EPICRISI

L’emorragia gastrointestinale di Francesca, con melena e forti dolori addominali, è stata

probabilmente provocata dall’uso concomitante di aspirina e warfarin, entrambi farmaci con
elevato rischio emorragico (Chan TYK. Adverse interactions between warfarin and nonsteroidal
antiinflammatory drugs: mechanisms, clinical significance, and avoidance. Ann Pharmacother
1995; 29:1274-1283). Inoltre l’attività protrombinica era aumentata. Questo aumento, verificato
tramite INR, potrebbe essere legato all’interazione tra il warfarin e l’isoniazide, di cui non è noto il
meccanismo (Rosenthal AR, et al. Interaction of isoniazid and warfarin. JAMA 1977; 238:2177), o
tra il warfarin e l’omeprazolo a causa di inibizione enzimatica. Tuttavia quest’ultima interazione
appare di modesta entità (diminuzione leggera solo dell’enantiomero destrogiro del warfarin, che
è meno potente dell’enantiomero levogiro il cui metabolismo non viene alterato) e di dubbio
significato clinico (Sutfin T, et al. Stereoselective interaction of omeprazole with warfarin in
healthy men. Ther Drug Monit 1989; 11:176-184). Inoltre va notato che i livelli ematici di
omeprazolo (che tra l’altro non ha funzionato nel caso in questione come protettore
gastrointestinale) erano forse alterati per la possibile interazione tra omeprazolo e rifampicina.
L’omeprazolo è estensivamente metabolizzato dal CYP2C19 e CYP3A4 così l’uso concomitante
della rifampicina, che è un forte induttore enzimatico di questi citocromi, può causare una
sostanziale diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dell’omeprazolo.
Sarebbe stata possibile anche una diminuzione dell’attività protrombinica (ma come detto nel caso
di Francesca si è determinato un aumento dell’INR) per interazione tra warfarin e rifampicina.
Infatti quest’ultima può incrementare (per induzione metabolica) di circa due volte la clearance
del (S)-warfarin. (Heimark LD, et al. The mechanism of the warfarin-rifampin drug interaction in
humans. Clin Pharmacol Ther 1987; 42:388-394). Anche I contraccettivi orali influenzano l’attività
protrombinica del warfarin, in alcuni casi aumentando in altri diminuendo i valori di INR (de Teresa
E, et al. Interaction between anticoagulants and contraceptives: an unexpected finding. Br Med J
1979; 2:1260-1261; Ellison J, Thomson A & Greer I. Apparent interaction between warfarin and
levonorgestrel used for emergency contraception. BMJ 2000; 321:1382; Zingone MM, et al.
Probable drug interaction between warfarin and hormonal contraceptives. Ann Pharmacother
Dec, 2009; 43(12):2096-2102).

Francesca rimane incinta in quanto l’efficacia contraccettiva della pillola può essere ridotta
dall’aumentato metabolismo degli steroidi causato dalla rifampicina, che è un potente induttore
enzimatico. La rifampicina inoltre può alterare la flora batterica intestinale modificando, di
conseguenza, il normale circolo enteroepatico dei contraccettivi orali. Le donne che assumono
rifampicina dovrebbero utilizzare un diverso metodo contraccettivo. (Barditch-Crovo P et al. The
effects of rifampin and rifabutin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a
combination oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther 1999; 65:428-438.)

Infine l’incidente di automobile di Francesca è stato determinato dall’insorgenza di una neurite

ottica da etambutolo con incapacità nel discriminare il rosso dal verde (Melamud A, Kosmorsky GS,
Lee MS. Ocular ethambutol toxicity. Mayo Clin Proc 2003;78(11): 1409–11). L’incidenza della
neurite ottica tossica da etambutolo è in relazione al dosaggio: a dosi di 50 mg/Kg si osserva nel
15% dei pazienti, a dosi di 25 mg/Kg nel 5%, a dosi di 15 mg/Kg in meno del 1% dei pazienti.
L’intensità delle difficoltà visive è in relazione alla durata della terapia. E’ sempre opportuno fare
test per l’acuità visiva e per la discriminazione dei colori prima e periodicamente durante la terapia
con etambutolo. Generalmente la neurite ottica regredisce con la sospensione dell’etambutolo, il
tempo necessario al recupero della funzione visiva è in relazione al grado del danno (Goodman &
Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics). Si ricorda anche che la reazione avversa più
grave in corso di terapia antitubercolare è l’epatotossicità, il cui rischio è aumentato quando si
associano rifampicina e isoniazide e/o pirazinamide, tutti farmaci epatotossici.

La paziente si presenta in PS con melena ed anemia lieve. Non sappiamo quanto l’anemia sia acuta
(non disponiamo di un controllo precedente), tuttavia l’MCV nei limiti di norma non depone per
una anemia sideropenica cronica. Essendovi un sanguinamento in corso, la paziente viene
ricoverata e monitorata, vengono presi i provvediementi per arrestare il sanguinamento: infusione
di vitamina K per antagonizzare l’effetto anticoagulante eccessivo del Warfarin, consensuale
all’eccessivo incremento dell’INR, ed esecuzione di esame endoscopico che consente di
individuare l’origine del sanguinamento e di trattare l’ulcerazione. Non essendo prevedibile
l’evoluzione del sanguinamento, vengono richieste sacche di sangue all’ingresso, che tuttavia poi
non vengono trasfuse rimanendo la paziente clinicamente stabile, ed essendo stata trattata la
causa del sanguinamento (riduzione fino a normalizzazione dell’INR, chiusura dell’ulcera). La
presenza di ulteriori scariche di melena non è un equivalente di un ulteriore sanguinamento, ma
corrisponde al tempo necessario perché venga completamente evacuato il sangue digerito
presente a livello intestinale.