Covid-19: molte persone hanno una immunità pre-esistente ?
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3563?eType=EmailBlastContent&eId=0c3996da-ba6e-
4ace-be1a-4ed6a7489fa8
It seemed a truth universally acknowledged
that the human population had no pre-existing
immunity to SARS-CoV-2, but is that actually
the case?
Peter Doshi explores the emerging research
on immunological responses
Even in local areas that have experienced
some of the greatest rises in excess deaths
during the covid-19 pandemic, serological
surveys since the peak indicate that at most
only around a fifth of people have antibodies
to SARS-CoV-2: 23% in New York, 18% in
London, 11% in Madrid.123 Among the
general population the numbers are
substantially lower, with many national
surveys reporting in single digits.
With public health responses around the world
predicated on the assumption that the virus
entered the human population with no pre-
existing immunity before the
pandemic,4 serosurvey data are leading many
to conclude that the virus has, as Mike Ryan,
1
Sembrava una verità universalmente
riconosciuta che la popolazione umana non
avesse un'immunità preesistente alla SARS-
CoV-2, ma è davvero così?
Peter Doshi esplora la ricerca emergente sulle
risposte immunologiche
Anche nelle aree locali che hanno registrato
alcuni dei maggiori aumenti di morti in eccesso
durante la pandemia covid-19, le indagini
sierologiche dal picco indicano che al massimo
solo circa un quinto delle persone ha anticorpi
contro la SARS-CoV-2: 23% nel Nuovo York,
18% a Londra, 11% a Madrid (1,2,3). Tra la
popolazione generale i numeri sono
sostanzialmente inferiori, con molte indagini
nazionali che riportano numeri a una cifra.
Con risposte di salute pubblica in tutto il
mondo basate sul presupposto che il virus sia
entrato nella popolazione umana senza alcuna
immunità preesistente prima della
Pandemia (4), i dati del sondaggio sierologico
stanno portando molti a concludere che il virus
WHO’s head of emergencies, put it, “a long
way to burn.”
Yet a stream of studies that have documented
SARS-CoV-2 reactive T cells in people without
exposure to the virus are raising questions
about just how new the pandemic virus really
is, with many implications.
Not so novel coronavirus?
At least six studies have reported T cell
reactivity against SARS-CoV-2 in 20% to 50% of
people with no known exposure to the
virus.5678910
In a study of donor blood specimens obtained
in the US between 2015 and 2018, 50%
displayed various forms of T cell reactivity to
SARS-CoV-2.511 A similar study that used
specimens from the Netherlands reported T
cell reactivity in two of 10 people who had not
been exposed to the virus.7
In Germany reactive T cells were detected in a
third of SARS-CoV-2 seronegative healthy
donors (23 of 68). In Singapore a team
analysed specimens taken from people with
no contact or personal history of SARS or
covid-19; 12 of 26 specimens taken before July
2019 showed reactivity to SARS-CoV-2, as did
seven of 11 from people who were
seronegative against the virus.8 Reactivity was
also discovered in the UK and Sweden.6910
Though these studies are small and do not yet
provide precise estimates of pre-existing
immunological responses to SARS-CoV-2, they
are hard to dismiss, with several being
published in Cell and Nature. Alessandro Sette,
an immunologist from La Jolla Institute for
Immunology in California and an author of
several of the studies (box 1), told The BMJ,
“At this point there are a number of studies
that are seeing this reactivity in different
continents, different labs. As a scientist you
know that is a hallmark of something that has
a very strong footing.”
Box 1
Swine flu déjà vu
In late 2009, months after the World Health
Organization declared the H1N1 “swine flu”
2
ha, come ha detto Mike Ryan, responsabile
delle emergenze dell'OMS, "una lunga strada
da percorrere".
Tuttavia, un flusso di studi che hanno
documentato le cellule T reattive SARS-CoV-2
in persone senza esposizione al virus, stanno
sollevando interrogativi su quanto sia
realmente nuovo il virus pandemico, con
molte implicazioni.
Coronavirus non così nuovo?
Almeno sei studi hanno riportato la reattività
dei linfociti T contro SARS-CoV-2 nel 20-50%
delle persone senza esposizione nota al virus
(5,6,7,8,9,10).
In uno studio su campioni di sangue di
donatori ottenuti negli Stati Uniti tra il 2015 e
il 2018, il 50% ha mostrato varie forme di
reattività dei linfociti T a SARS-CoV-2 (5,11).
Uno studio simile che ha utilizzato campioni
provenienti dai Paesi Bassi ha riportato la
reattività dei linfociti T in 2 delle 10 persone
che non era stato esposto al virus (7).
