia di Alzheimer. Arch Neurol 1985;
42:1097–1105.
35. Mirra SS, Heyman A, McKeel D, et al. Il Consorzio per l'istituzione di un
Registro per la malattia di Alzheimer (CERAD). Seconda parte.
Standardizzazione della valutazione neuropatologica della malattia di
Alzheimer. Neurologia 1991;41:479–486.
36. Rosen HJ, Narvaez JM, Hallam B, Kramer JH, Wyss-Coray C, Gearhart R,
Johnson JK, Miller BL. Misure neuropsicologiche e funzionali della gravità
nella malattia di Alzheimer, nella demenza frontotemporale e nella demenza
semantica. Disturbo di Alzheimer di Assoc 2004; 18: 202–207.
37. Aguero-Torres H, Fratiglioni L, Winblad B. Storia naturale del morbo di
Alzheimer e altre demenze: revisione della letteratura alla luce dei risultati
del progetto Kungsholmen. Int J Ger Psychiatr 1998; 13:755–766.
38. Galasko DR, Gould RL, Abramson IS, Salmon DP. Misurare il cambiamento
cognitivo in una coorte di pazienti con malattia di Alzheimer. Statista Med
2000;19:1421–1432.
Agosto (1 di 2) 2005NEUROLOGIA 65403