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Workbook di Aggiornamento in Pneumologia

N. 9 • Gennaio 2017

Leading article

I farmaci biologici
nell’asma

PROF. GIORGIO WALTER CANONICA


Head Personalized Medicine Clinic Asthma & Allergy
Humanitas Clinical and Research Center
Department of Biomedical Science
Humanitas University - Rozzano (Milano)-Italy

PROF. FULVIO BRAIDO


Clinica Malattie Respiratorie e Allergologia
Azienda Ospedaliera Universitaria IRCCS
San Martino di Genova
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L’inquadramento diagnostico dell’asma bron- oggi riposte nelle tecniche “omiche” che con-
chiale si è avvalso, negli scorsi decenni, dell’a- sentiranno di ottenere informazioni determi-
namnesi e dell’esame obiettivo corredati da test nanti per la personalizzazione del trattamento
di funzionalità respiratoria e, talora, da accer- (1) (Figura 1).
tamenti allergologici od immunologici. Sulla Se infatti, sino ad alcuni anni fa, una volta de-
base dell’integrazione di questi dati i pazienti
finita la diagnosi di asma bronchiale, tutti i
potevano essere suddivisi in sottogruppi per
pazienti, indistintamente dalla presentazione
modalità di presentazione clinica (ad es., asma
clinica (fenotipo) venivano trattati allo stesso
allergico stagionale, asma intrinseco, asma da
modo (2), oggi si è in grado di “targetizzare” il
acido acetilsalicilico, ecc.) per o gravità (inter-
trattamento, cioè mirare ad uno specifico ber-
mittente e lieve, moderato e grave persistente).
saglio (3).
Il panel diagnostico si sta oggi arricchendo di
La “target therapy” è il passo irrinunciabile ver-
nuovi strumenti che ci consentono di deter-
so la vera e propria terapia personalizzata.
minare in modo più preciso la biologia della
malattia (ad es. dosaggio ossido nitrico, conta Grazie a quest’ultima si potrà dare “il farmaco
degli eosinofili, citologia nasale e bronchia- giusto” al “paziente giusto”, nel “momento giu-
le, biomarcatori ematici, ecc.) e i meccanismi sto” ed alla “giusta dose”. Si potrà cioè predire
patogenetici che ne sono a monte (ad es. in- la risposta sia in termini di efficacia che di effet-
fiammazione TH2 mediata). Grandi attese sono ti collaterali (4).

Fenotipi clinici

Esami diagnostici
(ad es. PFT, SPT)

Dati biologici/istologici
(ad es. IgE, biopsie)

«OMICHE»

Figura 1. Asma: evoluzione del panel diagnostico.


13 I farmaci biologici nell’asma

L’evoluzione nella gestione del paziente segue il state prodotte citochine, ormoni della crescita,
cambio di direzione attuato nell’ultimo decen- anticorpi monoclonali ed altro (Figura 2).
nio dall’industria farmaceutica. Infatti, la pro- Alcuni di questi prodotti sono diventati dei
babilità di riuscire a sviluppare un farmaco che “blockbuster”, cioè farmaci che hanno raggiun-
potesse essere migliorativo degli attuali ed indi- to un fatturato superiore al miliardo di dollari.
cato indifferentemente a tutti i pazienti affetti Come tutti i farmaci , anche i prodotti biotec-
da una determinata popolazione è risultata es- nologici sono coperti da brevetto e, allo scade-
ser decisamente limitata (si stima che partendo re dello stesso, potranno essere prodotti sotto
da 10000 molecole si possa arrivare all’appro- forma di prodotti “similari”(biosimilari) che,
vazione regolatoria di una sola di esse) (5). L’e- in virtù del minor costo, possono trovare uti-
voluzione delle conoscenze immunologiche ha lizzo in popolazioni più ampie o portare alla
aperto invece la possibilità di sviluppare tratta- contrazione generale delle spese (6 ). In questo
menti mirati verso specifiche vie patogenetiche; scenario differenti attori verranno a trovare un
attraverso l’utilizzazione di tecniche basate sul differente ruolo. Se la medicina generale avrà
DNA ricombinante e la ibridizzazione, sono un ruolo chiave nell’utilizzo dei principi attivi