In Germania le cellule T reattive sono state
rilevate in un terzo dei donatori sani
sieronegativi di SARS-CoV-2 (23 su 68). A
Singapore un team ha analizzato campioni
prelevati da persone senza contatto o storia
personale di SARS o covid-19; 12 dei 26
campioni prelevati prima di luglio 2019 hanno
mostrato reattività a SARS-CoV-2, così come 7
su 11 di persone sieronegative contro il virus
(8). La reattività è stata scoperta anche nel
Regno Unito e in Svezia (6,9,10).
Sebbene questi studi siano piccoli e non
forniscano ancora stime precise delle risposte
immunologiche preesistenti a SARS-CoV-2,
sono difficili da respingere, poiché molti sono
stati pubblicati su Cell and Nature. Alessandro
Sette, immunologo del La Jolla Institute for
Immunology in California e autore di molti
degli studi (box 1), ha detto al BMJ: "A questo
punto ci sono una serie di studi che stanno
vedendo questa reattività in diversi continenti,
diversi laboratori. Come scienziato sai che è un
segno distintivo di qualcosa che ha una base
molto solida ".
virus to be a global pandemic, Alessandro
Sette was part of a team working to explain Riquadro 1
why the so called “novel” virus did not seem to Déjà vu di influenza suina.
be causing more severe infections than
seasonal flu.12 Alla fine del 2009, mesi dopo che
Their answer was pre-existing immunological l'Organizzazione Mondiale della Sanità aveva
responses in the adult population: B cells and, dichiarato che il virus H1N1 "influenza suina"
in particular, T cells, which “are known to era una pandemia globale, Alessandro Sette
blunt disease severity.”12 Other studies came faceva parte di un team che lavorava per
to the same conclusion: people with pre- spiegare perché il cosiddetto “novell virus"
existing reactive T cells had less severe H1N1 non sembrava essere la causa più grave di
disease.1314 In addition, a study carried out infezione rispetto all'influenza stagionale (12).
during the 2009 outbreak by the US Centers La loro spiegazione era la risposta
for Disease Control and Prevention reported immunologica preesistente nella popolazione
that 33% of people over 60 years old had cross adulta: cellule B e, in particolare, cellule T, che
reactive antibodies to the 2009 H1N1 virus, "sono note per attenuare la gravità della
leading the CDC to conclude that “some malattia" (12). Altri studi sono giunti alla stessa
degree of pre-existing immunity” to the new conclusione: persone con cellule T reattive
H1N1 strains existed, especially among adults preesistenti aveva una malattia H1N1 meno
over age 60.15 grave (1,3,1,4). Inoltre, uno studio condotto
The data forced a change in views at WHO and durante l'epidemia del 2009 dai Centri
CDC, from an assumption before 2009 that statunitensi per il Controllo e la Prevenzione
most people “will have no immunity to the delle Malattie ha riportato che il 33% delle
pandemic virus”16 to one that acknowledged persone di età superiore ai 60 anni aveva
that “the vulnerability of a population to a anticorpi cross-reattivi contro il virus H1N1 del
pandemic virus is related in part to the level of
2009, portando il CDC a concludere che
pre-existing immunity to the virus.”17 But by esisteva "un certo grado di immunità
2020 it seems that lesson had been forgotten. preesistente" ai nuovi ceppi H1N1,
RETURN TO TEXT specialmente tra gli adulti di età superiore ai
60 anni (15).
Researchers are also confident that they have I dati hanno imposto un cambiamento di
made solid inroads into ascertaining the opinioni presso l'OMS e il CDC, da un'ipotesi
origins of the immune responses. “Our prima del 2009 che la maggior parte delle
hypothesis, of course, was that it’s so called persone "non avrà immunità al virus
‘common cold’ coronaviruses, because they’re pandemico" (16) ad un’altra che riconosceva
closely related,” said Daniela Weiskopf, senior che "la vulnerabilità di una popolazione a un
author of a paper in Science that confirmed virus pandemico è in parte correlata al livello
this hypothesis.18 “We have really shown that di immunità preesistente al virus” (17). Ma
this is a true immune memory and it is derived entro il 2020 sembra che la lezione sia stata
in part from common cold viruses.” Separately, dimenticata.
researchers in Singapore came to similar
conclusions about the role of common cold I ricercatori sono anche fiduciosi di aver
coronaviruses but noted that some of the T compiuto solidi approfondimenti
cell reactivity may also come from other nell'accertamento delle origini delle risposte
unknown coronaviruses, even of animal immunitarie. "La nostra ipotesi, ovviamente,
origin.8 era che si trattasse dei cosiddetti coronavirus
Taken together, this growing body of research del 'raffreddore comune', perché sono
documenting pre-existing immunological strettamente correlati", ha detto Daniela

3
responses to SARS-CoV-2 may force pandemic
planners to revisit some of their foundational
assumptions about how to measure
population susceptibility and monitor the
extent of epidemic spread.
