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Workbook di Aggiornamento in Pneumologia

N. 9 • Gennaio 2017

Leading article

I farmaci biologici
nell’asma

PROF. GIORGIO WALTER CANONICA

Head Personalized Medicine Clinic Asthma & Allergy
Humanitas Clinical and Research Center
Department of Biomedical Science
Humanitas University - Rozzano (Milano)-Italy

PROF. FULVIO BRAIDO

Clinica Malattie Respiratorie e Allergologia
Azienda Ospedaliera Universitaria IRCCS
San Martino di Genova
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L’inquadramento diagnostico dell’asma bron-
chiale si è avvalso, negli scorsi decenni, dell’a-
namnesi e dell’esame obiettivo corredati da test
di funzionalità respiratoria e, talora, da accer-
tamenti allergologici od immunologici. Sulla
base dell’integrazione di questi dati i pazienti
potevano essere suddivisi in sottogruppi per
modalità di presentazione clinica (ad es., asma
allergico stagionale, asma intrinseco, asma da
acido acetilsalicilico, ecc.) per o gravità (inter-
mittente e lieve, moderato e grave persistente).
Il panel diagnostico si sta oggi arricchendo di
nuovi strumenti che ci consentono di deter-
minare in modo più preciso la biologia della
malattia (ad es. dosaggio ossido nitrico, conta
degli eosinofili, citologia nasale e bronchia-
le, biomarcatori ematici, ecc.) e i meccanismi
patogenetici che ne sono a monte (ad es. in-
fiammazione TH2 mediata). Grandi attese sono
oggi riposte nelle tecniche “omiche” che con-
sentiranno di ottenere informazioni determi-
nanti per la personalizzazione del trattamento
(1) (Figura 1).
Se infatti, sino ad alcuni anni fa, una volta de-
finita la diagnosi di asma bronchiale, tutti i
pazienti, indistintamente dalla presentazione
clinica (fenotipo) venivano trattati allo stesso
modo (2), oggi si è in grado di “targetizzare” il
trattamento, cioè mirare ad uno specifico ber-
saglio (3).
La “target therapy” è il passo irrinunciabile ver-
so la vera e propria terapia personalizzata.
Grazie a quest’ultima si potrà dare “il farmaco
giusto” al “paziente giusto”, nel “momento giu-
sto” ed alla “giusta dose”. Si potrà cioè predire
la risposta sia in termini di efficacia che di effet-
ti collaterali (4).

Fenotipi clinici

Esami diagnostici
(ad es. PFT, SPT)

Dati biologici/istologici
(ad es. IgE, biopsie)

«OMICHE»

Figura 1. Asma: evoluzione del panel diagnostico.

 13 I farmaci biologici nell’asma

L’evoluzione nella gestione del paziente segue il
cambio di direzione attuato nell’ultimo decen-
nio dall’industria farmaceutica. Infatti, la pro-
babilità di riuscire a sviluppare un farmaco che
potesse essere migliorativo degli attuali ed indi-
cato indifferentemente a tutti i pazienti affetti
da una determinata popolazione è risultata es-
ser decisamente limitata (si stima che partendo
da 10000 molecole si possa arrivare all’appro-
vazione regolatoria di una sola di esse) (5). L’e-
voluzione delle conoscenze immunologiche ha
aperto invece la possibilità di sviluppare tratta-
menti mirati verso specifiche vie patogenetiche;
attraverso l’utilizzazione di tecniche basate sul
DNA ricombinante e la ibridizzazione, sono
state prodotte citochine, ormoni della crescita,
anticorpi monoclonali ed altro (Figura 2).
Alcuni di questi prodotti sono diventati dei
“blockbuster”, cioè farmaci che hanno raggiun-
to un fatturato superiore al miliardo di dollari.
Come tutti i farmaci , anche i prodotti biotec-
nologici sono coperti da brevetto e, allo scade-
re dello stesso, potranno essere prodotti sotto
forma di prodotti “similari”(biosimilari) che,
in virtù del minor costo, possono trovare uti-
lizzo in popolazioni più ampie o portare alla
contrazione generale delle spese (6 ). In questo
scenario differenti attori verranno a trovare un
differente ruolo. Se la medicina generale avrà
un ruolo chiave nell’utilizzo dei principi attivi

Recettori chemoattrattanti
• CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6,CCR8, CCR9
Recettori per citochine • CXCR2, CXCR3, CXCR4
e fattori di crescita • FPR1, FPR2, FPR3
• IL-2R, IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-9R, • C5aR, C3aR
IL-10R, IL-13R, IL-17RA, • Recettore istaminergico H4
IL-17RB, IL-23R, IL-27R, IL-31-R,
IL-33R, TSLPR, GM-CSFR, KIT,
Recettori Recettori Fc
IFNgR, TGFbR, TNF-aR Recettori delle chemoattrattanti
citochine • FcaRI
Recettori Fc • FcgRI
Recettori di adesione • FcgRI
• aLintegrin(CD11a) • FceRI
• aM integrin(CD11b) • FceRI
• acintegrin(CD11c) Vescicole
• b2 integrin(CD18) sombrero
Recettori SIGLEC-8 Recettori
• CD44 Granuli inibitori
di adesione
• L-selectin (CD62L) specifici • Siglec-8
Recettore CD52
• PSGL-1 (CD162) • CD52
glucocorticoide
• CD34 CD300a • CD300a
Corpi lipidici
PIR-A, PIR-B
EMR1
Granuli
primari PAR1, PAR2, PAR4
PPR
Eosinofili intracellulare
CD80 oppure CD86
Recettori per mediatori lipidici PPARg
• PAFR MHC classe II
• DP2 recettore prostaglandinico (CRTH2)
• DP1 recettore prostaglandinico PPRs
• EP4 recettore prostaglandinico • TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5
• EP2 recettore prostaglandinico • TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10
• LTB4R Recettori per PPR • NOD1, NOD2
• cysLTR1, cysLTR2 mediatori lipidici extracellulare • NOD1, NOD2
• RIG-1
• RAGE

Figura 2. Possibili bersagli delle terapie biologiche. Modificata da (18).

