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CORSO DI LAUREA IN

TECNICHE DI RADIOLOGIA MEDICA, PER IMMAGINI E


RADIOTERAPIA

Confronto fra due sistemi di


radioterapia guidata dalle
immagini nel trattamento del
tumore prostatico:
stereoscopico ExacTrac X-ray 6D
e
ultrasonografico BAT

Relatore: Prof.ssa Barbara Jereczek


Correlatore: Dott.ssa Cristina Garibaldi
TSRM Alberto Rampinelli

Elaborato di Laurea di:


Fabrizio Nava
Matricola:
745502

A.A. 2010 – 2011


Autorizzazione alla consultazione dell’elaborato finale di Laurea

Il sottoscritto Fabrizio Nava

n° matr. 745502

nato a Lecco il 09/04/1988

autore dell’elaborato scritto dal titolo:

Confronto fra due sistemi di radioterapia guidata dalle immagini


nel trattamento del tumore prostatico:
stereoscopico ExacTrac X-ray 6D e ultrasonografico BAT

 autorizza

 non autorizza

la consultazione dell’elaborato stesso, fatto divieto di riprodurre,


in tutto o in parte, quanto in esso contenuto.

Data ...................................................................................
.......
Firma ..................................................................................
........

(apporre una X sulla casella scelta)

Spazio riservato all’Ufficio Segreteria

Il/la ....................................................................................
......

Laureato in «Tecniche di Radiologia Medica, per immagini e


radioterapia»

con la votazione di:

(in cifre).......................... (in lettere) ..…...............................


e registrato al progressivo N° .......... del registro numero .........
dei verbali di laurea
Ringraziamenti
Ringrazio l’emerito professor Orecchia per avermi permesso di svolgere la
tesi presso il Dipartimento di Radioterapia dell’Istituto Europeo di
Oncologia e la professoressa Barbara Jereczek per avermi affidato un
argomento così interessante e per la sua sempre cortese e attenta
disponibilità nella supervisione del mio elaborato.
Un ringraziamento particolare va ad Alberto Rampinelli per il suo grande
impegno e attenzione nel seguirmi e aiutarmi con la tesi: la sua guida è
stata un supporto fondamentale e imprescindibile per il mio lavoro.
Nonostante le tante difficoltà incontrate e i momenti di sconforto, mi è
sempre stato accanto, non facendomi desistere dall’impegnarmi e
spronandomi a fare ancora meglio.
In questi mesi “tempestosi” non si è dimostrato solo un “faro” che mi ha
aiutato a guidare in porto la tesi, ma anche un mentore e un amico.
Ringrazio anche la dottoressa Cristina Garibaldi per il suo aiuto,
nonostante fosse veramente molto impegnata, ed il medico Dario Zerini
per la sua, sempre gentilissima, disponibilità nel chiarire ogni mio dubbio
e per i tanti utili consigli e informazioni forniti.
La mia gratitudine va ovviamente a tutto il resto del Reparto di
Radioterapia: sono stati come una piccola grande famiglia in questi
lunghi e intensissimi mesi di tirocinio.
In particolare il mio pensiero va ai T.S.R.M. Francesca Picca e Lucia
Casanova, non solo ottime figure professionali da cui prendere esempio,
ma anche delle amiche che, con la loro invisibile ala protettrice, mi hanno
accompagnato in questi mesi, prima come tirocinante e poi come tesista,
sostenendomi e sopportandomi nei miei vari alti e bassi, non solo in
ambito universitario.
Voglio dire grazie ai miei genitori per il grande affetto e per tutte le spese
e gli sforzi che hanno affrontato in questi anni, donandomi la possibilità
di

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frequentare l’università e di poter guardare al futuro e alla vita che mi
aspetta con maggior serenità.
Ringrazio mio fratello Riccardo per le immancabili sere passate assieme,
alternando risate e concentrato silenzio, che hanno attenuato molto lo
stress e la stanchezza che in certi periodi mi assalivano, e un grazie va
anche ai miei nonni e agli zii Leila e Fabio, per la loro sentita vicinanza e
supporto, soprattutto in quest’ultimo periodo.
Come non ricordare poi i miei compagni di viaggio in questi anni
universitari di studio matto e disperatissimo (nella settimana prima degli
esami, per non dire di meno…) fra le mille telefonate, chattate e sms in
crisi da panico pre-esame.
Non dimenticherò mai le partite quotidiane a scopone scientifico, briscola
e briscola chiamata con Gary, Hele, Luca e Matty, praticamente durante
ogni attimo libero possibile e immaginabile (scommetto che ne faremo
almeno una anche il giorno della discussione delle tesi), sempre
accompagnate da assurde, quanto divertenti, imprecazioni; e Dany,
sempre alla mia sinistra nei pomeriggi di lezione e nelle mattinate di
tirocinio (indimenticabili le nostre lunghe pause caffè al Galeazzi).
Infine, ma non meno importante, la mia gratitudine va ai miei amici,
sempre attenti in questi anni alle mie imprese universitarie, fra
vicissitudini e vittorie, facendosi aggiornare ogni weekend, e anche più
spesso, dei progressi e delle novità.
Stefano, Michela, Daniel, Nicole, William, Anna, Martina, Mario e Vilma
grazie di cuore per la vostra grande amicizia, la vostra vicinanza e il tifo
che avete sempre fatto per me; e grazie anche a Carolin per essermi
stata vicina, infondendomi quella forza in più per affrontare i momenti
critici finali e lasciando la precedenza ai miei studi, soprattutto in queste
ultime settimane di studio e lavoro frenetici.
GRAZIE davvero a tutti voi!

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1) Introduzione

Il tumore alla prostata, il sesto più diffuso al mondo, colpisce ogni


anno circa 396.000 uomini, e rappresenta mediamente il 9.2% dei
tumori maschili, andando dal 14.3% nei paesi sviluppati al 4.3% in
quelli in via di sviluppo.
Presenta la più bassa mortalità tra i tumori a larga diffusione con
circa 165.000 decessi a livello globale (5.6% delle morti da cancro
maschili, 3.2% di quelle complessive) [1].
In Italia è il primo tumore che colpisce l’uomo, con un’incidenza del
12%, che supera quella del tumore del polmone.
Uno studio di prevalenza, effettuato nel 2006 e pubblicato nel
Rapporto Airtum (Associazione Italiana Registri Tumori) nel 2010,
afferma che 216.716 persone in Italia hanno avuto una diagnosi di
tumore alla prostata, di cui 7.000 nella sola provincia di Milano [2].
In ragione di tali cifre, la ricerca medico-tecnologica è da lungo
tempo impegnato nell’innovazione e sviluppo di terapie e tecniche
sempre più efficaci nella lotta a questo tumore.
In questa tesi, oltre a una panoramica anatomo-patologica,
tratteremo nello specifico due metodiche di posizionamento del
paziente attualmente in uso presso l’Istituto Europeo di Oncologia
di Milano:
-posizionamento tramite ultrasonografia
-posizionamento con sistema stereoscopico a raggi X.
In particolare confronteremo i dati raccolti utilizzando queste due
tecniche, su uno stesso campione di pazienti, per valutarne la
precisione.

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1.1) Anatomia della Prostata e Vescicole Seminali
La prostata, situata nella piccola pelvi, è una ghiandola esocrina,
maschile e impari, mediana, simile a una castagna, con la base
rivolta verso l’alto.
Presenta un diametro
trasversale di 4 cm,
verticalmente è lunga
3 cm e in senso
anteroposteriore ha
uno spessore di circa
2 cm, per un peso di
10-20 g e un volume
di 20-30 cm³.
Figura 1: Anatomia della zona pelvica
Essa, anteriormente,
risulta coperta dalla porzione prostatica del muscolo sfintere striato
dell'uretra e da una fine lamina connettivale (fascia pre-prostatica),
è unita alla metà inferiore della sinfisi pubica dal legamento pubo-
prostatico.
Lateralmente, è in rapporto con i fasci mediali del muscolo dell'ano
mediante interposizione del plesso venoso vescico-prostatico.
Posteriormente, è in contatto con la faccia anteriore dell'ampolla
rettale, da cui è separata tramite il setto retto-vescicale (fascia di
Denonvilliers) che ha come "soffitto" il peritoneo che ricopre la
base della vescica.

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Due dotti deferenti entrano medialmente alla faccia posteriore
presso due depressioni e, poco al di sotto di queste, vi è un lieve
solco mediano che originariamente divideva la prostata nei lobi
laterali destro e sinistro.
Superiormente, la sua base è in contatto, in senso
anteroposteriore, prima con la vescica urinaria e il suo orifizio, poi
con le vescicole seminali, le ampolle deferenziali e dotti eiaculatori,
mentre, inferiormente, il suo apice è in contatto con il trigono
urogenitale.
La prostata è incapsulata in una sottile membrana fibrosa,
aderente, e in continuità con il suo soma costituito da elementi
fibrosi, muscolari e ghiandolari.
Il tessuto muscolare liscio deriva principalmente dalla fascia
muscolare longitudinale esterna della vescica e costituisce lo
stroma prostatico, il quale ha la funzione sia di controllare la
minzione, agendo come sfintere muscolare liscio involontario
dell’uretra, sia di secernere un liquido, prodotto dalla prostata,
grazie alle contrazioni peristaltiche durante l’eiaculazione.
La ghiandola prostatica viene suddivisa in una zona periferica, che
contiene quasi il 70% del tessuto ghiandolare, seguita da una zona
centrale, che ne ha all’incirca il 25%, ed una zona di transizione,
che ne contiene solamente il 5%.
Lo stroma fibromuscolare presente nella parte anteriore della
ghiandola non presenta strutture ghiandolari.
Solamente una sottile banda di tessuto connettivo, separa la zona
periferica, da quella centrale.