Population immunity: underestimated?
Seroprevalence surveys measuring antibodies
have been the preferred method for gauging
the proportion of people in a given population
who have been infected by SARS-CoV-2 (and
have some degree of immunity to it), with
estimates of herd immunity thresholds
providing a sense of where we are in this
pandemic. Whether we overcome it through
naturally derived immunity or vaccination, the
sense is that it won’t be over until we reach a
level of herd immunity.
The fact that only a minority of people, even in
the hardest hit areas, display antibodies
against SARS-CoV-2 has led most planners to
assume the pandemic is far from over. In New
York City, where just over a fifth of people
surveyed had antibodies, the health
department concluded that “as this remains
below herd immunity thresholds, monitoring,
testing, and contact tracing remain essential
public health strategies.”19 “Whatever that
number is, we’re nowhere near close to it,”
said WHO’s Ryan in late July, referring to the
herd immunity threshold (box 2).
Box 2
Calculating the herd immunity threshold
In theory, outbreaks of contagious disease
follow a certain trajectory. In a population that
lacks immunity new infections grow rapidly. At
some point an inflection in this growth should
occur, and the incidence will begin to fall.
The 1970s gave rise to a theory that defined
this inflection point as the herd immunity
threshold (HIT) and offered a straightforward
formula for estimating its size:
HIT=1−1/R0 (where R0 is the disease’s basic
reproduction number, or the average number
of secondary cases generated by an infectious
individual among susceptible people). This
4
Weiskopf, primo autore di un articolo su
Science che ha confermato questa ipotesi (18).
"Abbiamo davvero dimostrato che questo è
una vera memoria immunitaria ed è derivato
in parte dai comuni virus del raffreddore ".
Separatamente, i ricercatori di Singapore sono
giunti a conclusioni simili sul ruolo dei comuni
coronavirus del raffreddore, ma hanno notato
che parte della reattività delle cellule T può
anche provenire da altri coronavirus
sconosciuti, anche di origine animale (8).
Nel loro insieme, questo crescente corpo di
ricerca che documenta le risposte
immunologiche preesistenti alla SARS-CoV-2
può costringere i pianificatori di pandemia a
rivedere alcune delle loro ipotesi fondamentali
su come misurare la suscettibilità della
popolazione e monitorare l'entità della
diffusione epidemica.
Immunità di popolazione: sottostimata?
Le indagini di sieroprevalenza che misurano gli
anticorpi sono state il metodo preferito per
misurare la proporzione di persone in una data
popolazione che sono state infettate da SARS-
CoV-2 (e hanno un certo grado di immunità ad
essa), con stime delle soglie di immunità di
gregge che forniscono un senso di dove siamo
in questa pandemia. Sia che lo superiamo
attraverso l'immunità di origine naturale o la
vaccinazione, la sensazione è che non finirà
fino a quando non raggiungeremo un livello
soddisfacente nell’immunità di gregge.
Il fatto che solo una minoranza di persone,
anche nelle aree più colpite, mostri anticorpi
contro SARS-CoV-2 ha portato la maggior parte
dei pianificatori a ritenere che la pandemia sia
tutt'altro che finita. A New York City, dove
poco più di un quinto delle persone
intervistate aveva anticorpi, il dipartimento
della salute ha concluso che "poiché questo
rimane al di sotto delle soglie di immunità di
gregge, il monitoraggio, i test e la ricerca dei
contatti rimangono le strategie di salute
pubblica essenziali" (19). "Qualunque sia il
simple calculation has guided—and continues
to guide—many vaccination campaigns, often
used to define target levels of vaccination.20
The formula rests on two assumptions: that, in
a given population, immunity is distributed
evenly and members mix at random. While
vaccines may be deliverable in a near random
fashion, from the earliest days questions were
raised about the random mixing assumption.
Apart from certain small closed populations
such as “orphanages, boarding schools, or
companies of military recruits,” Fox and
colleagues wrote in 1971,21 truly random
mixing is the exception, not the rule. “We
could hardly assume even a small town to be a
single homogeneously mixing unit. Each
individual is normally in close contact with
only a small number of individuals, perhaps of
the order of 10-50.”