 14
farmacologici di consolidata esperienza, gli spe-
cialisti saranno probabilmente chiamati soprat-
tutto a trattare sottogruppi specifici di pazienti
con farmaci ad alto costo ed indirizzati a bloc-
care specifiche vie patogenetiche.
Il processo di preparazione alla medicina di
precisione o personalizzata deve coinvolgere fi-
gure e professionalità differenti (le istituzioni,
la ricerca industriale, la comunità biomedica,
l’industria farmaceutica, i pazienti, gli organi-
smi regolatori) (7).
A dare il senso del cambiamento in atto sta ad
esempio il lancio della cosiddetta “medicina di
precisione” da parte di Barack Obama al Con-
gresso Statunitense nel gennaio 2015 (8).
Come detto precedentemente, la definizione
del bersaglio è il punto di partenza della me-
dicina personalizzata. Identificato il meccani-
smo patogenetico, occorre uno strumento per
l’identificazione di tale meccanismo nello spe-
cifico paziente (es. dosaggio delle IgE specifiche
nell’asma) e quindi lo sviluppo di un farmaco
destinato ad interferire con il meccanismo pa-
togenetico.
Un prototipo di medicina di precisione è rap-
presentato dall’immunoterapia specifica per le
allergopatie. Infatti, conosciamo il meccanismo
patogenetico (IgE, cellule effettrici, mediatori),
abbiamo il test diagnostico (es. dosaggio IgE
specifiche, SPT, diagnostica molecolare) ed un
trattamento specifico bloccante (9).
I farmaci biologici sviluppati per il trattamento
dell’asma grave, già in commercializzazione o di
prossimo lancio, presentano dunque le seguenti
caratteristiche: risultano altamente specifici per
uno specifico target, sono prodotti ingegneriz-
zati, vengono somministrati per via sistemica,
spesso hanno una lunga durata d’azione, hanno
pochi effetti collaterali, agiscono generalmente
a livello extracellulare, devono “perturbare” il
meno possibile l’“omeosistema” immunitario.
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Il primo anticorpo monoclonale resosi di-
sponibile per il trattamento dell’asma grave è
stato l’omalizumab, che si è dimostrato effica-
ce nel ridurre la riacutizzazione della patologia
e migliorare i “patients reported outcomes”
nell’asma (10). A parità di criteri di inclusione,
non tutti i pazienti trattati hanno dimostrato
di rispondere allo stesso modo (11). Studi cli-
nici hanno evidenziato che i pazienti con FeNO
maggiormente elevato, eosinofili più alti ed
elevati valori di periostina sono risultati più re-
sponsivi al trattamento (12). L’omalizumab non
si lega alle IgE già legate al recettore e pertanto
non interagisce con la superficie cellulare (13).
Questo farmaco ha trovato sino ad oggi indi-
cazione nell’asma grave non controllato dall’u-
suale terapia, a patogenesi allergica con sensi-
bilizzazione ad almeno un allergene perenne.
Osservazioni scientifiche recenti lo fanno ritene-
re potenzialmente utile in pazienti con asma da
acido acetilsalicílico, ove è presente uno sbilan-
ciamento leucotrieni/prostaglandine e l’infiltrato
infiammatorio evidenzia un pattern citochinico
Th2 (IL-4, IL-13, IL-4) e infiltrazione tissutale
da parte di eosinofili e mastociti (14,15). Alcune
osservazioni suggeriscono infatti che l’omalizu-
mab sia in grado di dissociare le IgE pre-legate
ai mastociti ed ai basofili, con conseguente ri-
duzione della degranulazione e della sintesi di
leucotrieni (16).
Altri Autori hanno documentato che la colo-
nizzazione da parte dello Stafilococco aureus in
pazienti con poliposi porta alla liberazione di
enterotossine, che fungono da super-antigeni,
inducendo una risposta IgE policlonale com-
binata con una grave infiammazione eosinofila
(17); questa può non essere identificata dal prick
test o dal dosaggio delle IgE totali. Ne deriva il
potenziale utilizzo di omalizumab in questi pa-
zienti. Alcuni Autori hanno infatti dimostrato
che, paragonato con placebo, l’omalizumab è
in grado di ridurre la congestione nasale, la ri-
 15
norrea anteriore, le alterazioni olfattive e i sibili
asmatici.
Come detto precedentemente, bloccare le IgE è
solo uno dei possibili meccanismi per bloccare
la patogenesi dell’asma. In tale senso sia le cel-
lule che governano il processo infiammatorio
(ad. es il linfocita T helper), sia gli effettori (es.
eosinofili, mastociti, cellule muscolari, epitelio)
possono essere immaginate come una struttu-
ra dinamica, la cui superficie cambia aspetto e,
quindi, numerosità e tipo di recettori esposti,
a seconda degli input che riceve dal sistema;
essa, a sua volta, è in grado di liberare media-
tori ed effettori diversi a seconda dello stimolo
ricevuto.
L’interleuchina 5 (IL-5) è un mediatore chia-
ve nella patogenesi dell’asma ed in quanto tale
risulta un rilevante target terapeutico. La IL-5
è coinvolta, tra l’altro, nella maturazione degli
eosinofili e nella differenziazione dei linfociti
CD4 naïve in linfociti T helper Th2 e Th17
(18). Due modalità di blocco di questa cito-
china sono state sperimentate o in fase di spe-
rimentazione: il blocco diretto della citochina
(mepolizumab, reslizumab) o il blocco indiret-
to di essa attraverso l’interazione con il suo re-
cettore (ILR-alpha). Entrambe le vie possono
portare a ridurre la differenziazione, migrazio-
ne e degranulazione degli eosinofili.
Il mepolizumab, già disponibile in alcuni Paesi
europei e prossimamente anche in Italia, ha di-
mostrato di essere in grado di ridurre il numero
di esacerbazioni in pazienti già in trattamento
con alta dose di steroide inalatorio o in tratta-
mento con steroide orale e con persistente eosi-
nofilia. Se i dati sulla riduzione degli eosinofili
sono risultati molto rilevanti, meno evidenti
sono risultati invece quelli sulla funzione pol-
monare espressa come FEV1 e su qualità della
vita e controllo dell’asma (19).
Le riacutizzazioni rappresentano, comunque,
un obiettivo prioritario e l’efficacia del mepo-
I farmaci biologici nell’asma
lizumab è stata supportata anche da altri stu-
di, dove è stata documentata una riduzione del
47% e del 53% verso placebo quando sommini-
strato per via endovenosa e sottocutanea. Uno
studio, ad esempio, ha evidenziato un migliora-
mento di circa 100 ml del FEV1 e un significa-
tivo miglioramento della qualità della vita e del
controllo della patologia (20).
Bel e colleghi hanno invece dimostrato, nel
gruppo trattato con mepolizumab, una ridu-
zione del 50% della dose di steroide sistemico,
una riduzione del 32% delle riacutizzazioni e un
miglioramento significativo del controllo dell’a-
sma, che si manifestava già dopo 2 settimane e si
protraeva nei 24 mesi di osservazione (21).
Reslizumab, sperimentato in pazienti con asma
non controllato ed eosinofilia, ha dimostrato
una significativa capacità di ridurre le riacutiz-
zazioni, così come di indurre un incremento
del FEV1 che si manifesta rapidamente e persi-
ste per 52 settimane (22). Inoltre dal 13 al 16%
dei pazienti trattati con reslizumab ha avuto
un incremento superiore alla soglia di signifi-
catività clinica per quanto riguarda il controllo
dell’asma rispetto al placebo, fenomeno che si è
protratto per tutto il tempo di osservazione. Un
simile risultato si è ottenuto anche per quanto
riguarda il miglioramento della qualità della vi-
ta correlata all’asma. Ovviamente dal punto di
vista laboratoristico, l’anticorpo è stato in gra-
do di ridurre significativamente e persistente-
mente gli eosinofili presenti nell’espettorato e
nel sangue periferico e il profilo di sicurezza è
risultato ottimo, non facendo rilevare differen-
ze significative rispetto al placebo (23).
Il benralizumab è, invece, un anticorpo mo-
noclonale indirizzato a legarsi alla subunità
alfa del recettore per l’interleuchina 5, situato
sugli eosinofili, e portare alla deplezione degli
eosinofili nel sangue e nelle vie aeree attraver-
so un meccanismo citotossico. Benralizumab
si è dimostrato anch’esso in grado di ridurre le
 16
esacerbazioni in asmatici eosinofili con asma
non controllato e con almeno 300 eosinofi-
li per microlitro. Questi ultimi si riducevano
rapidamente e persistentemente sia nel sangue
che nell’espettorato e ritornavano ai livelli “quo
ante” dopo 6 mesi di sospensione del tratta-
mento (24).
Gli anticorpi monoclonali sopra menzionati
si sono dunque dimostrati efficaci e rappre-
senteranno presumibilmente un importante
strumento terapeutico nei pazienti con asma
persistente eosinofilico non controllato nono-
stante il trattamento steroideo; peraltro, ine-
vitabilmente, futuri studi porteranno ad am-
pliarne le indicazioni. Meno fortunata è stata
la sorte dell’anticorpo anti-interluchina 13 Le-
brikizumab, che dopo iniziali risultati positivi,
non ha dimostrato di essere sufficientemen-
te efficace ed il cui sviluppo è stato interrotto
(25,26). L’interlechina 13 è coinvolta in una
serie di processi quali la fibrosi, l’ipersecrezione
di muco, la funzionalità dell’epitelio e, insieme
all’interleuchina 4, alla proliferazione dei lin-
fociti e alla differenziazione in plasmacellule.
Il dupilumab, anti recettore per l’interleuchina
4/13, ha dimostrato di indurre una riduzione
dell’87% rispetto al placebo della riacutizza-
zione in un periodo di 12 settimane, con un
prolungamento del tempo alla prima riacutiz-
zazione. Inoltre il valore assoluto e percentuale
rispetto al FEV1 predetto sono risultati migliori
rispetto al placebo, così come minori sono stati
i risvegli notturni per asma (27).
Il futuro dell’asma è già presente. Da un ap-
proccio clinico empirico, ci muoviamo ora,
mediante l’utilizzo di biomarcatori, verso l’i-
dentificazione di endotipi specifici di malat-
tia. Oggi possiamo distinguere pazienti con un
basso pattern Th2 (asma neutrofilico e pauci-
granulocitico) e pazienti con alto pattern Th2.
Questi, a loro volta, comprendono i pazienti
atopici, i pazienti non atopici con alta e bassa
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eosinofilia e i pazienti con alti e bassi livelli di
altri marcatori come la periostina o IL C2 (28)
(Figura 3).
Questo processo di innovazione delle conoscen-
ze sta rivoluzionando il nostro modo di pensa-
re. Sino ad oggi, secondo il modello Osleriano,
abbiamo chiaramente distinto, nel campo delle
malattie ostruttive bronchiali croniche, l’asma
dalla BPCO. La realtà ci ha però insegnato che
spesso i quadri non sono così netti. L’asmati-
co allergico, ad esempio, può essere anche un
fumatore mentre un paziente fumatore con
BPCO può sensibilizzarsi all’allergene. Una re-
cente corrente di pensiero ci propone di inter-
pretare le patologie ostruttive bronchiali come
un continuum di quadri clinici in cui, indipen-
dentemente dalle etichette nosologiche, specifi-
ci meccanismi patogenetici vengono di volta in
volta ad essere dominanti e trattabili. “Trattare
i tratti trattabili” rappresenterà un’importante
opportunità per i pazienti e per la ricerca; per
quanto riguarda i pazienti, consentirà di allar-
gare lo spettro di indicazioni dei farmaci (ad
esempio il benralizumab, anticorpo nato per il
trattamento dell’asma eosinofilo è ora in fase
di sperimentazione nei pazienti BPCO con esa-
cerbazioni eosinofiliche); per quanto riguarda
la ricerca consentirà, uscendo fuori da schemi
rigidi, di meglio comprendere le vie patogeneti-
che che, in modo dinamico e spesso asincrono,
sono coinvolte nell’induzione dei quadri pato-
logici (29).
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 17 I farmaci biologici nell’asma