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Il tessuto ghiandolare è costituito da un ammasso di 30-50
formazioni tubuloalveolari inserite nel tessuto connettivo,
comprendente collagene ed abbondante tessuto muscolare liscio
che le circonda e le avvolge.
Il liquido prostatico, lattiginoso e leggermente acido, costituisce il
30% circa del volume eiaculato.
La prostata è attraversata da tre canali maggiori: uretra e i 2 dotti
eiaculatori (di destra e sinistra).
L’uretra ha la doppia funzione di convogliare l’urina, durante la
minzione, e lo sperma, durante l’eiaculazione, verso l’esterno.
Il suo primo segmento, denominato uretra prostatica, attraversa la
ghiandola, perciò un’ipertrofia prostatica può facilmente ostacolare
il deflusso.
All’ interno di questo piccolo tratto (3 cm) sboccano le piccole
aperture ghiandolari (orifizi) attraverso le quali la prostata secerne
il suo liquido.
Essa risulta divisa, in una parte prossimale ed una parte distale, in
corrispondenza del collicolo seminale, detto “veru montanum”.
All’altezza del collicolo i dotti eiaculatori sboccano nell'uretra e
fanno defluire lo sperma contenuto nelle ampolle deferenziali, le
quali sono le porzioni terminali e dilatate dei rispettivi dotti
deferenti.
La ghiandola prostatica, come le vescicole seminali, risulta irrorata
dalle arterie vescicali inferiori, dalla a. pudenda interna, che
provvede anche al flusso sanguigno del pene, e dalla a. rettale
media.

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Le vene provenienti dalla prostata drenano nel plesso
periprostatico, che presenta connessioni con la vena dorsale
profonda del pene e con le vene iliache interne.
Le due vescicole seminali sono considerate dei diverticoli dei
deferenti distali e hanno una funzione fondamentalmente secretiva,
ovvero produrre e conservare il liquido seminale, che è circa il 60%
circa dell’eiaculato, il quale durante l'eiaculazione si mescola al
secreto prostatico, e a quelli delle altre ghiandole, prima di essere
emesso all'esterno.
Esse presentano una capacità circa 5 ml e sono costituite ciascuna
da un'unica formazione tubulare, appiattita, piriforme con corte
diramazioni, ripiegata su se stessa e di calibro irregolare, larga 5-6
cm, lunga 15-20 cm e spessa 8-10 mm.
Vi si distinguono una base, l'estremità superiore, espansa ed
arrotondata, un corpo ellissoidale, ed un collo stretto, tramite il
quale comunica con il dotto eiaculatore.
I loro rapporti sono, anteriormente con la parete vescicale,
posteriormente con la parete anteriore del retto (si possono
palpare con l'esplorazione rettale), lateralmente con il plesso
venoso vescico-prostatico e medialmente con l'ampolla
deferenziale.
Sia la prostata che le vescicole seminali sono poste sotto il
controllo del sistema nervoso simpatico.

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1.2) Tumori della Prostata
Il tumore (dal latino tumor “rigonfiamento”) o neoplasia (dal greco
néos “nuovo” e plásis “formazione”) è una massa anormale di
tessuto che cresce in eccesso e in modo scoordinato rispetto ai
tessuti normali, e persiste in questo stato dopo la cessazione degli
stimoli che hanno indotto il processo.
Affinché una cellula diventi tumorale, deve accumulare una serie di
danni al suo sistema di controllo della riproduzione, infatti il cancro
è una malattia genetica delle cellule somatiche.
Tutte le cellule cancerose e precancerose presentano alterazioni del
loro assetto cromosomico: il numero di cromosomi presenti nel loro
nucleo può essere alterato e i cromosomi stessi sono danneggiati,
multipli o mancanti.
Caratteristica costante in tutti i tumori è l’incremento del numero di
cellule cancerose, dovuto alla maggiore velocità di riproduzione
cellulare rispetto ai tessuti sani, per cui è maggiore il numero di
cellule tumorali che si moltiplicano e minore il numero di quelle che
muoiono, mentre le cellule che sopravvivono continuano a
moltiplicarsi.
Di solito la crescita di un tumore segue una legge geometrica: è
molto lenta all'inizio, ma accelera all'aumentare della massa del
tumore.
La dimensione critica di un tumore è di circa 1 cm³: raggiunta tale
dimensione il tumore inizia a crescere molto velocemente e a dare
luogo ai primi sintomi, e diventa rilevabile con visite mediche e
analisi (marker tumorali presenti nel sangue).

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La nomenclatura dei tumori si fonda generalmente sulla morfologia
microscopica, intimamente collegata all'istogenesi, cioè al tessuto
di derivazione, e al comportamento biologico, ovvero la benignità o
malignità, delle neoplasie.
Nel tumore della prostata, l’origine della patologia è quasi sempre il
tessuto epiteliale ghiandolare: infatti l’Adenocarcinoma è la forma
di tumore prostatico con la più alta incidenza e rappresenta più del
95% dei casi diagnosticati.
Altri istotipi sono: sarcomi a “piccole cellule”, carcinoma a cellule
transazionali o spinocellulare.
Questa patologia si verifica più frequentemente in età senile e si
ritiene che la sua incidenza aumenterà con l’innalzamento dell’età
media della popolazione.
I fattori di rischio conosciuti sono numerosi e comprendono: età,
razza, familiarità, fattori ormonali, e alimentazione.
Secondo i dati riportati da uno studio statistico del 2010, effettuato
dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, il tasso di incidenza
nella popolazione caucasica è di 149,5 individui ogni 100.000,
mentre in quelle africana e orientale è rispettivamente di 233,8 e
83,3 individui ogni 100.000.
Le variazioni nell’incidenza osservate fra diverse razze abitanti nello
stesso paese, come per esempio tra i bianchi, i neri e gli asiatici
americani, implica che esistono importanti fattori di rischio genetici
legati alla razza [3].
Anche l’ereditarietà gioca un ruolo importante, infatti, la possibilità
di contrarre un carcinoma prostatico raddoppia se un parente

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stretto ne è già stato colpito, quintuplica se tale patologia ne
coinvolge due.
Inoltre gli ormoni maschili sono un ulteriore fattore di rischio
poiché la prostata è un organo costantemente stimolato da essi.
Il Prostate Cancer Prevention Trial ha dimostrato che un alto livello
di testosterone, combinato con bassi livelli di siero proteico legante
il testosterone e di globulina legante gli ormoni sessuali, è correlato
a un maggior rischio di tumore alla prostata.
Questo è uno studio sperimentale condotto su larga scala fino al
2003, a cui sono stati sottoposti 18.882 uomini di età superiore ai
55 anni, che erano risultati negativi a un’esplorazione digito rettale
e con livelli di PSA inferiori a 3,0 ng/ml.
I volontari hanno assunto, per 7 anni, quotidianamente 5 mg di
finasteride, il quale abbassa i livelli intraprostatici di
diidrotestosterone, oppure un placebo, ed è stato evidenziato un
abbassamento del 25% di tumori alla prostata negli uomini che
hanno assunto il finasteride (Proscar™) [4].
Per quanto riguarda invece i fattori di rischio dovuti
all’alimentazione, alcune indagini epidemiologiche sembrerebbero
correlare l’aumento dell’incidenza del carcinoma prostatico a diete
ricche di grassi monoinsaturi, come quelle occidentali.
Se si confrontano, infatti, le percentuali d’incidenza della patologia
fra gli asiatici residenti in Asia e quelli residenti in paesi occidentali,
ad esempio gli Stati Uniti, si noterà l’aumento del tasso di incidenza
del tumore in questi ultimi.

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Il carcinoma della prostata origina, in circa l’80% dei casi, nella
zona periferica della ghiandola e, in circa il 20%, nella zona
centrale e raramente dalla zona di transizione.
Il carcinoma prostatico, quando limitato all’interno dell’organo, è
spesso asintomatico.
Questo tumore, nella maggior parte dei casi, cresce all’interno della
ghiandola lentamente, fino a coinvolgere la capsula e poi infiltrare
le vescicole seminali, la vescica e gli organi adiacenti.
I sintomi clinici appaiono solo quando la malattia è già a uno
stadio avanzato, andando a infiltrare gli organi adiacenti o
metastatizzando in altre regioni del corpo.
Sintomi tipici sono: disuria, nicturia frequente, eiaculazione
dolorosa, ematuria ed ematospermia.
In genere, la diagnosi avviene durante l’Esplorazione Digito Rettale
(DRE) e l’analisi dell’Antigene Prostatico Specifico (PSA).
L’esplorazione rettale riesce ad apprezzare i tumori della zona
periferica e posteriore, ma è meno certa la percezione dei tumori in
altre zone della prostata e di dimensioni ridotte.
Un livello PSA di 4 ng/ml o più basso è considerato normale; 4-10
ng/ml moderatamente elevato, ma sospetto (il PSA aumenta anche
con l'età); da 10 in su fortemente sospetto.
Un livello di PSA elevato non ha valore predittivo assoluto della
presenza di un tumore prostatico, poiché può essere causato anche
da altre patologie, come un’ipertrofia prostatica benigna o una
prostatite.