Nearly 50 years later, Gabriela Gomes, an
infectious disease modeller at the University of
Strathclyde, is reviving concerns that the
theory’s basic assumptions do not hold. Not
only do people not mix randomly, infections
(and subsequent immunity) do not happen
randomly either, her team says. “More
susceptible and more connected individuals
have a higher propensity to be infected and
thus are likely to become immune earlier. Due
to this selective immunization by natural
infection, heterogeneous populations require
less infections to cross their herd immunity
threshold,” they wrote.22 While most experts
have taken the R0 for SARS-CoV-2 (generally
estimated to be between 2 and 3) and
concluded that at least 50% of people need to
be immune before herd immunity is reached,
Gomes and colleagues calculate the threshold
at 10% to 20%.2223
Ulrich Keil, professor emeritus of epidemiology
from the University of Münster in Germany,
says the notion of randomly distributed
immunity is a “very naive assumption” that
ignores the large disparities in health in
populations and “also ignores completely that
social conditions might be more important
than the virus itself.” He added, “Tuberculosis
here is the best example. We all know that the
5
numero , non ci siamo neanche lontanamente
vicini ", ha detto Ryan dell'OMS alla fine di
luglio, riferendosi alla soglia di immunità di
gregge (riquadro 2).
Riquadro 2
Calcolo della soglia di immunità di gregge.
In teoria, i focolai di malattie contagiose
seguono un certo andamento. In una
popolazione priva di immunità le nuove
infezioni crescono rapidamente. Ad un certo
punto dovrebbe verificarsi un'inflessione in
questa crescita e l'incidenza inizierà a
diminuire.
Gli anni '70 diedero origine a una teoria che
definiva questo punto di inflessione come
soglia di immunità di gregge (HIT) e offriva una
formula semplice per stimarne le dimensioni:
HIT = 1−1 / R0 (dove R0 è il numero di
riproduzione di base della malattia, o la media
numero di casi secondari generati da un
individuo infettivo tra persone suscettibili).
Questo semplice calcolo ha guidato, e
continua a guidare, molte campagne di
vaccinazione, spesso utilizzate per definire i
livelli target di vaccinazione (20).
La formula si basa su due presupposti: a) che
in una data popolazione l'immunità sia
distribuita uniformemente, b) che i membri si
mescolino a caso. Sebbene i vaccini possano
essere erogati in modo pressoché casuale, sin
dai primi giorni sono state sollevate domande
sull'ipotesi di miscelazione casuale. A parte
alcune piccole popolazioni chiuse come
"orfanotrofi, collegi o compagnie di reclute
militari", scrissero Fox e colleghi nel 1971 (21),
la mescolanza veramente casuale è
l'eccezione, non la regola. “Difficilmente
potremmo presumere che anche una piccola
città sia una singola unità di miscelazione
omogenea. Ogni individuo è normalmente in
stretto contatto con solo un piccolo numero di
individui, forse dell'ordine di 10-50 ".
Quasi 50 anni dopo, Gabriela Gomes, una
esperta in modelli delle malattie infettive
presso l'Università di Strathclyde, sta
ravvivando le preoccupazioni che i presupposti
immune system is very much dependent on
the living conditions of a person, and this
depends very much on education and social
conditions.”
Another group led by Sunetra Gupta at the
University of Oxford has arrived at similar
conclusions of lower herd immunity thresholds
by considering the issue of pre-existing
immunity in the population. When a
population has people with pre-existing
immunity, as the T cell studies may be
indicating is the case, the herd immunity
threshold based on an R0 of 2.5 can be
reduced from 60% of a population getting
infected right down to 10%, depending on the
quantity and distribution of pre-existing
immunity among people, Gupta’s group
calculated.24
RETURN TO TEXT
But memory T cells are known for their ability
to affect the clinical severity and susceptibility
to future infection,25and the T cell studies
documenting pre-existing reactivity to SARS-
CoV-2 in 20-50% of people suggest that
antibodies are not the full story.
“Maybe we were a little naive to take
measurements such as serology testing to look
at how many people were infected with the
virus,” the Karolinska Institute immunologist
Marcus Buggert told The BMJ. “Maybe there is
more immunity out there.”
The research offers a powerful reminder that
very little in immunology is cut and dried.
Physiological responses may have fewer sharp
distinctions than in the popular imagination:
exposure does not necessarily lead to
infection, infection does not necessarily lead
to disease, and disease does not necessarily
produce detectable antibodies. And within the
body, the roles of various immune system
components are complex and interconnected.
B cells produce antibodies, but B cells are
regulated by T cells, and while T cells and
antibodies both respond to viruses in the
body, T cells do so on infected cells, whereas
6
di base della teoria non reggono. Non solo le
persone non si mescolano in modo casuale, le
infezioni (e la conseguente immunità) non si
verificano nemmeno in modo casuale, dice il
suo team. “Gli individui più sensibili e più
connessi hanno una maggiore propensione ad
essere infettati e quindi è probabile che
diventino immuni prima. A causa di questa
immunizzazione selettiva per infezione
naturale, popolazioni eterogenee richiedono
meno infezioni per superare la soglia di
immunità di gregge ", hanno scritto (22).