Fenotipizzazione asma grave

Approcci
Endotipizzazione
clinici
Omalizumab
Atopico Anti-TSLP
IgE totali
GATA3 DNAzyme
Ipotesi "clustering" senza
a priori supervisione Mepolizumab
Eos >300 per mm3
Dupilumab
Reversibilità
Th2 Th2 Benralizumab
Anti-IL-17 Eos >400 per mm3
basso alto Reslizumab
Obesità
Chirurgia bariatrica ILC2? Anti-CRTH2

<3 riacutizzazioni/anno Periostina Lebrikizumab

Termoplastica muscolatura liscia Neutrofilico Paucigranulocitico alta
Riacutizzazione virale Azitromicina Termoplastica?
IFN-b Anti-CXCR2

Figura 3. Asma grave: dalle caratteristiche ai fenotipi e agli endotipi. Figura 1 di (29).
IL = interleuchina; IFN = interferone; TH = cellula T-helper; TSLP = linfopoietina timica stromale;
GATA3 = GATA-binding protein 3; Eos = eosinofili; ILC = cellula linfoide innata; CRTH2 = prostaglandina D2
recettore 2.

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N. 9 • Gennaio 2017

Review

Revisione critica delle

linee guida sull’asma
grave

PROF. GAETANO CARAMORI

Centro Interdipartimentale per lo Studio delle Malattie Infiammatorie
delle Vie Aeree e Patologie Fumo-correlate (CEMICEF)
Dipartimento di Scienze Mediche
Sezione di Medicina Interna e Cardiorespiratoria
Università di Ferrara
 20
Introduzione
Lo scopo di questa revisione della letteratura è di
confrontare criticamente le linee guida sull’asma
grave nel paziente adulto, in quanto questa pato-
logia rappresenta attualmente una area di attiva
ricerca sia clinica che preclinica, dal momento
che non sono ancora raggiunti gli obiettivi del
controllo della malattia, i quali oggi risultano
raggiungibili invece nella maggior parte dei pa-
zienti asmatici. Va subito chiarito al riguardo che
non esistono linee guida sull’asma grave nel pa-
ziente adulto universalmente accettate.
L’asma bronchiale interessa il 10-12% della po-
polazione adulta europea e i maggiori costi an-
nuali per l’asma bronchiale in Europa (stimati
in ∼20.65 miliardi di euro) sono dovuti a una
risposta non adeguata dei pazienti con asma
grave ai glucocorticoidi, che sono i principali
farmaci antinfiammatori e rappresentano un
trattamento di scelta in tutte le forme di asma
bronchiale (1,2).
Spesso, i pazienti con asma grave hanno più fre-
quenti riacutizzazioni asmatiche che richiedo-
no ospedalizzazione e presentano depressione
associata alla natura cronica della malattia, non
tenuta sotto controllo dalla terapia convenzio-
nale (3). Vi è quindi urgente bisogno di nuovi
farmaci antinfiammatori efficaci, che possano
migliorare il controllo della malattia o anche
curare definitivamente questi pazienti, con no-
tevoli effetti sia sul benessere degli individui
che sugli elevati costi sanitari e sociali associati
(4). Al riguardo è interessante sottolineare che
un sottogruppo di pazienti con relativa insen-
sibilità ai corticosteroidi è presente in tutte le
malattie infiammatorie croniche, con relativo
aumento delle spese sanitarie e sociali (4).
Revisione critica delle diverse definizioni
di asma grave proposte nel corso degli
anni
Il termine “asma grave” [con numerosi altri
termini spesso usati in passato come sinoni-
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mi, ad esempio “asma grave persistente”, “asma
difficile”, “asma difficile/resistente/refrattario
alla terapia”, “asma difficile da trattare”, “asma
scarsamente controllato”, “asma cronico gra-
ve”, “asma instabile” (o “brittle asthma”), “asma
problematico”] comprende sicuramente fenoti-
pi ed endotipi clinici differenti.
Purtroppo, per numerosi anni non è mai stata
elaborata una sua definizione universalmente
condivisa nelle diverse linee guida nazionali e
internazionali o tra i vari gruppi di esperti na-
zionali e internazionali dell’asma grave.
Questo fatto rende arduo confrontare tra loro i
diversi studi pubblicati riguardanti la patogene-
si, la diagnostica per immagini, il quadro ana-
tomo-patologico, il trattamento ed i biomarca-
tori prognostici e di monitoraggio e guida al
trattamento nell’asma grave.
A complicare ulteriormente la possibilità di
confrontare ed interpretare i risultati dei lavo-
ri pubblicati in letteratura sull’asma grave, vi è
anche il fatto che, a volte, un medesimo gruppo
di ricerca ha adottato definizioni differenti in
diversi studi in un breve arco di tempo.
A partire dal 1995, e poi nei vari aggiorna-
menti periodici proposti nel corso degli anni,
i diversi esperti internazionali del gruppo di
lavoro riunito sotto l’egida dell’Organizzazione
Mondiale della Sanità (OMS) [World Health
Organization (WHO)] e dell’Istituto Statuni-
tense della Salute [National Institute of Health
(NIH)], che hanno curato la preparazione e
l’aggiornamento periodico delle linee guida del
Progetto Mondiale Asma [Global Initiative for
Asthma (GINA)] sulla gestione ed il trattamen-
to dell’asma bronchiale, hanno proposto via via
nel tempo che la classificazione della gravità
dell’asma bronchiale persistente si deve basare
sulle caratteristiche cliniche esistenti e sul tipo
ed il numero dei diversi farmaci antiasmati-
ci che il paziente deve assumere regolarmente
per porre e mantenere l’asma sotto controllo
(ginasthma.org). Attualmente un paziente vie-
ne considerato affetto da “asma grave” quando
 21 Revisione critica delle linee guida sull’asma grave