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Recentemente, i ricercatori, hanno scoperto un esame più specifico
per la diagnosi del tumore della prostata; il Prostate Cancer Gene 3
(PCA3).
Questo è un nuovo test basato sul riconoscimento del gene
tumorale, che viene eseguito in seguito all’esplorazione digito-
rettale, dopo massaggio prostatico, raccogliendo il primo getto di
urina.
Il PCA3 è altamente specifico per il tumore della prostata, e
contrariamente al PSA, non aumenta in presenza di condizioni quali
l’ipertrofia prostatica o la prostatite.
Il punteggio PCA3 è un utile strumento per valutare, in modo non
invasivo, la presenza di tumore alla prostata e il livello di
aggressività; è stata anche osservata una significativa associazione
tra PCA3 e volume tumorale, come anche con il punteggio di
Gleason sulla biopsia.
L’Ecografia Transrettale (TRUS) è invece un esame strumentale, il
primo che viene prescritto nel caso che alla palpazione siano state
rilevate delle masse nodulari.
E’ un’indagine utile per la diagnosi di carcinoma prostatico perché
fornisce informazioni essenziali.
Con gli apparecchi di ultima generazione e con sonde adeguate si
possono evidenziare tumori anche di pochi millimetri.
Essa permette di valutare l'interessamento della capsula e/o delle
vescicole seminali, che è un importante elemento prognostico.
In ultimo si esegue l’esame bioptico, che consiste nel prelievo di
una porzione o di un frammento di tessuto, per avere una diagnosi
certa.

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Gli esami Tc, di Risonanza Magnetica, di Scintigrafia ossea, PET con
tracciante C-Colina, vengono usati rispettivamente, per avere dati
certi sulle dimensioni e forma della neoplasia, per verificare
l’eventuale presenza di sedi metastatiche linfonodali o sedi
metastatiche ossee.
Per determinare la stadiazione tumorale viene utilizzato il sistema
TNM, mentre per definire la prognosi della malattia il fattore più
importante è il grado di malignità, valutato con una classificazione
anatomopatologica della neoplasia, tramite la Scala di Gleason.
Le linee guida americane NCCN (National Comprehensive Cancer
Network), aggiornate periodicamente, sono utilizzate dai medici
radioterapisti per determinare il miglior trattamento terapeutico per
il paziente.

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1.3) Tecniche e trattamenti di cura
Non esiste una terapia unica ed elettiva per il tumore della
prostata.
Il trattamento, o le combinazioni di trattamenti più adatte, vengono
decisi dal medico specialista, in un contesto che tiene conto dello
stadio della malattia, dell’ aspettativa di vita e del profilo
psicologico del paziente.
I trattamenti disponibili sono:
-chirurgico
-farmacologico
-radiante

In questa tesi ci occuperemo nello specifico del trattamento


radiante e delle sue tecniche.
Esse si avvalgono dell’uso di radiazioni ionizzanti, le quali inducono
un effetto citotossico, sia mediante effetto diretto su importanti
molecole bersaglio, sia con effetto indiretto mediante la produzione
di radicali liberi dalle molecole d’acqua.
Gli effetti antiproliferativi delle radiazioni ionizzanti derivano dai
danni causati nel DNA e nella membrana cellulare, poiché le cellule
neoplastiche riparano il danno da irradiazione più lentamente di
quelle normali.
La principale limitazione nell'uso di questa tecnica consiste nel fatto
che le cellule di tumori solidi risultano essere in debito di ossigeno
(ipossia) e questo le rende tanto più resistenti alle radiazioni
quanto minore è la presenza di ossigeno.

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L'ossigeno contribuisce a rendere meno riparabile il danno
biologico, causato dai radicali liberi generati dalle ionizzazioni, e
interagisce con gli atomi d’idrogeno liberi, creando ossidanti OHx.
Le radiazioni ionizzanti possono essere divise in base alla quantità
di energia rilasciata nell’attraversamento dei tessuti (LET, Linear
Energy Transfert), sotto forma di densità di ionizzazioni; i raggi X
hanno un basso valore di LET.
L’interazione tra radiazioni e materia viene misurata come quantità
di energia assorbita per unità di massa (dose assorbita), la quale
viene misurata in Gray (Gy), equivalente a 1 joule per chilogrammo
corporeo.
Il trattamento radiante può avvenire con due modalità principali:
-brachiterapia
-radioterapia a fasci esterni

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1.3.1) Brachiterapia
La brachiterapia (dal greco brachys “da vicino”) è una metodica di
trattamento basata sull’utilizzo di sorgenti radioattive sigillate,
posizionate all’interno, a contatto o in stretta prossimità delle
lesioni da trattare, e perciò in grado di irradiare selettivamente il
tumore, risparmiando in termini di tossicità i tessuti sani limitrofi.
Classicamente è indicata nel trattamento di tumori
anatomicamente accessibili, di volume limitato e ben definito.
In base alla sede di trattamento e alle modalità con cui vengono
posizionate le sorgenti radioattive, si distinguono quattro tipi di
brachiterapia:
-interstiziale
-di contatto
-endocavitaria
-endoluminale

Per il carcinoma della prostata si usa la metodica interstiziale, la


quale può essere attuata con due metodiche:
-LDR (Low Dose Rate)
-HDR (High Dose Rate)

Nella LDR le sorgenti radioattive vengono impiantate direttamente


in tutta la ghiandola e nei tessuti immediatamente circostanti in un
margine di 3 mm all’esterno della capsula.

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Criterio di fattibilità per questa pratica è che l’arco pubico non sia
troppo stretto e che il volume della prostata sia inferiore ai 50 cm³,
per tale motivo viene fatta una scansione TC della piccola pelvi allo
scopo di valutare questi due parametri.
In sala operatoria dopo una leggera sedazione, si attua
un’ecografia trans rettale, dalla quale si ottengono delle immagini
della prostata a distanza di 5 mm dalla base fino all’apice.
Esse servono a calcolare l’esatta posizione e volume della
ghiandola e delle strutture vicine, quali vescica e retto, e dell’uretra
all’interno della ghiandola stessa, oltre che a valutare la fattibilità
dell’intervento.
Queste immagini vengono
elaborate da un sistema
software dedicato, per
ottenere il piano di
trattamento con cui
procedere immediatamente
all’intervento.
Con questo software viene
ottenuto un modello
Figura 2: Piano di trattamento della
tridimensionale, sulla base brachiterapia prostatica
del quale vengono calcolati
il numero e la posizione dei semi radioattivi di I125, in modo che
l’intera ghiandola abbia una copertura radioterapica omogenea ed
efficace.

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I semi radioattivi, sotto guida ecografica, vengono impiantati, in
anestesia totale, o più frequentemente epidurale, nella ghiandola
attraverso appositi aghi vettori, del diametro di 18 Gauge, infissi
per via transperineale.
Ogni ago vettore viene caricato con 2-5 semi di Iodio e si
impiantano, solitamente, da 50 a 90 semi, i quali rimangono in
sede perennemente, mentre la loro radioattività diminuisce
gradualmente fino a scomparire in circa 60 giorni, secondo la legge
fisica di decadimento:

N(t) = numero di nuclei radioattivi al tempo trascorso t


N0 = al numero di nuclei iniziali
λ = è la costante di decadimento propria di quell’elemento atomico

In genere viene somministrata una dose di 145 Gy al volume


bersaglio.
Viene poi eseguita una TC pelvica di controllo e il paziente rimane
in degenza per un giorno; per motivi radio protezionistici, i pazienti
non devono avere contatti stretti con bambini o donne in
gravidanza, soprattutto nelle prime settimane.
I pazienti seguiranno dei controlli di follow-up a un mese
dall’impianto, poi ogni tre mesi per un anno, in seguito due volte
all’anno per cinque anni ed infine annualmente [5].
Nella metodica HDR vengono inseriti, con la stessa metodica
dell’impianto dei semi nella LDR, degli aghi applicatori plastici da
16 Guage, che rimarranno in sede per tutta la durata del

18
trattamento pianificato, verrà quindi effettuata un TC pelvica di
controllo per valutare il corretto posizionamento degli aghi.
Il paziente sarà quindi sottoposto ad un trattamento ipofrazionato,
generalmente in quattro sessioni, possibilmente due al giorno a
distanza di sei ore almeno, nelle quali verranno somministrati circa
9,5 Gy a seduta.
Nonostante la dose complessiva sia molto inferiore rispetto alla
brachiterapia LDR, l’efficacia terapica è comparabile, poiché
l’effetto radiobiologico, causato tramite alte dosi in poche frazioni,
è simile a quello del basso dosaggio erogato continuativamente.
Durante la seduta, il paziente è fatto sdraiare supino su un lettino
nel bunker di radioterapia, dove gli aghi verranno collegati ad una
macchina afterloader tramite dei tubi guida, la quale verrà azionata
a distanza dal personale sanitario, una volta al di fuori del bunker.
Esso caricherà ogni ago con la sorgente radioattiva, in genere Ir 192
sotto forma di filamento, attraverso i tubi guida, seguendo le
modalità e i tempi impostati nel piano di trattamento.
Finita la sessione terapica, l’Iridio verrà ritirato dall’afterloader al
suo interno, schermandone l’attività radioattiva, e il personale
potrà scollegare i tubi dagli aghi applicatori e far uscire il paziente.
Queste metodologie offrono una serie di vantaggi in quanto
permette di intervenire senza sottoporre il paziente ad un
intervento chirurgico, e quindi di attuare queste terapie in regime
di day-hospital, consentendo al paziente di ritornare al lavoro e alle
normali attività nel giro di pochi giorni.