Mentre la maggior parte degli esperti ha preso
la R0 per SARS-CoV-2 (generalmente stimata
tra 2 e 3) e ha concluso che almeno il 50%
delle persone deve essere immune prima che
venga raggiunta l'immunità di gregge, Gomes e
colleghi calcolano tale soglia dal 10% al 20%
(22,23).
Ulrich Keil, professore emerito di
epidemiologia presso l'Università di Münster in
Germania, afferma che la nozione di immunità
distribuita casualmente è un "presupposto
molto ingenuo" che ignora le grandi disparità
di salute nelle popolazioni e "ignora anche
completamente che le condizioni sociali
potrebbero essere più importanti del virus
stesso". Ha aggiunto: "La tubercolosi qui è il
miglior esempio. Sappiamo tutti che il sistema
immunitario dipende in larga misura dalle
condizioni di vita di una persona e questo
dipende molto dall'istruzione e dalle
condizioni sociali ".
Un altro gruppo guidato da Sunetra Gupta
presso l'Università di Oxford è arrivato a
conclusioni simili su soglie di immunità di
gregge più basse considerando la questione
dell'immunità preesistente nella popolazione.
Quando una popolazione ha persone con
immunità preesistente, come potrebbero
indicare gli studi sui linfociti T, il gruppo di
Gupta ha calcolato che la soglia di immunità di
gregge basata su un R0 di 2,5 può essere
ridotta dal 60% di una popolazione infettata
fino al 10%, a seconda della quantità e della
distribuzione dell'immunità preesistente tra le
persone (24).
antibodies help prevent cells from being Ma le cellule T della memoria sono note per la
infected. loro capacità di influenzare la gravità clinica e
la suscettibilità a future infezioni (25), e gli
An unexpected twist of the curve studi sui linfociti T che documentano la
Buggert’s home country has been at the reattività preesistente a SARS-CoV-2 nel 20-
forefront of the herd immunity debate, with 50% delle persone, suggeriscono che gli
Sweden’s light touch strategy against the virus anticorpi non sono la storia completa.
resulting in much scrutiny and "Forse siamo stati un po 'ingenui a prendere
scepticism.26 The epidemic in Sweden does misure come i test sierologici per vedere
seem to be declining, Buggert said in August. quante persone sono state infettate dal virus",
“We have much fewer cases right now. We ha detto al BMJ l'immunologo del Karolinska
have around 50 people hospitalised with Institute Marcus Buggert. "Forse là fuori c'è più
covid-19 in a city of two million people.” At the immunità".
peak of the epidemic there were thousands of La ricerca offre un potente promemoria che
cases. Something must have happened, said molto poco in immunologia viene considerato.
Buggert, particularly considering that social Le risposte fisiologiche possono avere meno
distancing was “always poorly followed, and distinzioni nette rispetto all'immaginazione
it’s only become worse.” popolare: l'esposizione non porta
Understanding this “something” is a core necessariamente a infezioni, l'infezione non
question for Sunetra Gupta, an Oxford porta necessariamente a malattie e la malattia
University epidemiologist who developed a non produce necessariamente anticorpi
way to calculate herd immunity thresholds rilevabili. E all'interno del corpo, i ruoli dei vari
that incorporates a variable for pre-existing componenti del sistema immunitario sono
innate resistance and cross protection.24 Her complessi e interconnessi. I linfociti B
group argues that herd immunity thresholds producono anticorpi, ma i linfociti B sono
“may be greatly reduced if a fraction of the regolati dai linfociti T, e mentre i linfociti T e gli
population is unable to transmit the virus.” anticorpi rispondono entrambi ai virus nel
“The conventional wisdom is that lockdown corpo, i linfociti T lo fanno sulle cellule infette,
occurred as the epidemic curve was rising,” mentre gli anticorpi aiutano a prevenire
Gupta explained. “So once you remove l'infezione delle cellule.
lockdown that curve should continue to rise.”