sta assumendo, come farmaci di fondo regolari,
dosi elevate di glucocorticoidi per via inalatoria
[>1 mg/die di beclometasone dipropionato in
formulazione aerosol predosato con clorofluo-
rocarburi (BDP-CFC) o dosi equivalenti di al-
tri glucocorticoidi inalatori, es. >500 µg/die di
fluticasone propionato)] associate a β2-agonisti
inalatori a lunga durata d’azione (LABA) e uno
o più tra i seguenti: teofillina, antileucotrieni,
β2-agonisti orali a lunga durata d’azione, gluco-
corticoidi orali a rilascio prolungato e/o farmaci
anti-immunoglobuline E (IgE) (omalizumab)
e/o anticorpi monoclonali modulatori della via
dell’interleuchina 5 (ginasthma.org) (Figura 1).
Sul finire degli anni ’90, venne formato un
primo gruppo di lavoro specifico della Società
Europea di Medicina Respiratoria [European
Respiratory Society (ERS)] sull’“asma difficile/
resistente alla terapia”, che ha usato tale termine
per includere tutte le precedenti definizioni di
asma “acuto difficile”, “cronico difficile”, “cro-
nico grave”, “acuto grave”, “resistente alla tera-
pia”, “difficile da controllare”, “resistente ai cor-
ticosteroidi” o “dipendente dai corticosteroidi”,
“sintomatico”, “pericoloso per la vita” e “fatale”
(5). Gli adulti con asma non controllato nono-
stante dosi elevate di glucocorticoidi inalatori
(>2 mg/die di beclometasone o >1,6 mg/die di
budesonide o >1 mg/die di fluticasone), con o
senza somministrazione di glucocorticoidi ora-
li, venivano considerati come affetti da “asma
difficile/resistente alla terapia” (5). La successiva
definizione, proposta invece dalla Società Tora-
cica Americana [American Thoracic Society
(ATS)], usava il termine di asma “refrattario”
o “difficile” e comprendeva uno dei due criteri
principali (terapia ininterrotta con dosi elevate
di glucocorticoidi inalatori o glucocorticoidi

Anticorpi monoclonali anti-IL-5

(mepolizumab, reslizumab)

Anticorpo monoclonale
anti-IL-5Ra IL-5
(benralizumab)
Catena IL-5Ra Catena comune IL-5Rbc

• Differenziazione dei • Adesione

• Sopravvivenza dei granulociti eosinofili dei granulociti
granulociti eosinofili eosinofili
• Produzione di
citochine nei granulociti • Chemiotassi
eosinofili nei granulociti
•Degranulazione nei eosinofili
granulociti eosinofili