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La brachiterapia può dare gli stessi effetti collaterali delle altre
metodiche, ma con una minor incidenza, infatti, gli altri trattamenti
causano impotenza nel 30-60% dei casi, contro il 10-30% della
brachiterapia, e anche gli effetti collaterali che coinvolgono
l’intestino sono meno frequenti [6].
Questa terapia è consigliata per carcinomi a basso rischio e
localizzati (stadio T1-T2), perché i risultati con questa metodica
sono comparabili con i pazienti sottoposti ad altri trattamenti [7].
In caso di rischio intermedio, la brachiterapia può essere associata
alla radioterapia a fasci esterni.
Il principale vantaggio della brachiterapia HDR, rispetto alla LDR
con impianto di semi, è che esso può essere corretto nel caso la TC
di controllo evidenzi una differenza nell’impianto degli aghi
applicatori rispetto a quanto previsto.

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1.3.2) Radioterapia a fasci esterni
La radioterapia a fasci esterni, o teleterapia, è la forma più comune
di trattamento radiante.
A differenza della brachiterapia, nella quale la sorgente radioattiva
è all’interno del corpo, la radioterapia dirige la radiazione verso il
tumore dall’esterno.
Le radiazioni più utilizzate per questo scopo sono i fotoni (raggi X)
e gli elettroni.
Questa terapia è indicata per tutte le forme tumorali, infatti, può
essere usata con effetti comparabili alla prostatectomia radicale,
nei tumori allo stadio iniziale e localmente circoscritti, e conferisce
inoltre risultati migliori delle altre tecniche in caso di sconfinamento
nella capsula e/o presenza di metastasi.
I vantaggi della radioterapia rispetto alle altre tecniche sono la sua
non invasività, e quindi l’inesistenza di rischi anestesiologici, inoltre
presenta tassi minori sia d’incontinenza urinaria, rispetto alla
prostatectomia radicale, sia di ritenzione urinaria, che è una
complicanza incidente nella brachiterapia [7].
Anche l’impotenza risulta avere una minor incidenza, rispetto alla
tecnica chirurgica, mentre gli effetti collaterali che coinvolgono il
retto sono più frequenti rispetto alla brachiterapia.
Questa terapia si avvale di acceleratori lineari per produrre fasci di
elettroni e di fotoni che, opportunamente collimati, vengono fatti
incidere sul volume bersaglio.

21
L’apparecchiatura è contenuta all’interno di un bunker, nel quale
sono presenti:
- l‘acceleratore lineare
- il lettino di trattamento
- i laser di posizionamento
- il sistema di portal imaging
- il circuito televisivo e i comandi
- il sistema di tracking ottico (se richiesto)

La struttura è completata dai comandi, i monitor e l’interfono,


presenti in sala comandi, all’esterno del bunker.
Nell’acceleratore, gli
elettroni, prodotti per
effetto termoionico,
vengono iniettati in un
canale, costituito da
un insieme di
diaframmi a iride
progressivamente più
spaziati, nel quale
subiscono
accelerazioni in linea Figura 3: Generazione del fascio radiante nel
acceleratore lineare
retta da parte di campi
magnetici, attivati in sincronia con il loro passaggio, operata da un
dispositivo a radiofrequenza.
Poiché la disposizione della sezione acceleratrice è ortogonale alla
direzione del fascio, si rende necessario che il pennello d’elettroni,

22
al termine della fase d’accelerazione, sia deflesso dai magneti
collocati sulla testata.
Questa procedura permette di omogeneizzare l’energia del fascio
d’elettroni, poiché quelli dotati d’energia differente escono dalla
traiettoria programmata e vengono intercettati dalle strutture
schermanti della testata.
Se la radiazione utilizzata per la terapia è fotonica, il fascio incide
poi su una lamina di tungsteno, che emetterà raggi X a spettro
continuo con energia massima pari all’energia degli elettroni.
Un filtro a cono (“flattening filter”) svolge l’importante funzione di
omogeneizzare il fascio di raggi X, sia in termini d’energia sia in
termini d’intensità, infatti il fascio di raggi X, derivato dalla reazione
di “frenamento”, è policromatico a spettro continuo, e si rende
necessaria l’eliminazione della componente molle.
Inoltre, il fascio emesso dal collimatore primario, è più intenso nella
zona centrale, per cui, un filtro più spesso in tale zona permette di
modificare il fascio rendendo omogenea l’intensità.
Negli anni passati si usava la tecnica BOX a 4 campi di irradiazione,
AP-PA e LL più un boost sulla zona della loggia prostatica, ma gli
evidenti limiti clinici e tecnici hanno portato a sostituirla con la più
innovativa ed efficace tecnica 3D-conformazionale (3DCRT).
Questa tecnica permette di conformare il cono d’irradiazione
secondo il profilo del volume da trattare, calcolato dal punto di
vista del fascio stesso, BEV (Beam’s-Eye View), in base
all’angolazione con cui colpisce il target.

23
Affinché ciò avvenga, il volume bersaglio viene ricostruito
tridimensionalmente, con l’utilizzo di immagini bidimensionali
acquisite durante l’esame TC di simulazione, avvalendosi di un
sofisticato sistema software con cui elaborarle.
Esso viene utilizzato per determinare il piano di trattamento, nel
quale vengono determinate la forma che il fascio deve avere e la
dose da erogare.
Vi sono due tecniche:
-statica: nella quale la dose viene erogata con angolazioni fisse;
-dinamica: nella quale la dose di radiazioni viene distribuita
durante la rotazione della testata.
Quest’ultima tecnica
evita una sovradose nel
punto d’ingresso delle
radiazioni e ne dà una
migliore distribuzione.
Prima che il fascio esca
dalla testata e incida sul
volume bersaglio, esso
viene sagomato da un
Collimatore Figura 4: Collimatore Multilamellare

Multilamellare (MLC), che è costituito da coppie di lamelle opposte,


mobili ed indipendenti, situate su due supporti a loro volta mobili e
svincolati.

24
Il numero delle lamelle e il loro spessore variano a seconda dei
modelli, il loro profilo è di norma “tongue and groove” (lingua e
palato), per minimizzare la perdita di radiazione attraverso la
giunzione di due lamelle adiacenti.
Il funzionamento di tutta la parte elettronica e meccanica è gestito
da un computer che invia i comandi dalla consolle al MLC.
Ultimamente è stato introdotto l’utilizzo di Collimatori
Micro-multileaf (µMLC), i quali permettono una precisione ancora
maggiore nella conformazione del fascio.
La tecnica 3DCRT permette di somministrare dosi maggiori al
volume bersaglio, senza superare la dose massima consentita ai
tessuti sani limitrofi, grazie alla conformazione del fascio, che li
preserva molto più efficacemente rispetto alle tecniche precedenti.

25
1.3.3) IGRT e descrizione dei suoi sistemi d’imaging
L’IGRT (Image-Guided RadioTherapy) è una delle più recenti
innovazioni a disposizione dei radioterapisti per trattare i tumori.
Storicamente, tutti i trattamenti radianti sono guidati dalle
immagini, ma con IGRT s’intendono tutte quelle tecniche d’imaging
moderne per la delineazione del target e per il posizionamento del
volume bersaglio in sala di trattamento.
L’uso dei reperi ossei per allineare il paziente, è stato dimostrato
essere inadeguato per le terapie con alte dosi e margini ristretti;
infatti se anche l’allineamento ottenuto fosse preciso, gli organi
interni si sarebbero comunque mossi in maniera indipendente
rispetto alle ossa.
Si è quindi cercato un metodo che permettesse un più preciso
controllo della sovrapposizione fra volume virtuale, calcolato nel
piano di trattamento, e il volume reale da irradiare, e quindi la
possibilità di erogare dosi maggiori al tumore, salvaguardando i
tessuti sani circostanti.
Questo passo avanti è stato possibile solo quando il progresso
tecnologico ha messo a disposizione sistemi d’imaging immediati
del paziente già posizionato, che permettessero di calcolare ed
effettuare le necessarie correzioni prima del trattamento.
Tutti questi sistemi si avvalgono dell’uso di una TC di simulazione e
di un sistema di centramento laser installato sia in sala TC che
nelle sale di radioterapia.
La TC di simulazione serve a definire in maniera precisa sede ed
estensione della patologia da trattare nel paziente.