Recettori chemoattrattanti
• CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6,CCR8, CCR9
Recettori per citochine • CXCR2, CXCR3, CXCR4
e fattori di crescita • FPR1, FPR2, FPR3
• IL-2R, IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-9R, • C5aR, C3aR
IL-10R, IL-13R, IL-17RA, • Recettore istaminergico H4
IL-17RB, IL-23R, IL-27R, IL-31-R,
IL-33R, TSLPR, GM-CSFR, KIT,
Recettori Recettori Fc
IFNgR, TGFbR, TNF-aR Recettori delle chemoattrattanti
citochine • FcaRI
Recettori Fc • FcgRI
Recettori di adesione • FcgRI
• aLintegrin(CD11a) • FceRI
• aM integrin(CD11b) • FceRI
• acintegrin(CD11c) Vescicole
• b2 integrin(CD18) sombrero
Recettori SIGLEC-8 Recettori
• CD44 Granuli inibitori
di adesione
• L-selectin (CD62L) specifici • Siglec-8
Recettore CD52
• PSGL-1 (CD162) • CD52
glucocorticoide
• CD34 CD300a • CD300a
Corpi lipidici
PIR-A, PIR-B
EMR1
Granuli
primari PAR1, PAR2, PAR4
PPR
Eosinofili intracellulare
CD80 oppure CD86
Recettori per mediatori lipidici PPARg
• PAFR MHC classe II
• DP2 recettore prostaglandinico (CRTH2)
• DP1 recettore prostaglandinico PPRs
• EP4 recettore prostaglandinico • TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5
• EP2 recettore prostaglandinico • TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10
• LTB4R Recettori per PPR • NOD1, NOD2
• cysLTR1, cysLTR2 mediatori lipidici extracellulare • NOD1, NOD2
• RIG-1
• RAGE

Figura 2. Possibili bersagli delle terapie biologiche. Modificata da (18).


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farmacologici di consolidata esperienza, gli spe- Il primo anticorpo monoclonale resosi di-
cialisti saranno probabilmente chiamati soprat- sponibile per il trattamento dell’asma grave è
tutto a trattare sottogruppi specifici di pazienti stato l’omalizumab, che si è dimostrato effica-
con farmaci ad alto costo ed indirizzati a bloc- ce nel ridurre la riacutizzazione della patologia
care specifiche vie patogenetiche. e migliorare i “patients reported outcomes”
Il processo di preparazione alla medicina di nell’asma (10). A parità di criteri di inclusione,
precisione o personalizzata deve coinvolgere fi- non tutti i pazienti trattati hanno dimostrato
gure e professionalità differenti (le istituzioni, di rispondere allo stesso modo (11). Studi cli-
la ricerca industriale, la comunità biomedica, nici hanno evidenziato che i pazienti con FeNO
l’industria farmaceutica, i pazienti, gli organi- maggiormente elevato, eosinofili più alti ed
smi regolatori) (7). elevati valori di periostina sono risultati più re-
sponsivi al trattamento (12). L’omalizumab non
A dare il senso del cambiamento in atto sta ad si lega alle IgE già legate al recettore e pertanto
esempio il lancio della cosiddetta “medicina di non interagisce con la superficie cellulare (13).
precisione” da parte di Barack Obama al Con-
gresso Statunitense nel gennaio 2015 (8). Questo farmaco ha trovato sino ad oggi indi-
cazione nell’asma grave non controllato dall’u-
Come detto precedentemente, la definizione suale terapia, a patogenesi allergica con sensi-
del bersaglio è il punto di partenza della me- bilizzazione ad almeno un allergene perenne.
dicina personalizzata. Identificato il meccani- Osservazioni scientifiche recenti lo fanno ritene-
smo patogenetico, occorre uno strumento per re potenzialmente utile in pazienti con asma da
l’identificazione di tale meccanismo nello spe- acido acetilsalicílico, ove è presente uno sbilan-
cifico paziente (es. dosaggio delle IgE specifiche ciamento leucotrieni/prostaglandine e l’infiltrato
nell’asma) e quindi lo sviluppo di un farmaco infiammatorio evidenzia un pattern citochinico
destinato ad interferire con il meccanismo pa- Th2 (IL-4, IL-13, IL-4) e infiltrazione tissutale
togenetico. da parte di eosinofili e mastociti (14,15). Alcune
Un prototipo di medicina di precisione è rap- osservazioni suggeriscono infatti che l’omalizu-
presentato dall’immunoterapia specifica per le mab sia in grado di dissociare le IgE pre-legate
allergopatie. Infatti, conosciamo il meccanismo ai mastociti ed ai basofili, con conseguente ri-
patogenetico (IgE, cellule effettrici, mediatori), duzione della degranulazione e della sintesi di
abbiamo il test diagnostico (es. dosaggio IgE leucotrieni (16).
specifiche, SPT, diagnostica molecolare) ed un Altri Autori hanno documentato che la colo-
trattamento specifico bloccante (9). nizzazione da parte dello Stafilococco aureus in
I farmaci biologici sviluppati per il trattamento pazienti con poliposi porta alla liberazione di
dell’asma grave, già in commercializzazione o di enterotossine, che fungono da super-antigeni,
prossimo lancio, presentano dunque le seguenti inducendo una risposta IgE policlonale com-
caratteristiche: risultano altamente specifici per binata con una grave infiammazione eosinofila
uno specifico target, sono prodotti ingegneriz- (17); questa può non essere identificata dal prick
zati, vengono somministrati per via sistemica, test o dal dosaggio delle IgE totali. Ne deriva il
spesso hanno una lunga durata d’azione, hanno potenziale utilizzo di omalizumab in questi pa-
pochi effetti collaterali, agiscono generalmente zienti. Alcuni Autori hanno infatti dimostrato
a livello extracellulare, devono “perturbare” il che, paragonato con placebo, l’omalizumab è
meno possibile l’“omeosistema” immunitario. in grado di ridurre la congestione nasale, la ri-
15 I farmaci biologici nell’asma