Figura 1. Anticorpi monoclonali modulatori della via dell’interleuchina 5 (IL-5), già approvati, od in corso di
approvazione, dalla Food and Drug Administration (FDA) e/o dall’European Medicinal Agency (EMA) per uso
clinico. IL-5Rα= catena alfa del recettore della interleuchina 5. IL-5Rβc= catena beta comune del recettore della
interleuchina 5. (Modificata da Caramori G, Adcock IM, Chung KF. Drugs for airway diseases. In: Principles of
immunopharmacology. Editors: Nijkamp, FP, Parnham MJ, 4th edition, Springer Verlag, London, 2017, in corso di
stampa).
 22
orali per oltre il 50% dell’anno precedente) e
due di sette criteri minori aggiuntivi (6). I cri-
teri minori comprendevano aspetti della fun-
zionalità polmonare, riacutizzazioni, stabilità
della malattia e quantità di farmaci antiasmatici
aggiuntivi (6). Più recentemente il Gruppo di
Ricerca su Asma ed Allergia del National Heart
and Lung Institute (Londra, UK), nella sua va-
lutazione sistematica dell’asma difficile da trat-
tare, l’ha definito come “un asma sintomatico
nonostante una terapia a base di dosi elevate di
glucocorticoidi inalatori (>1 mg di BDP-CFC
o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi ina-
latori) e di β2-agonisti inalatori a lunga durata
d’azione o di teofillina [gradino 4 delle linee
guida della Società Toracica Britannica (British
Thoracic Society, BTS)] o con pazienti trattati
con glucocorticoidi orali a lungo termine (>3
mesi) per l’asma” (7).
Nel 2003, è stata costituita una Rete Europea
per la Comprensione dei Meccanismi dell’Asma
Grave (ENFUMOSA), che ha definito l’asma
cronico grave come “la presenza di almeno una
riacutizzazione di asma nell’ultimo anno, no-
nostante una terapia a base di dosi elevate di
glucocorticoidi inalatori (≥1,2 mg/die di beclo-
metasone o budesonide o dosi equivalenti di
altri glucocorticoidi inalatori) o di glucocorti-
coidi orali” (8,9).
Il gruppo ENFUMOSA è poi successivamente
confluito nella “rete per lo studio longitudina-
le del decorso clinico e dei marcatori biologici
nelle patologie gravi delle vie aeree” (BIOAIR),
costituita per indagare in modo longitudinale
la storia naturale dell’asma grave (10).
All’incirca nello stesso periodo di tempo, l’NIH
aveva sponsorizzato negli USA una rete di otto
centri per studiare la fisiopatologia della malat-
tia asmatica. Il gruppo di ricerca “Epidemiolo-
gia e la Storia naturale dell’asma: Risultati e Re-
gime terapeutico (TENOR)” dava importanza
all’opinione personale dei medici sulla gravità
dei pazienti asmatici. I medici valutavano an-
nualmente la gravità dell’asma di ogni paziente
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e suddividevano i pazienti in modo soggettivo
tra asmatici lievi, moderati o gravi, secondo la
loro opinione clinica. Inoltre, i medici segna-
lavano annualmente se l’asma dei loro pazienti
era da considerare “difficile da trattare” in base
a specifici parametri (necessità di vari farmaci,
riacutizzazioni frequenti, riacutizzazioni gravi,
impossibilità di evitare i fattori scatenanti, re-
gime terapeutico complesso) (11). Questa defi-
nizione di asma grave è stata usata anche in Ita-
lia per ampi studi epidemiologici condotti da
Specialisti Pneumologi in collaborazione con i
Medici di Medicina Generale (12).
Nel 2007 è stato poi organizzato a Parigi un
gruppo di lavoro internazionale per discutere
le domande importanti nell’asma grave, che era
stata definita come il quadro clinico di “pazien-
ti con asma refrattaria dopo una completa ri-
valutazione della diagnosi corretta, di eventuali
fattori ambientali e comorbilità aggravanti e
dopo un periodo di appropriato monitorag-
gio del quadro clinico della durata di almeno
6 mesi” (13).
Un anno dopo un documento di consenso La-
tino-Americano sull’asma difficile da control-
lare ha invece proposto la seguente definizione
di asma grave: “un asma inadeguatamente con-
trollato nonostante una appropriata strategia
terapeutica, aggiustata in base al livello clinico
di gravità (livello 4 o superiore secondo le linee
guida GINA del periodo), prescritta da un me-
dico e protratta per almeno 6 mesi” (14).
Nel 2010 un altro gruppo di lavoro riunito
dall’Organizzazione Mondiale della Sanità ha
poi proposto l’esistenza di 3 diverse forme di
asma grave: a) asma grave non trattato b) asma
grave difficile da trattare, c) asma grave resi-
stente al trattamento (15).
Più recentemente, un nuovo Gruppo di ricer-
ca pan-Europeo costituitosi nell’ambito del
progetto U-BIOPRED [Unbiased Biomarkers
for the Prediction of Respiratory Disease
Outcomes (U-BIOPRED)], finanziato dalla
Comunità Europea nell’ambito dei progetti
 23 Revisione critica delle linee guida sull’asma grave
di ricerca del bando su Iniziativa per farmaci
innovativi (IMI), ha proposto di distinguere 3
diverse forme di asma grave:
1) “asma grave problematico”, comprendente
tutti i pazienti con sintomi asmatici e simil-
asmatici che rimanevano non controllati
nonostante la prescrizione di un trattamen-
to antiasmatico ad alta intensità (questo era
considerato un “termine ad ombrello”, com-
prendente sia i pazienti con “asma difficile”
che i pazienti con “asma grave refrattario”);
2) “asma difficile”, ossia i pazienti con asma non
controllato nonostante la prescrizione di un
trattamento antiasmatico ad alta intensità,
a causa di: a) scarsa compliance persistente;
b) fattori psicosociali, respirazione alterata,
sindrome da disfunzione delle corde voca-
li; c) persistente esposizione ambientale ad
allergeni o sostanze tossiche; d) comorbilità
(come rinosinusite cronica, malattia da re-
flusso gastroesofageo o sindrome delle apnee
ostruttive del sonno) non trattate o trattate
non adeguatamente;
3) “asma grave refrattario”, termine invece riser-
vato ai pazienti asmatici nei quali erano state
escluse diagnosi alternative, erano state trat-
tate adeguatamente eventuali comorbilità,
erano stati rimossi (ove possibile) eventuali
fattori aggravanti ed era stata controllata la
compliance al trattamento, ma nonostante