But that is not happening in places like New Una svolta inaspettata della curva
York, London, and Stockholm. The question is
why. Il paese d'origine di Buggert è stato in prima
linea nel dibattito sull'immunità di gregge, con
“If it were the case that in London the disease la strategia del tocco leggero della Svezia
hadn’t disseminated too widely, and only 15% contro il virus che ha portato a molti controlli e
have experienced the virus [as serology tests scetticismo (26). L'epidemia in Svezia sembra
indicate] . . . under those circumstances, if you essere in declino, ha detto Buggert ad agosto.
lift lockdown, you should see an immediate “Al momento abbiamo molti meno casi.
and commensurate increase in cases, as we Abbiamo circa 50 persone ricoverate in
have observed in many other settings,” Gupta ospedale con covid-19 in una città di due
told The BMJ, “But that hasn’t happened. That milioni di persone ". Al culmine dell'epidemia
is just a fact. The question is why.” ci furono migliaia di casi. Deve essere successo
Possible answers are many, she says. One is qualcosa, ha detto Buggert, soprattutto
that social distancing is in place, and people considerando che il distanziamento sociale è
are keeping the spread down. Another stato "sempre seguito male, ed è solo
possibility is that a lot of people are immune peggiorato".

7
because of T cell responses or something else.
“Whatever it is,” Gupta added, “if there is a
significant fraction of the population that is
not permissive to the infection, then that all
makes sense, given how infectious SARS-CoV-2
is.”
Buggert’s study in Sweden seems to support
this position. Investigating close family
members of patients with confirmed covid-19,
he found T cell responses in those who were
seronegative or asymptomatic.10 While
around 60% of family members produced
antibodies, 90% had T cell responses. (Other
studies have reported similar results.27) “So
many people got infected and didn’t create
antibodies,” concludes Buggert.
Deeper discussion
T cell studies have received scant media
attention, in contrast to research on
antibodies, which seem to dominate the news
(probably, says Buggert, because antibodies
are easier, faster, and cheaper to study than T
cells). Two recent studies reported that
naturally acquired antibodies to SARS-CoV-2
begin to wane after just 2-3 months, fuelling
speculation in the lay press about repeat
infections.282930
But T cell studies allow for a substantially
different, more optimistic, interpretation. In
the Singapore study, for example, SARS-CoV-1
reactive T cells were found in SARS patients 17
years after infection. “Our findings also raise
the possibility that long lasting T cells
generated after infection with related viruses
may be able to protect against, or modify the
pathology caused by, infection with SARS-CoV-
2,”8 the investigators wrote.
T cell studies may also help shed light on other
mysteries of covid-19, such as why children
have been surprisingly spared the brunt of the
pandemic, why it affects people differently,
and the high rate of asymptomatic infections
in children and young adults.
The immunologists I spoke to agreed that T
cells could be a key factor that explains why
places like New York, London, and Stockholm
8
Capire questo "qualcosa" è una domanda
fondamentale per Sunetra Gupta,
un'epidemiologa dell'Università di Oxford che
ha sviluppato un modo per calcolare le soglie
di immunità di gregge che incorpora una
variabile per la resistenza innata preesistente e
la protezione incrociata (24). Il suo gruppo
sostiene che la soglia dell’immunità di gregge
"essere notevolmente ridotta se una frazione
della popolazione non è in grado di
trasmettere il virus".
"La saggezza convenzionale è che il blocco si è
verificato mentre la curva epidemica stava
aumentando", ha spiegato Gupta. "Quindi, una
volta rimosso il blocco, la curva dovrebbe
continuare a salire". Ma questo non sta
accadendo in posti come New York, Londra e
Stoccolma. La domanda è perché.
"Se fosse il caso che a Londra la malattia non si
fosse diffusa troppo ampiamente e solo il 15%
avrebbe avuto il virus (come indicano i test
sierologici)... in queste circostanze, se sollevi il
blocco, dovresti vedere un aumento
immediato e proporzionato dei casi, come
abbiamo osservato in molte altre situazioni ",
ha detto Gupta a The BMJ," Ma non è
successo. Questo è solo un dato di fatto. La
domanda è perché. "
Le risposte possibili sono molte, dice. Uno è
che esiste un distanziamento sociale e le
persone stanno mantenendo la diffusione.
Un'altra possibilità è che molte persone siano
immuni a causa delle risposte delle cellule T o
di qualcos'altro. "Qualunque cosa sia", ha
aggiunto Gupta, "se c'è una frazione
significativa della popolazione che non è
permissiva all'infezione, allora tutto ha senso,
dato quanto è contagiosa la SARS-CoV-2".
Lo studio di Buggert in Svezia sembra
supportare questa posizione. Indagando su
familiari stretti di pazienti con covid-19
confermato, ha trovato risposte dei linfociti T
in coloro che erano sieronegativi o
asintomatici (10). Mentre circa il 60% dei
membri della famiglia produceva anticorpi, il
90% aveva risposte delle cellule T. Altri studi
hanno riportato risultati simili (27). "Così tante
seem to have experienced a wave of infections
and no subsequent resurgence. This would be
because protective levels of immunity, not
measurable through serology alone but
instead the result of a combination of pre-
existing and newly formed immune responses,
could now exist in the population, preventing
an epidemic rise in new infections.