26
I fisici sanitari su indicazione del medico radioterapista, tramite
l’uso di software dedicati, calcolano il piano di trattamento, il
volume della patologia definendone i margini PTV (Planning Target
Volume) e CTV (Clinical Target Volume), la dose terapeutica, la
modalità di somministrazione, i tempi di esposizione e l’intensità
del fascio.
In ogni stanza i laser suddividono l’area in quattro zone, tramite
degli assi cartesiani, e il loro centro dista 100 cm sia dal fuoco del
gantry della TC di simulazione che dal fuoco della testata
dell’acceleratore lineare.
Questo permette che i valori di riferimento per il centramento del
paziente rilevati e tatuati in TC simulazione siano perfettamente
riproducibili in sala di trattamento.
I sistemi d’imaging sono svariati:
-stereoscopico a raggi X
-ultrasonografico
-cone-beam CT
-elettromagnetico

27
1.3.3.1) ExacTrac X-ray 6D
Il sistema ExacTrac X-ray 6D™ (BrainLAB, Germany) si avvale
d’immagini radiografiche per il controllo del posizionamento del
paziente.
I componenti del sistema sono:
- 2 tubi radiogeni e 2 detettori flat-panel associati
- sistema optoelettronico di rilevazione a infrarossi
- couch tracker

I due tubi radiogeni


a KiloVoltaggio sono
interrati ai lati
dell’acceleratore
lineare, mentre i
due flat-panel
digitali sono montati
al soffitto, in
maniera da essere
ognuno ortogonale Figura 5: Acquisizione di immagini Rx con il sistema
ExacTrac
rispetto al fascio
emesso dal tubo radiogeno a cui è accoppiato.
Il vantaggi dei tubi radiogeni a KiloVoltaggio sono la produzione di
immagini di ottima qualità e la possibilità di acquisizioni frequenti
(data la bassa dose erogata), che è un fattore necessario nel
controllo del corretto posizionamento del paziente.
Dato che la testata dell’acceleratore lineare, per com’è costruito il
sistema nel bunker, si sovrappone parzialmente tra i tubi radiogeni

28
interrati e i pannelli digitali associati, esso viene inclinato di 10°, a
destra e sinistra, per permettere ai flat-panel di acquisire
correttamente l’immagine radiografica.
Il sistema ExacTrac permette di
ottenere immagini stereoscopiche,
che consentono di visualizzare
l’anatomia ossea e anche la
posizione della prostata, tramite i
due Visicoils™ (RadioMed Corp.,
USA) impiantati al suo interno. Figura 6: Visicoils di differente
lunghezza e spessore
Questi markers in oro misurano 1 cm
in lunghezza e meno di 1 mm in spessore; sono molto flessibili al
fine di adattarsi ai movimenti dei tessuti molli e hanno una forma a
spirale che ne migliora la permanenza in sede.
Essi vengono impiantati nella prostata per via transperineale da un
urologo due settimane prima della TC di simulazione.
Una volta che il paziente è stato posizionato e allineato nel bunker
di radioterapia, viene montato il couch tracker, tramite un morsetto
che si aggancia al bordo del lettino.
Esso è composto di 4 asticelle, di
cui 3 liberamente snodabili e
un’ultima su cui è montato un
sostegno a forma di croce di
S.Andrea, sui cui estremi sono
presenti quattro sensori ottici
rotondi.

Figura 7: Couch Tracker


dell’ExacTrac

29
Questo sensore viene posizionato il più possibile vicino alla zona
pelvica del paziente, rivolto verso le telecamere e, una volta
individuato dal sistema, definisce la posizione spaziale del lettino in
quel momento, in modo da poter effettuare poi gli spostamenti
necessari successivamente.
Per favorire l’individuazione dei sensori ottici, le telecamere sono
montate in alto, di fronte al lettino, in modo che sia difficile
ostruirne la visuale; è importante che i sensori ottici non vengano
macchiati, rovinati o coperti affinché possano essere rilevati
correttamente.
Una volta ottenute le due
immagini della zona pelvica,
in cui sono visibili i due
Visicoils, esse vengono
sovrapposte con le due DRR
tramite un apposito software,
in questo modo è possibile
capire se il paziente è stato
posizionato correttamente o Figura 8: Software per la sovrapposizione
delle 2 DRR con le 2 immagini Rx
meno.
Il software calcolerà le eventuali discrepanze fra le immagini, e
quindi le correzioni da apporre al posizionamento del paziente,
prima di attuare la terapia.
Una volta identificati tali spostamenti, essi vengono applicati
tramite gli appositi comandi; la tollerabilità di errore di
posizionamento, prima di effettuare il trattamento, è di 2 mm.

30
1.3.3.2) Ultrasonografico BAT
Il sistema Ultrasonografico BAT™ (B-mode Acquisition and
Targeting, Nomos, USA) si avvale d’immagini ad ultrasuoni per il
controllo del posizionamento del paziente.
I componenti del sistema sono:
- ecografo con monitor touch screen montato su carrello
- sistema optoelettronico di rilevazione a infrarossi
- couch tracker

I grandi vantaggi del BAT rispetto agli altri sistemi esistenti, sono la
rapidità, la semplicità di applicazione e, per ultimo, ma più
importante, l’assenza di ulteriori dosi di radiazioni erogate al
paziente.
I suoi limiti stanno nell’essere un
sistema dipendente dall’abilità
dell’operatore che lo utilizza e dalle
problematiche dovute al matching di
due immagini generate da fonti
diverse.
Inoltre il sistema BAT è sconsigliato
nei pazienti obesi o la cui prostata sia
piccola e molto vicina all’arco pubico;
in questi casi la visualizzazione con
gli ultrasuoni può essere
notevolmente complicata o impedita.
Figura 9: Ecografo BAT con
La sonda ecografica monta sulla sua monitor touch

parte superiore sei sensori ottici, rilevabili dalle telecamere.

31
Una volta che il paziente è stato
posizionato e allineato, il couch tracker
viene montato, tramite un morsetto, al
bordo del lettino.
Esso è composto da due asticelle, di cui
una è liberamente snodabile, su cui è
montato un cerchio, con anch’esso
quattro sensori ottici sferici, che viene
posizionato in modo solidale al lettino,
Figura 10: Couch Tracker del
rivolto verso le telecamere. BAT

Questo ci consente, come nel caso dell’ExacTrac, di individuare


l’esatta posizione del lettino nello spazio.
Applicato del gel sulla zona pelvica del paziente, viene posta la
sonda ecografica trans addominale nella zona sovrapubica,
perpendicolare alla parete addominale, ottenendo una chiara
visione della vescica che, da procedura, dovrebbe essere piena.
La sonda viene spostata cranialmente, fin quando la vescica non
esce dal campo di vista, e quindi inclinata cranio-caudalmente, di
circa 10-15%, in modo da vedere vescica, prostata, vescicole
seminali e retto.
L’operatore sposta la sonda fino a quando non ottiene un’immagine
assiale soddisfacente, che contenga vescica, prostata e retto ben
delineati, e quindi la registra.
L’operatore ruota poi di 90° la sonda, in modo da avere una visione
sagittale della zona, sullo schermo dell’ecografo è visualizzata una
linea, che indica il piano assiale dell’immagine precedentemente

32
salvata, e ne cattura un’immagine come in precedenza, in modo
che l’incrocio delle due immagini sia al centro della prostata.
La pressione effettuata dall’operatore, mentre effettuale l’esame,
non deve essere eccessiva, perché potrebbe causare delle
dislocazioni degli organi interni, inficiando quindi l’utilità del
controllo.
A queste due immagini ecografiche, ortogonali fra loro, vengono
sovrapposti i contorni, ricavati dalla TC di simulazione, degli organi
d’interesse:
vescica, prostata, vescicole seminali e retto.
Il tecnico sposta manualmente i contorni, fino ad ottenere una
corretta sovrapposizione, e vengono calcolati dal software gli shifts
del lettino, da effettuare per il corretto posizionamento del
paziente; la tolleranza accettabile, prima di effettuare il
trattamento, è di 1 mm.
Una volta applicate queste correzioni, si effettua nuovamente la
procedura, per controllare che il paziente sia nella posizione
corretta per iniziare la terapia.
Nel caso vi siano eventuali correzioni aggiuntive, esse vengono
applicate e la procedura viene rifatta, fin quando non dà esito
positivo del corretto posizionamento del paziente.
Prima di incominciare la terapia, il carrello con le apparecchiature
viene allontanato dal lettino.

33
1.3.3.3) OBI
Il sistema OBI (On-Board
Imager, Varian, USA)
consiste di due bracci
robotici montati
sull’acceleratore lineare,
ortogonalmente ad esso;
uno supporta il tubo a
raggi x, e l’altro un
rivelatore digitale al silicio Figura 11: OBI System
amorfo.
Questo sistema permette di acquisire immagini fluoroscopiche, una
coppia di radiografie ortogonali e, tramite una rotazione di 360°, di
ricostruire, mediante appositi algoritmi, immagini tomografiche.
Tale tecnica si definisce Cone-Beam (CBCT) e permette di acquisire
con una sola rotazione una larga sezione di corpo, infatti il fascio
radiante, avendo una forma conica, permette di acquisire,
caudocranialmente, fra i 14 e 17 cm.
Questo permette di acquisire la zona d’interesse del paziente, dove
è situato il target da irradiare, in tempi rapidi e senza muovere il
lettino, e quindi senza alterare il precedente posizionamento.
Queste immagini tomografiche verranno poi sovrapposte a quelle
acquisite in sede di simulazione, per la valutare il corretto
posizionamento del paziente per il trattamento, e quindi le
eventuali correzioni da apportare.