tutto ciò era ancora presente uno scarso con-
trollo della malattia o vi erano frequenti (≥2)
riacutizzazioni asmatiche gravi ogni anno
nonostante la prescrizione di un trattamen-
to antiasmatico ad alta intensità, oppure a
quei pazienti asmatici nei quali un control-
lo dell’asma richiedeva l’assunzione regolare
di glucocorticoidi per via sistemica ed erano
quindi a rischio di effetti collaterali gravi da
parte di questa terapia (16).
Secondo tale definizione, lo scarso controllo
dell’asma veniva identificato in base alla pre-
senza di un punteggio ≥1,5 nel questionario
sul controllo dell’asma a 7 punti proposto dalla
Juniper (17) oppure un punteggio equivalen-
te in un altro questionario standardizzato per
misurare il controllo dell’asma. Negli adulti, il
trattamento ad alta intensità dell’asma è defini-
to come una dose equivalente a ≥1000 μg/die
di fluticasone propionato e/o una terapia gior-
naliera con glucocorticoidi per via orale asso-
ciata a LABA o altri farmaci controllori (16).
Infine, le più recenti linee guida ERS/ATS
sull’asma grave lo definiscono, negli adul-
ti, come “un asma che richiede dosi elevate
(>2 mg/die di beclometasone dipropionato o
>1,6 mg/die di budesonide o >1 mg/die di flu-
ticasone propionato) di glucocorticoidi per via
inalatoria più un secondo farmaco controllore
e/o glucocorticoidi per via sistemica per preve-
nirne il mancato controllo o che rimane non
controllato nonostante questa terapia” (3).
L’asma è considerato una malattia infiammato-
ria cronica delle vie aeree e ciò fu chiaramente
confermato quando si dimostrò che il predniso-
lone, potente farmaco antinfiammatorio, era di
beneficio nei pazienti con asma. Alcuni dei pri-
mi studi con il prednisolone orale evidenziarono
che i livelli ematici degli eosinofili non venivano
modificati nei pazienti più “refrattari” al tratta-
mento. Questo fornì la prima evidenza scienti-
fica per lo sviluppo del concetto della relativa
corticosteroido-resistenza dell’asma (18). Tutta-
via, l’introduzione dei corticosteroidi inalatori
(ICSs) portò a un così notevole miglioramen-
to dei sintomi nella maggioranza dei pazienti
asmatici che, almeno a quel tempo, furono com-
pletamente ignorati i dati secondo cui in questi
primi studi solo il 40% degli asmatici aveva un
aumento significativo del volume espiratorio
massimo in un secondo (VEMS) (19,20).
Infatti, in una piccola minoranza di pazienti
con asma, i glucocorticoidi sia per via inalato-
ria che per via sistemica, anche a dosi molto
elevate, non alleviano i sintomi asmatici né au-
mentano in modo significativo il VEMS.
Questi pazienti vengono perciò anche definiti
 24
“pazienti asmatici resistenti ai glucocorticoidi”.
Di solito, si parla di resistenza ai glucocorticoidi
nei pazienti asmatici in presenza di un miglio-
ramento del VEMS inferiore al 15% del valore
basale dopo almeno 7-14 giorni di trattamento
con 20 mg di prednisolone orale due volte al
giorno, malgrado un contemporaneo aumento
del VEMS basale di almeno il 15% in risposta
al trattamento con un farmaco broncodilatato-
re, in genere il salbutamolo (21-23).
Limiti principali di tutte le definizioni di
asma grave finora proposte nelle diverse
linee guida
Rimangono ancora numerose questioni irrisolte
sulla definizione di asma grave (Tabella 1).
Il primo limite è che tutte queste definizioni so-
no basate sull’assunzione che i pazienti stiano re-
golarmente assumendo la terapia loro prescritta
ed in particolare i farmaci glucocorticoidi per via
inalatoria. Si avverte quindi la necessità urgente
di standardizzare ed implementare nella pratica
clinica routinaria misure obiettive dell’aderenza
a lungo termine alla terapia antiasmatica, per
evitare di attribuire erroneamente un asma grave
ad una ridotta responsività ai glucocorticoidi ed
agli altri farmaci antiasmatici (24).
Questo perché, purtroppo attualmente non è di-
sponibile alcun sistema altamente sensibile e spe-
cifico per misurare routinariamente nella pratica
Tabella 1. Domande cliniche principali che ogni clinico deve porsi prima di formulare la diagnosi di asma grave.
1) Il Paziente ha davvero l’asma bronchiale? (vedi tabella 2)
2) Tutti i sintomi riferiti dal Paziente sono dovuti all’asma bronchiale o esistono altre comorbilità? (vedi tabella 2 )
3) Il Paziente sta assumendo correttamente tutta la terapia antiasmatica prescritta?
4) Esistono fattori aggravanti l’asma bronchiale potenzialmente modificabili?:
• Fumo di tabacco
• Obesità
• Farmaci (ad esempio beta- bloccanti, FANS, ACE- inibitori)
• Inalazione di aero-allergeni ai quali il Paziente è sensibilizzato
• Esposizioni misconosciute in ambito del Lavoro
FANS: farmaci antinfiammatori non steroidei. ACE inibitori= inibitori dell’enzima convertente l’angiotensina
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clinica quotidiana, con un metodo oggettivo, l’a-
derenza a lungo termine alla terapia antiasmatica
per via inalatoria (25), mentre è possibile, an-
che se molto costoso, misurare i livelli ematici di
farmaci antiasmatici somministrati per via orale
come la teofillina ed i glucocorticoidi per via si-
stemica. Infatti, nella pratica clinica sappiamo
che in realtà vi è una bassa aderenza alla terapia
a lungo termine con i farmaci antiasmatici (sia
per via inalatoria che orale), anche in pazienti
con asma grave persistente (26). Circa il 50% di
tutti i pazienti asmatici ai quali è stato prescritto
un trattamento a lungo termine non sono ade-
renti, almeno parzialmente, alle raccomandazio-
ni mediche. La non aderenza al trattamento a
lungo termine si associa alla mancanza di con-
trollo dell’asma, al ricorso alle cure sanitarie non
programmate ed a un aumento dei costi sanitari
(24). Le ragioni di questa aderenza non ottimale
sono molteplici e risultano legate in parte ai pa-
zienti ma anche al rapporto medico-paziente ed
all’accesso alle risorse e cure sanitarie nelle diver-
se realtà territoriali (27). Inoltre, l’arruolamento
in studi clinici controllati di pazienti con asma