But they were all quick to note that this is
speculation. Formally, the clinical implications
of the pre-existing T cell reactivity remain an
open question. “People say you don’t have
proof, and they’re right,” says Buggert, adding
that the historical blood donor specimens in
his study were all anonymised, precluding
longitudinal follow-up.
There is the notion that perhaps T cell
responses are detrimental and predispose to
more severe disease. “I don’t see that as a
likely possibility,” Sette said, while
emphasising that we still need to acknowledge
the possibility. “It’s also possible that this
absolutely makes no difference. The cross
reactivity is too small or weak to affect the
virus. The other outcome is that this does
make a difference, that it makes you respond
better.”
Weiskopf added, “Right now, I think
everything is a possibility; we just don’t know.
The reason we’re optimistic is we have seen
with other viruses where [the T cell response]
actually helps you.” One example is swine flu,
where research has shown that people with
pre-existing reactive T cells had clinically
milder disease (box 1).121314
Weiskopf and Sette maintain that compelling
evidence could come through a properly
designed prospective study that follows a
cohort of people who were enrolled before
exposure to SARS-CoV-2, comparing the
clinical course of those with and without pre-
existing T cell responses.
Understanding the protective value of pre-
existing SARS-CoV-2 T cell reactivity “is
identical to the situation on vaccines,” said
9
persone sono state infettate e non hanno
creato anticorpi", conclude Buggert.
Discussione più approfondita
Gli studi sui linfociti T hanno ricevuto scarsa
attenzione da parte dei media, in contrasto
con la ricerca sugli anticorpi, che sembrano
dominare le notizie (probabilmente, dice
Buggert, perché gli anticorpi sono più facili, più
veloci e più economici da studiare rispetto alle
cellule T). Due studi recenti hanno riportato
che gli anticorpi acquisiti naturalmente contro
SARS-CoV-2 iniziano a diminuire dopo soli 2-3
mesi, alimentando la speculazione sulla
stampa profana sulle infezioni ripetute.
Ma gli studi sulle cellule T consentono
un'interpretazione sostanzialmente diversa,
più ottimistica. Nello studio di Singapore, ad
esempio, le cellule T reattive SARS-CoV-1 sono
state trovate in pazienti con SARS 17 anni
dopo l'infezione. "I nostri risultati sollevano
anche la possibilità che le cellule T di lunga
durata generate dopo l'infezione con virus
correlati possano essere in grado di proteggere
o modificare la patologia causata dall'infezione
da SARS-CoV-2" (8) hanno scritto i ricercatori.
Gli studi sulle cellule T possono anche aiutare a
far luce su altri misteri di covid-19, come il
motivo per cui i bambini sono stati
sorprendentemente risparmiati dal peso della
pandemia, perché colpisce le persone in modo
diverso e l'alto tasso di infezioni asintomatiche
nei bambini e nei giovani adulti.
Gli immunologi con cui ho parlato hanno
convenuto che le cellule T potrebbero essere
un fattore chiave che spiega perché luoghi
come New York, Londra e Stoccolma
sembrano aver subito un'ondata di infezioni e
nessuna successiva recrudescenza. Ciò sarebbe
dovuto al fatto che nella popolazione
potrebbero ora esistere livelli protettivi di
immunità, non misurabili attraverso la sola
sierologia ma invece il risultato di una
combinazione di risposte immunitarie
Antonio Bertoletti, professor of infectious
disease at Duke-NUS Medical School in
Singapore. “Through vaccination we aim to
stimulate antibodies and T cell production, and
we hope that such induction of immunity will
protect … but we need a phase III clinical study
to really demonstrate the effect.”
German investigators came to the same
conclusion, arguing that their T cell findings
represented a “decisive rationale to initiate
worldwide prospective studies” mapping pre-
existing reactivity to clinical
outcomes.31 Other groups have called for the
same thing.6
“At the start of the pandemic, a key mantra
was that we needed the game changer of
antibody data to understand who had been
infected and how many were protected,” two
immunologists from Imperial College London
wrote in a mid-July commentary in Science
Immunology. “As we have learned more about
this challenging infection, it is time to admit
that we really need the T cell data too.”32
Theoretically, the placebo arm of a covid-19
vaccine trial could provide a straightforward
way to carry out such a study, by comparing
the clinical outcomes of people with versus
those without pre-existing T cell reactivity to
SARS-CoV-2. A review by The BMJ of all
primary and secondary outcome measures
being studied in the two large ongoing,
placebo controlled phase III trials, however,
suggests that no such analysis is being
done.3334
Could pre-existing immunity be more
protective than future vaccines? Without
studying the question, we won’t know.