34
1.3.3.4) Calypso
Il sistema Calypso® (Calypso
Medical Technologies, Inc, USA) è
composto da una piastra
elettromagnetica in grado di
identificare la posizione 3D di tre
marcatori elettromagnetici
(Beacon trasponders), impiantati
nella prostata.
Tale piastra viene posizionata
orizzontalmente, al di sopra della
pelvi del paziente, a distanza
Figura 12: Calypso System
molto ravvicinata; essa emette un
campo elettromagnetico specifico, che attiva i trasponders.
La piastra poi rileva, con la stessa tecnologia che sta alla base dei
GPS, i segnali emessi dai trasponders, localizzandone in tempo
reale la posizione e gli spostamenti, durante il posizionamento e
anche durante il trattamento.
Ciò rende possibile l'individuazione di minimi spostamenti
dell'organo rispetto al pianificato, indicandone le componenti
spaziali, e fornendo quindi la possibilità agli operatori di attuare
degli aggiustamenti, atti a riportare il tutto nella situazione
originaria.
Questo permette sia di preservare maggiormente i tessuti sani e gli
organi a rischio circostanti il tumore alla prostata, sia di erogare
una dose maggiore al tumore; inoltre questo sistema usa onde
radio e quindi non aggiunge dose radiante al paziente.

35
1.3.3.5) Acceleratori dedicati all’IGRT
Nei reparti di Radioterapia degli ospedali vengono utilizzate diverse
apparecchiature, da quelle più comuni e diffuse a quelle più
moderne e rare.
Nel campo dell’IGRT si sono visti notevoli progressi e la rapida
commercializzazione di apparecchiature sempre più precise e
sofisticate.
Per il trattamento IGRT-IMRT del tumore alla prostata, nel reparto
di Radioterapia dell’ Istituto Europeo di Oncologia, sono in funzione
gli acceleratori lineari Trilogy e Clinac 6EX, Clinac 2100 (Varian).
Inoltre sono attualmente in installazione la Tomotherapy Hi-ART
System (Accuray) e la Vero SBRT (BrainLAB, MHI) che applicano la
più recente tecnica di trattamento radiante: la SBRT (Stereotactic
Body Radiation Therapy).

La Tomotherapy è
un’apparecchiatura,
costituita da un Gantry
circolare, simile ad uno
scanner CT, nel quale è
inserito un acceleratore
lineare da 6 MV.
Tale sorgente può ruotare,
Figura 13: Thomotherapy Hi-ART System
in modo continuo, attorno al
paziente adagiato sul lettino di trattamento, che esegue,
contemporaneamente, un moto di traslazione lineare, come in una
TC spirale.

36
L’acceleratore è dotato di un sistema di diaframmazione MLC sulla
bocca radiante, in opposizione alla quale, e solidale ad essa, è
posto un sistema di rivelazione allo Xenon, analogo a quello di una
TC, che permette di acquisire una MV-TC della regione irradiata.
Essa può essere confrontata con le immagini della kV-TC di
simulazione, della PET/TC o Risonanza Magnetica, per poter avere
una localizzazione del target, pianificazione e somministrazione
della dose estremamente accurate e precise, permettendo così
un’irradiazione più selettiva, oltre che la possibilità di trattare,
contemporaneamente, una o più sedi anatomiche.
La risultante, delle combinazioni fra le varie posizioni angolari dei
singoli fasci di radiazioni con i movimenti lineari del lettino del
paziente, è un trattamento continuo di tipo rotazionale, del tutto
simile ed equivalente ad un numero elevatissimo di trattamenti
statici convenzionali di tipo IMRT.
Grazie all’imaging integrato, sarà anche possibile la realizzazione di
trattamenti radianti personalizzati, che si adattano alle variazioni
anatomiche, che possono subentrare, nel paziente o nella regione
da irradiare, nel corso del trattamento (ART- Adaptive Radiation
Therapy).
Inoltre, la maggior accuratezza e la possibilità di verificare,
quotidianamente, la precisione del trattamento, permettono di
adottare “in sicurezza” schemi di irradiazione ipofrazionata.
E’ ancora in fase di studio inoltre la possibilità di misurare, durante
il trattamento, la dose che attraversa il paziente e di ricostruire da
questa la dose erogata.

37
Ciò consentirebbe di verificare, a posteriori, quale è stata
realmente la dose somministrata, con possibilità di ripianificare e
correggere il trattamento per le sedute successive (DGRT –
Dose Guided Radiation Therapy).

Il Vero è un’apparecchiatura
che, come il Tomotherapy
Hi-ART, permette di
effettuare la SBRT.
All’interno del gantry ad
anello, che può rotare sul
suo asse verticale di 60°, è
montato un supporto, che
Figura 14: Vero SBRT System
può ruotare di 185°, in cui è
inserito un acceleratore lineare da 6 MV, dotato di MLC; esso è
inoltre montato su due gimbals, ortogonali, che permettono
spostamenti del fascio radiante, rispetto all’isocentro, di 4,4 cm sul
piano X-Y.
Il tutto, sincronizzato con il sistema di tracking a IR ExacTrac, che
rileva gli spostamenti del torace dovuti al respiro tramite reperi
sferici cutanei, permette di monitorare in tempo reale gli
spostamenti del tumore, e quindi direzionare il fascio, tramite i
gimbals, affinché sia sempre perfettamente centrato su di esso.
L’apparecchiatura inoltre è dotata di due tubi radiogeni a kV,
ortogonali fra loro, che permettono l’acquisizione di due immagini
Rx simultanee o fluoroscopiche oppure di effettuare una kV-CBCT e
si avvale di un sistema EPID.

38
1.4) Scopo della Tesi
Nel trattamento radioterapico del tumore della prostata le vescicole
seminali vengono incluse nel volume da irradiare quando la
neoplasia è già a uno stadio localmente avanzato avendo superato
la capsula (stadio T3a) o avendo già infiltrato le vescicole stesse
(stadio T3b) [8].
Esse sono incluse per i primi 2/3 della loro lunghezza, a scopo
preventivo, anche nel caso di carcinoma localizzato, il cui rischio sia
valutato intermedio o superiore, ovvero quando i livelli di PSA sono
tra 10-20 ng/ml o superiori e quando il Gleason score sia 7 o
maggiore [8].
Ad oggi, il sistema più utilizzato per poter rilevare ad ogni seduta
radioterapica l’esatta posizione della prostata nell’IGRT è quello
ExacTrac con impianto di Visicoils all’interno della ghiandola.
Esso, però, non dà alcuna informazione sui movimenti delle
vescicole seminali, poiché i Visicoils sono inseriti nella prostata, e
quindi le vescicole potrebbero subire dei movimenti non solidali con
essa.
Scopo di questa tesi è di verificare se vi siano spostamenti delle
vescicole seminali, rispetto alla prostata, che potrebbero causare
una loro parziale, o completa, non inclusione nei profili del planning
target volume (PTV), causando così una sottodose alle stesse e
quindi una minor efficacia terapeutica.
Per verificare questa eventualità, abbiamo messo a confronto le
rilevazioni sulla posizione della prostata, con i sistemi ExacTrac e
BAT, con le rilevazioni della posizione delle vescicole seminali,
tramite il sistema BAT.

39
2) Materiali e metodi
Per la realizzazione di questo studio sperimentale sono stati
utilizzati dati relativi al trattamento radioterapico, eseguito presso
l’Istituto Europeo di Oncologia.
Ai pazienti sono stati impiantati due Visicoils nella prostata, due
settimane prima della simulazione, utilizzati per la visualizzazione
quotidiana, mediante il sistema stereoscopico ExacTrac X-ray 6D.
Essi, per 11 delle 26 frazioni programmate, alla fine della seduta
radioterapica hanno eseguito un’ulteriore verifica del
posizionamento, utilizzando dapprima il sistema ExacTrac, che è
servito per riverificare il posizionamento post terapia, e
successivamente il sistema ultrasonografico BAT, che è servito per
verificare se vi fossero delle rilevanti differenze fra la posizione
della prostata, rilevata tramite i Visicoils, e quella delle vescicole
seminali individuate con l’ecografo.
I dati sono stati raccolti nel Reparto di Radioterapia dell’Istituto fra
marzo e aprile 2011.

40
2.1) Descrizione dei pazienti e metodologia
d’esecuzione
I pazienti arruolabili, per la procedura IGRT abbinata ad
ipofrazionamento, allo IEO, previa visita ambulatoriale, devono
soddisfare i seguenti criteri:
-pazienti con adenocarcinoma della prostata non asportata.
-pazienti stadiati cN0, cM0.

Vi sono anche alcune caratteristiche che non permettono


l’inclusione del paziente in questa procedura, e sono:
-pazienti con tumore in stadio T3 (malattia extraprostatica).
-volume CTV <90 cc.
-malattie infiammatorie dell’intestino.
-vasculopatie, collagenopatie, malattie autoimmuni in fase attiva
-diabete mellito di lunga durata o scompensato.
-terapia radiante precedente alla pelvi.
-studio uroflussometrico nella norma, pazienti sottoposti a TURP
verranno valutati in base ai sintomi urinari.
-pazienti con protesi d’anca verranno valutati in base ai piani di
trattamento.
-pazienti con terapia anticoagulante, dovranno sospenderla durante
la terapia, quando possibile.
Non sono candidabili alla procedura BAT i pazienti obesi o con
prostata piccola e/o localizzata dietro la sinfisi pubica, mentre sono
esclusi dalla procedura ExacTrac i pazienti con patologia
anticoagulante o che non intendono sottoporsi all’intervento di
inserimento dei markers all’interno della prostata.