grave che non sono aderenti alla terapia potreb-
be contribuire a spiegare i miglioramenti spesso
osservati anche nel “braccio placebo” di questi
studi, che complica l’interpretazione dei risultati
degli studi e riduce la loro potenza statistica.
È inoltre importante sottolineare che le nuove
costose terapie con farmaci biologici (ad esempio
 25 Revisione critica delle linee guida sull’asma grave
gli anticorpi monoclonali anti-IgE ed i modula-
tori della via dell’IL-5), indicati per il trattamen-
to di questi pazienti, potrebbero essere usati non
appropriatamente in molti pazienti con asma
grave, che in realtà potrebbero essere controllati
semplicemente mediante una migliore aderenza
alla terapia a lungo termine con glucocorticoidi
per via inalatoria. Percentuali di non aderenza al
trattamento antiasmatico a lungo termine relati-
vamente ridotte sono infatti segnalate anche nei
pazienti con asma grave (28).
Ad esempio studi condotti su grandi popola-
zioni di pazienti asmatici hanno dimostrato che
almeno il 15-20% di tutti i pazienti asmatici
addirittura non si procura nemmeno il farmaco
prescritto (29). Il gruppo di ricerca appartenente
al programma di stratificazione dell’asma refrat-
tario supportato dal Medical Research Council
(MRC) del Regno Unito [UK Refractory Asthma
Stratification Programme (RASP-UK)] (30) vuo-
le superare questo limite, proponendo di usare
una misura oggettiva dell’aderenza al trattamento
antiasmatico con glucocorticoidi per via inalato-
ria; essa è rappresentata dal test di soppressione
dell’ossido nitrico (NO) nell’aria espirata me-
diante sistemi di monitoraggio a distanza seguiti,
in caso di presenza di livelli di NO nell’aria espi-
rata, persistentemente elevati (>45 pbb), da una
terapia osservata direttamente [directly observed
therapy (DOT), sul modello di quanto già fatto
per il trattamento della tubercolosi polmonare],
per la durata di almeno 5 giorni (31), anche se
la sensibilità rimane controversa (32). Purtroppo,
anche l’uso di sistemi di monitoraggio elettronici
inseriti negli erogatori di farmaci inalatori come
metodo oggettivo di misura dell’aderenza a lungo
termine dei pazienti con asma grave presenta dei
problemi di specificità, in quanto questi erogato-
ri potrebbero essere usati dal paziente senza che
poi il paziente sia in grado di inalare realmente il
farmaco.
Sarebbe indispensabile pertanto anche un collo-
quio con uno Psicologo Clinico e/o uno Psichia-
tra per tutti i pazienti con sospetto asma grave,
prima che venga formulata una diagnosi defini-
tiva. Un altro limite chiave di tutte le linee guida
attuali sull’asma grave è rappresentato dalla man-
canza di un accurato algoritmo per la diagnosi dif-
ferenziale dei pazienti con asma grave persistente,
allo scopo di evitare l’erronea inclusione in questi
studi clinici di pazienti affetti da altre patologie
(Tabella 2), come la sindrome di Churg-Strauss
(Tabella 3 e Figura 2) e le altre sindromi ipereosi-
nofile (Figura 3); queste condizioni patologiche,
che potrebbero simulare le caratteristiche cliniche
dell’asma grave persistente, sono normalmente
associate a una scarsa risposta ai glucocorticoidi
per via inalatoria, mentre possono rispondere,
almeno parzialmente, a un trattamento con glu-
cocorticoidi per via sistemica o con farmaci anti-
IgE e/o anti-citochine Th2, che peraltro possono
non rappresentare la terapia di prima scelta per
tutte queste differenti patologie (33-35).
Conclusioni
L’assenza di una definizione dell’asma grave uni-
versalmente accettata nel corso degli ultimi 20
anni rende difficile confrontare tra loro i diversi
studi pubblicati riguardanti la patogenesi, la dia-
gnostica per immagini, il quadro anatomo-pato-
logico, il trattamento ed i biomarcatori progno-
stici e di monitoraggio e guida al trattamento
nell’asma grave. La revisione della letteratura ri-
guardante questa area di ricerca suggerisce, quin-
di, la necessità di sviluppare il più rapidamente
possibile metodi di misura oggettivi sull’aderen-
za a lungo termine dei pazienti al trattamento
con farmaci antiasmatici che possano essere usati
nella pratica clinica quotidiana. È inoltre indi-
spensabile che venga concordato, almeno a livel-
lo nazionale, un protocollo standardizzato per
la corretta diagnostica differenziale dei pazienti
con sospetto asma grave. Questo per conseguire
un migliore “trattamento farmacologico di pre-
cisione” in questi pazienti e quindi una loro mi-
gliore qualità di vita, evitando altresì inutili costi
aggiuntivi a carico del nostro Servizio Sanitario
Nazionale.
 26 LUNGforum®
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Tabella 2. Patologie più frequenti che possono
simulare un asma grave.
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva
• Asma cardiaco
• Sindrome delle apnee del sonno ostruttive
• Sindrome da disfunzione delle corde vocali
• Sindrome di Churg-Strauss
• Malattia fungina allergica broncopolmonare
• Sindromi ipereosinofile da altre cause (vedi figura 3 )
• Patologie infiammatorie, malformative o neoplastiche
che causano una stenosi delle vie aeree centrali
• Sindrome da carcinoide
Tabella 3. Criteri dell’American College of
Rheumatology per la diagnosi della sindrome di
Churg-Strauss.
1) Asma bronchiale persistente
2) Eosinofilia periferica (>10% della conta leucocitaria
differenziale)
3) Mononeuropatia o polineuropatia
4) Infiltrati polmonari fugaci
5) Alterazioni dei seni paranasali
6) Almeno una biopsia contenente eosinofili extravascolari
In un paziente con vasculite documentata, che soddisfa 4 o più di questi
criteri diagnostici, si può fare diagnosi di sindrome di Churg-Strauss con
una sensibilità dell’85% e una specificità del 99,7%. Gli ANCA non
sono inclusi tra i criteri diagnostici, sebbene possano essere di supporto
alla diagnosi, ma la negatività dei p-ANCA in pazienti con manife-
stazione clinica tipica non esclude la diagnosi di sindrome di Churg-
Strauss. Elaborata con i dati derivanti da: Masi AT et al. Arthritis
Rheum 1990;33:1094-1100.