Acknowledgments
I thank Juan-Andres Leon and Angela
Spelsberg for comments on a draft of this
article.
Footnotes
• Competing interests: I am a colleague
of Ulrich Keil, quoted in this article. A
generic statement of competing
10
preesistenti e di nuova formazione,
prevenendo un aumento epidemico di nuove
infezioni.
Ma si sono affrettati a notare che questa è
speculazione. Formalmente, le implicazioni
cliniche della reattività dei linfociti T
preesistenti rimangono una questione aperta.
"Le persone dicono che non hai prove e hanno
ragione", dice Buggert, aggiungendo che i
campioni storici di donatori di sangue nel suo
studio erano tutti anonimizzati, precludendo il
follow-up longitudinale.
C'è l'idea che forse le risposte delle cellule T
sono dannose e predispongono a malattie più
gravi. "Non lo vedo come una possibilità
probabile", ha detto Sette, sottolineando che
dobbiamo ancora riconoscere la possibilità. "È
anche possibile che questo non faccia
assolutamente alcuna differenza. La reattività
crociata è troppo piccola o debole per
influenzare il virus. L'altro risultato è che
questo fa la differenza, che ti fa rispondere
meglio ".
Weiskopf ha aggiunto: “In questo momento,
penso che tutto sia una possibilità;
semplicemente non lo sappiamo. Il motivo per
cui siamo ottimisti è che abbiamo visto con
altri virus dove la risposta dei linfociti T
effettivamente ti aiuta. " Un esempio è
l'influenza suina, dove la ricerca ha dimostrato
che le persone con cellule T reattive
preesistenti avevano una malattia
clinicamente più lieve (riquadro 1).
Weiskopf e Sette sostengono che prove
convincenti potrebbero derivare da uno studio
prospettico adeguatamente progettato che
segue una coorte di persone che sono state
arruolate prima dell'esposizione a SARS-CoV-2,
confrontando il decorso clinico di quelli con e
senza risposte preesistenti delle cellule T.
La comprensione del valore protettivo della
reattività delle cellule T SARS-CoV-2
preesistenti "è identica alla situazione sui
vaccini", ha affermato Antonio Bertoletti,
professore di malattie infettive presso la Duke-
 interests may be found
at https://www.bmj.com/about-
bmj/editorial-staff/peter-doshi
• Provenance and peer review:
Commissioned; externally peer
reviewed.
11
NUS Medical School di Singapore. "Attraverso
la vaccinazione miriamo a stimolare la
produzione di anticorpi e cellule T, e speriamo
che tale induzione dell'immunità protegga ...
ma abbiamo bisogno di uno studio clinico di
fase III per dimostrare davvero l'effetto".
I ricercatori tedeschi sono giunti alla stessa
conclusione, sostenendo che i loro risultati sui
linfociti T rappresentavano una "motivazione
decisiva per avviare studi prospettici a livello
mondiale" mappando la reattività preesistente
ai risultati clinici (31). Altri gruppi hanno
chiesto la stessa cosa (6).
"All'inizio della pandemia, un mantra chiave
era che avevamo bisogno di cambiare il gioco
dei dati sugli anticorpi per capire chi era stato
infettato e quanti erano protetti", hanno
scritto due immunologi dell'Imperial College di
Londra in un commento di metà luglio su
Science Immunology . "Dato che abbiamo
imparato di più su questa difficile infezione, è
tempo di ammettere che abbiamo davvero
bisogno anche dei dati dei linfociti T" (32).
Teoricamente, il braccio placebo di una
sperimentazione sul vaccino covid-19
potrebbe fornire un modo semplice per
condurre tale studio, confrontando i risultati
clinici delle persone con quelli senza reattività
preesistente delle cellule T alla SARS-CoV-2.
Una revisione da parte del BMJ di tutte le
misure di esito primarie e secondarie studiate
nei due grandi studi di fase III in corso e
controllati con placebo, tuttavia, suggerisce
che tale analisi non sia stata eseguita (33,34)
L'immunità preesistente potrebbe essere più
protettiva dei futuri vaccini? Senza studiare la
domanda, non lo sapremo.
Ringraziamenti
Ringrazio Juan-Andres Leon e Angela Spelsberg per i commenti su una
bozza di questo articolo.
Note a piè di pagina
Interessi in competizione: sono un collega di Ulrich Keil, citato in
questo articolo. Una dichiarazione generica di interessi in
competizione può essere trovata su https://www.bmj.com/about-
bmj/editorial-staff/peter-doshi
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