41
2.2) Simulazione
La simulazione è un atto preparatorio eseguito in radioterapia, al
fine di preparare il paziente alla procedura che dovrà effettuare.
Una volta fatto accomodare il paziente nella sala di simulazione
(TC), esso ha un colloquio con il medico radioterapista, che lo
informa sullo scopo e la metodica dell’esame di simulazione a cui
sarà sottoposto, e delle eventuali sintomatologie negative che la
radioterapia potrebbe causare.
Il medico inoltre si accerterà di eventuali terapie oncologiche e non
a cui è sottoposto il paziente, e se egli presenti delle allergie, al
fine di avere una corretta valutazione clinica complessiva.
Avvenuto ciò, il paziente potrà firmare il necessario modulo del
consenso informato alla terapia.
La simulazione per il trattamento di radioterapia alla prostata deve
essere eseguita a intestino pulito e vescica piena, nel caso il retto
non sia vuoto, il paziente viene sottoposto a un clistere, nel caso in
cui invece la vescica non sia abbastanza piena, esso beve circa tre
quarti di litro d’acqua, quaranta minuti prima dell’esecuzione
dell’esame.
La vescica deve essere piena affinché, durante il trattamento
radioterapico, la sua parte superiore sia meno vicina alla prostata e
quindi l’organo riceva una dose minore, calcolata in base al suo
Istogramma Dose-Volume.
Il retto deve essere vuoto sia per le stesse motivazioni
dosimetriche, calcolate nella situazione peggiore, sia per
permettere una migliore riproducibilità ed efficacia della terapia,
infatti un retto pieno sposterebbe, in maniera variabile, la prostata.

42
Il paziente dovrà svestirsi, tenendo solo la biancheria intima, e
rimuovendo qualsiasi oggetto radioopaco dalla zona d’interesse.
Con l’aiuto del tecnico, egli verrà posizionato sul lettino, in decubito
supino, con la testa appoggiata su un cuscino e gli arti superiori sul
torace, mentre quelli inferiori verranno posti sul Combifix™ (CIVCO
Medical Solutions, USA).
Questo è un sistema
d’immobilizzazione
standard, regolabile,
usato per tutti i pazienti
il cui trattamento
riguardi una zona
situata a livello della
seconda vertebra
Figura 15: Sistema d’immobilizzazione Combifix
lombare o inferiore,
permettendo di minimizzarne i movimenti del paziente.
Eventualmente, vengono aggiunti cuscini in più sotto la testa per
ottenere un comfort migliore del paziente.
La posizione che egli assume deve essere il più stabile e
confortevole possibile, al fine di permettere la sua riproducibilità
anche in sede di radioterapia, per tale motivo, gli viene spiegata
l’importanza di rimanere immobile durante tutta la procedura e
perciò di mantenere una posizione rilassata e comoda.
Posizionato il paziente in modo che il suo asse sagittale mediano
sia allineato, il più possibile, con i laser esterni, questi vengono fatti
scorrere su di esso fino ad individuare un isocentro provvisorio
sulla zona pelvica.

43
L’incrocio dei tre laser, uno centrale anteriore e due laterali,
definisce tre punti complanari lungo il piano assiale del paziente, i
quali vengono segnati a pennarello, e sui quali vengono posizionati
tre reperi sferici in piombo di 1 mm.
Una volta acquisite due scout, AP e LL, viene effettuata una
scansione elicoidale, con spessore e intervallo di 3 mm, da circa L3
fino all’estremo craniale dei Visicoils e dal loro estremo caudale fino
al terzo prossimale dei femori.
Invece, la zona dove sono situati i markers in oro viene acquisita
con una sequenza elicoidale, con strato e spessore di 1 mm, al fine
di avere una migliore ricostruzione DRR [9].
Dopo l’esecuzione della TC, vengono effettuati i tatuaggi di
centratura: due anteriori e mediali nella zona pelvica, per
l’allineamento sagittale, e uno su ogni fianco, più o meno a livello
dell’articolazione coxofemorale, per l’allineamento in rotazione del
paziente.
Questi tatuaggi serviranno per allineare correttamente il paziente
ad ogni sessione di radioterapia nel bunker, affinché il fascio
radiante definito nel piano di trattamento colpisca con precisione il
target.
A fine acquisizione, viene verificata dal medico la correttezza delle
immagini le quali, attraverso la rete DICOM (Digital Imaging
Comunication in Medicine), vengono inviate alla postazione di
pianificazione del piano di trattamento.

44
2.3) Pianificazione del trattamento
Il medico radioterapista procede all’individuazione del volume
bersaglio, delimitando su ogni fetta TC:
la prostata e le vescicole seminali, il retto e la vescica.
Viene quindi calcolato l’isocentro definitivo e gli spostamenti da
effettuare a partire dall’isocentro provvisorio per raggiungere quello
definitivo, tali spostamenti verranno effettuati, sul paziente che è
stato riposizionato come prima, dal programma che gestisce i laser
in sala TC.
Le nuove coordinate mostrate dall’intersezione dei laser, vengono
tatuate, dopo aver controllato che siano corrette, tramite china che
lascia un puntino nero del tutto simile a un piccolo neo.
Tramite l’uso dei DHV vengono
calcolati livelli e distribuzione di
dose nella prostata e in ogni
organo adiacente, in
particolare vescica, retto e
teste femorali, affinché sia
valutata la corretta
distribuzione di dose e
l’adeguatezza della stessa ai
fini della terapia.
Presupponendo un
frazionamento giornaliero di 2
Gy, il DHV del retto indica che Figura 16: DHV di Prostata e OAS nella
pianificazione del trattamento
meno del 30% del suo volume
deve ricevere una dose complessiva di 70 Gy, e di 40 Gy per meno

45
del 60%; mentre per la vescica le percentuali sono di 74 Gy per
meno del suo 30% e 70 per meno del 50%; infine l’istogramma
delle teste femorali indica un limite di dose totale di 50 Gy per
meno del loro 50% [9].
Il medico radioterapista, con la collaborazione del fisico, pianifica e
definisce il Clinical Target Volume (CTV), che comprende prostata,
e vescicole seminali se necessario, e il Planning Target Volume
(PTV), che aggiunge un margine di 7 mm in tutte le direzioni,
tranne nella parte in rapporto con il retto, in cui il margine è di 3
mm [9].
Affinché il piano di cura sia efficace l’isodose prescritta sul PTV
deve essere almeno del 95%.
Il medico poi sceglie anche il tipo di trattamento, la dose
complessiva e quella somministrata giornalmente.

46
2.3) Posizionamento
Il paziente, una volta accompagnato nella sala di radioterapia e
spogliato del camice monouso personale, viene fatto sdraiare
supino sul lettino dell’acceleratore lineare, su cui era stato posto
precedentemente il Combifix, regolato sulle misure del paziente.
Affinché i laser esterni si sovrappongano perfettamente ai tatuaggi
applicati in simulazione, il lettino verrà alzato e spostato in senso
longitudinale e laterale.
Potrebbe rendersi necessaria anche una correzione della posizione
supina del paziente, applicando una rotazione assiale del bacino,
cosicché i laser coincidano con i tatuaggi laterali.
Una volta avvenuta la perfetta sovrapposizione di tutti i laser con i
tatuaggi, il medico radioterapista controllerà i dati rilevati sul
posizionamento attuale, e su quello pianificato, e attuerà, se
necessario, le dovute correzioni.
Verrà quindi montato sul lettino il couch tracker, posizionando i
reperi ottici il più vicino possibile alla pelvi del paziente, e rivolti
verso la telecamera a infrarossi.
Una volta uscito il personale dal bunker, e chiusa la porta, verranno
fatte 2 radiografie della zona pelvica del paziente, tramite i tubi
radiogeni interrati ai lati dell’acceleratore, e queste saranno
sovrapposte alle DRR, estrapolate dalla TC di simulazione.
Questo matching viene effettuato da un software dedicato sotto la
visione del medico radioterapista che, nel caso che il risultato
ottenuto dal software non sia soddisfacente, applica una correzione
manuale, ponendo particolare attenzione alla perfetta
sovrapposizione dei Visicoils.

47
Da ciò vengono ottenuti le misure, in millimetri, da applicare al
lettino per ottenere il corretto posizionamento del paziente secondo
quanto pianificato.
Applicate queste correzioni, il personale tecnico esce dalla sala di
radioterapia, e si procede con la applicazione del trattamento
radiante.

2.4) Trattamento
I pazienti candidati a questa terapia ricevono un trattamento
ipofrazionato di 26 sedute, cinque volte a settimana, con
somministrazione giornaliera di 2,7 Gy, superiore al trattamento
convenzionale di 2 Gy a frazione per 40 frazioni.
Nonostante la dose complessiva nel trattamento ipofrazionato sia
nominalmente inferiore, il suo equivalente radiobiologico è di 84,4
Gy rispetto agli 80 Gy del trattamento convenzionale, in
considerazione del fatto che il rapporto α/β per l’adenocarcinoma
prostatico è di 1,5.
Considerato inoltre che il rapporto α/β per il retto è stimato intorno
a 3,5-4 a parità di dose nominale erogata, il trattamento
ipofrazionato ridurrà la dose ricevuta dal retto.
In aggiunta, trattamenti meno protratti nel tempo comportano un
notevole vantaggio sia per la struttura ospedaliera, sia per il
paziente, con un sensibile incremento della qualità di vita.

48
3) Risultati

Nelle seguenti tabelle, una per ciascun paziente analizzato, sono


riportati i dati di posizionamento nelle 3 direzioni (AP, CC e LL)
acquisiti per la prostata mediante ExacTrac e acquisiti per la
prostata e vescicole seminali tramite BAT

Tabella 1: Dati paziente n.1

49
Tabella 2: Dati paziente n.2

50
Tabella 3: Dati paziente n.3

51
3.1) Calcoli Statistici
I dati raccolti, mediante le procedure sopra descritte, sono stati
elaborati con il programma Excel, che ha permesso di produrre
prospetti riguardanti il valore medio e la deviazione standard.