Figura 2. Quadro anatomo-patologico del polmone periferico (ottenuto da biopsia polmonare per via
video-toracoscopica) di un paziente con sindrome di Churg Strauss. Colorazione ematossilina/eosina
modificata, si possono osservare cellule con citoplasma di colore rosa (eosinofili) sia nella parete dei bronchioli
(A, ingrandimento x200) che dei vasi sanguigni polmonari (B, ingrandimento x400). Barra dimensionale pari
a 50 µM. Osservazioni personali dell’Autore.

Figura 3. Algoritmo diagnostico minimo per la diagnosi differenziale dei pazienti con sindrome ipereosinofila.
*Una delezione sul cromosoma 4q12 provoca la fusione tra il gene che codifica per la catena A del recettore
dal fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) ed un gene adiacente chiamato FIP1L1 (da Factor
Interacting With PAPOLA and CPSF1). Il gene di fusione che ne deriva è chiamato PDGFRA-FIP1L1 e codifica
per la sintesi di una proteina tirosina chinasi, che è attivata costitutivamente per la differenziazione delle cellule
emopoietiche ed è uno dei bersagli farmacologici dell’imatinib. °HUMARA= Human Androgen Receptor Assay
[è un metodo PCR che serve a studiare il grado di metilazione degli alleli del gene che codifica per il recettore
per gli androgeni ed è localizzato sul cromosoma X, permette di stabilire se una proliferazione cellulare è
monoclonale o policlonale] PCR= reazione a catena polimerasica ^TCR= recettore per l’antigene dei linfociti T.
CSS= sindrome di Churg Strauss. IBD= malattia infiammatoria intestinale. SSP= sclerosi sistemica progressiva.
DRESS=. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Reaction (comparsa in genere di esantema cutaneo
associato a febbre, linfoadenomegalia ed eosinofilia e/o linfocitosi).
 Sindromi ipereosinofile

Eosinofili >1,500/mm3
Eosinofilia persistente e/o danno d’organo
27

Esclusione delle cause secondarie di eosinofilia

Variante mieloproliferativa Variante Famigliare Idiopatica Secondaria

linfocitaria

Variante Variante mielo- Leucemia Proliferazione Storia familiare Polmonite eosinofila CSS
mieloproliferativa proliferativa eosinofila clonale di linfociti di eosinofilia cronica idiopatica Mastocitosi
ad eziologia sconosciuta associata alla cronica T dimostrata con la persistente Sindrome eosinofilia- sistemica
presenza del gene citometria a flusso idiopatica mialgia IBD
di fusione oppure documentata SSP Sarcoidosi
PDGFRA/FIP1L1* con l’analisi PCR Disordine eosinofilo Infezione da HIV
della struttura del gastrointestinale DRESS
TCR ecc.. ecc..
PDGFRA/FIP1L1*
negativa ma eosinofilia Sono presenti
clonale con metodo HUMARA anomalie
oppure citogenetiche
4 dei seguenti criteri: e/o blasti nel
• Eosinofili displastici nel sangue venoso
sangue venoso periferico periferico Benigna Complessa Episodica
• Concentrazione sierica della
vitamina B12>1000 pg/ml
• Anemia e/o piastrinopenia Asintomatica senza Sintomatica con Angioedema ciclico
• Epatosplenomegalia alcuna evidenza di danno danno d’organo ma ed eosinofilia
• Cellularità del midollo osseo d’organo che non soddisfa i
>80% criteri diagnostici
• Mastociti a forma fusata per la variante
• Mielofibrosi mieloproliferativa o
linfocitaria
Revisione critica delle linee guida sull’asma grave
 28
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