Nella Tabella n.4 si evidenziano, per ogni singolo paziente, la media


dello spostamento e la relativa deviazione standard dei valori di
posizionamento acquisiti durante le 11 sedute radioterapiche.

Tabella 4: Media complessiva dello spostamento e relativa deviazione


standard della prostata e delle vescicole seminale rilevate con i due sistemi

Nella Tabella n.5 vengono alla fine mostrati i valori medi


complessivi e le relative deviazioni, standard risultanti dalla
differenza fra le variazioni di posizione, sia della prostata ottenute
con entrambi i sistemi, sia delle vescicole seminali rilevate con BAT
rispetto a quelle della prostata misurate con ExacTrac.

52
Tabella 5: media complessiva e relativa deviazione standard della differenza
di rilevamento della prostata e delle vescicole seminali utilizzando i due
sistemi

Questi dati sono stati esaminati, ed è stata constata la differenza di


posizionamento della prostata, ottenuta con i due sistemi.
Inoltre è stato anche verificato lo spostamento che ci può essere da
parte delle vescicole seminali, rispetto alla prostata studiata con i
Visicoils.
Osservando la prima tabella si nota che la deviazione standard del
sistema stereoscopico è molto inferiore rispetto a quella del
sistema ultrasonografico: questo significa, come descritto in
letteratura, che il sistema ExacTrac è più preciso rispetto al BAT.
Inoltre, un’altra riflessione importante che si può fare, attraverso i
risultati della seconda tabella, è che le vescicole seminali possono
subire un movimento indipendente rispetto alla prostata.

53
4) Discussione e Conclusioni

Dalla casistica esaminata, si può quindi dedurre che nella


localizzazione della prostata, BAT è meno accurato di ExacTrac e
che sull’asse anteroposteriore si presenta un errore sistematico
legato alla pressione della sonda ecografica, che provoca il
dislocamento della prostata.
Va comunque detto che queste variazioni possono dipendere da
altri fattori, come lo stato di riempimento dell’ampolla rettale, che
può cambiare fortemente in un breve lasso di tempo, oltre dal fatto
che il sistema ecografico BAT, secondo alcuni studi, si è dimostrato
operatore dipendente.
Se si confronta il posizionamento della prostata con ExacTrac e
quello delle vescicole ottenuto con BAT, si osservano differenze
abbastanza significative, soprattutto sull’asse anteroposteriore.
Questo, come noto da studi in letteratura, conferma il fatto che le
vescicole seminali si possono spostare in modo non solidale alla
prostata, e quindi o si è dotati di dispositivi IGRT in grado di
visualizzare le vescicole, come CBCT o BAT, altrimenti è necessario
tenere conto di queste variazioni e considerare un margine del PTV
maggiore attorno alle vescicole, rispetto a quello usato per la
prostata, per non compromettere la finalità curativa del
trattamento.
Si sottolinea anche il fatto che la scelta di utilizzare un margine di
soli 3 mm posteriormente verso il retto è motivata dalla necessità
di ridurre al massimo la tossicità rettale.
Quindi è auspicabile un’evoluzione dei sistemi di posizionamento
volta a migliorarne la precisione.

54
Bibliografia e Sitografia:

Principi di Radioterapia, materiale didattico gentilmente redatto e


offerto dal Prof. Roberto Orecchia

Anatomia Umana Terza Edizione, Martini/Timmons/Tallitsch, EdiSES,


Capitolo 27: 717-718

Fondamenti di Anatomia & Fisiologia Seconda Edizione Frederic


H.Martini, EdiSES, Capitolo 28: 1057-1059; 1064

Textbook of Radiation Oncology; Liebel Phillips; Saunders Edition,


Capitolo 42: 741-751

Radiation Oncology Menagement Decisions Second Edition; K.S.


Clifford Chao, C.A. Perez, L.W. Brady; LWW Editore, Capitolo 42

Manuale di Oncologia Clinica 4^Edizione, A.R. Bianco, McGraw-Hill,


Capitolo 4: 50-52, Capitolo 13: 209-216

Diagnostica per Immagini e Radioterapia; Gio. Cittadini, Giu.


Cittadini, F. Sardanelli, EGIC Editore; Cap. XLIV: 963-969, Cap.
XXVIII: 687-691, Cap. XLVI: 994-995

The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy; A. Gerbaulet, R.


Potter, J.-J. Mazeron, H. Meertens, E. Van Limbergen; ESTRO
editore; Cap. 20: 471-479

55
http://www.imagingeconomics.com/issues/articles/MI_2006-
10_01.asp; article by Dennis Mah, PhD, associate professor at Albert
Einstein College of Medicine (Bronx, NY), and deputy director of
physics in the department of radiation oncology at Montefiore
Medical Center (New York)

www.varian.com/us/oncology/radiation_oncology/trilogy/on-
board_imager.html

www.calypsomedical.com

www.asmn.re.it/Sezione.jsp?titolo=Tomotherapy%20Hi-
%20Art&idSezione=1543&idSezioneRif=1540

www.mhi.co.jp/en/products/expand/radiotherapy_unit_02.html

[1]Global cancer statistics; Parkin, D. M., Pisani, P. and Ferlay, J.


(1999), CA: A Cancer Journal for Clinicians, 49: 33–64. doi:
10.3322/canjclin.49.1.33

[2]www.registri-tumori.it/cms/?q=Rapp2010Indice

[3]http://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html

56
[4]The Influence of Finasteride on the Development of Prostate
Cancer; Ian M. Thompson, M.D., Phyllis J. Goodman, M.S.,
Catherine M. Tangen et al.; New England Journal of Medicine July
17, 2003; 349:215-224

[5] Salembier C, Lavagnini P, Nickers P et al. Tumour and target


volumes in permanent prostate brachytherapy: a supplement to the
ESTRO/EAU/EORTC recommendations on prostate brachytherapy.
Radiotherapy and Oncology 2007;83:3–10

[6] Frank SJ, Pisters LL, Davis J et al. An Assessment of Quality of


Life Following Radical Prostatectomy, High Dose External Beam
Radiation Therapy and Brachytherapy Iodine Implantation as
Monotherapies for Localized Prostate Cancer. J Urol 2007. Vol. 177,
2151-2156

[7] National Institute for Clinical Excellence. Prostate cancer


diagnosis and treatment (2008). NICE clinical guidelines 58.
London: National Institute for Clinical Excellence

[8] Linee Guida NCCN 2010

[9]Protocolli di simulazione e di trattamento dell’ Istituto Europeo di


Oncologia49

57
Indice
1) Introduzione......................................................................3
1.1) Anatomia della Prostata e Vescicole Seminali....................4
1.3) Tecniche e trattamenti di cura......................................14
1.3.1) Brachiterapia......................................................16
1.3.2) Radioterapia a fasci esterni...................................21
1.3.3) IGRT e descrizione dei suoi sistemi d’imaging...........26
1.3.3.1) ExacTrac X-ray 6D........................................28
1.3.3.2) Ultrasonografico BAT.....................................31
1.3.3.3) OBI............................................................34
1.3.3.4) Calypso.......................................................35
1.3.3.5) Acceleratori dedicati all’IGRT..........................36
1.4) Scopo della Tesi.........................................................39
2.1) Descrizione dei pazienti e metodologia d’esecuzione.........41
2.2) Simulazione..............................................................42
2.3) Pianificazione del trattamento......................................45
2.3) Posizionamento.........................................................47
2.4) Trattamento..............................................................48
3) Risultati..........................................................................49
3.1) Calcoli Statistici.........................................................52
4)Discussione e Conclusioni....................................................54

Bibliografia e Sitografia:.........................................................55

58
Indice Figure
Figura 1: Anatomia della zona pelvica........................................4
Figura 2: Piano di trattamento della brachiterapia prostatica........17
Figura 3: Generazione del fascio radiante nel acceleratore lineare. 22
Figura 4: Collimatore Multilamellare.........................................24
Figura 5: Acquisizione di immagini Rx con il sistema ExacTrac......28
Figura 6: Visicoils di differente lunghezza e spessore..................29
Figura 7: Couch Tracker dell’ ExacTrac....................................29
Figura 8: Software per la sovrapposizione delle 2 DRR con le 2
immagini Rx................................................................30
Figura 9: Ecografo BAT con monitor touch................................31
Figura 10: Couch Tracker del BAT............................................32
Figura 11: OBI System..........................................................34
Figura 12: Calypso System.....................................................35
Figura 13: Thomotherapy Hi-ART System.................................36
Figura 14: Vero SBRT System.................................................38
Figura 15: Sistema d’immobilizzazione Combifix........................43

Figura 16: DHV di Prostata e OAS nella


pianificazione del trattamento.......................45
Indice Tabelle

Tabella 1: Dati paziente n.1........................................................49


Tabella 2: Dati paziente n.2........................................................50
Tabella 3: Dati paziente n.3........................................................51
Tabella 4: Media complessiva dello spostamento e relativa
deviazione standard della prostata e delle vescicole seminale
rilevate con i due sistemi....................................................52
Tabella 5: media complessiva e relativa deviazione standard della
differenza di rilevamento della prostata e delle vescicole seminali
utilizzando i due sistemi 53