norrea anteriore, le alterazioni olfattive e i sibili lizumab è stata supportata anche da altri stu-
asmatici. di, dove è stata documentata una riduzione del
Come detto precedentemente, bloccare le IgE è 47% e del 53% verso placebo quando sommini-
solo uno dei possibili meccanismi per bloccare strato per via endovenosa e sottocutanea. Uno
la patogenesi dell’asma. In tale senso sia le cel- studio, ad esempio, ha evidenziato un migliora-
lule che governano il processo infiammatorio mento di circa 100 ml del FEV1 e un significa-
(ad. es il linfocita T helper), sia gli effettori (es. tivo miglioramento della qualità della vita e del
eosinofili, mastociti, cellule muscolari, epitelio) controllo della patologia (20).
possono essere immaginate come una struttu- Bel e colleghi hanno invece dimostrato, nel
ra dinamica, la cui superficie cambia aspetto e, gruppo trattato con mepolizumab, una ridu-
quindi, numerosità e tipo di recettori esposti, zione del 50% della dose di steroide sistemico,
a seconda degli input che riceve dal sistema; una riduzione del 32% delle riacutizzazioni e un
essa, a sua volta, è in grado di liberare media- miglioramento significativo del controllo dell’a-
tori ed effettori diversi a seconda dello stimolo sma, che si manifestava già dopo 2 settimane e si
ricevuto. protraeva nei 24 mesi di osservazione (21).
L’interleuchina 5 (IL-5) è un mediatore chia- Reslizumab, sperimentato in pazienti con asma
ve nella patogenesi dell’asma ed in quanto tale non controllato ed eosinofilia, ha dimostrato
risulta un rilevante target terapeutico. La IL-5 una significativa capacità di ridurre le riacutiz-
è coinvolta, tra l’altro, nella maturazione degli zazioni, così come di indurre un incremento
eosinofili e nella differenziazione dei linfociti del FEV1 che si manifesta rapidamente e persi-
CD4 naïve in linfociti T helper Th2 e Th17 ste per 52 settimane (22). Inoltre dal 13 al 16%
(18). Due modalità di blocco di questa cito- dei pazienti trattati con reslizumab ha avuto
china sono state sperimentate o in fase di spe- un incremento superiore alla soglia di signifi-
rimentazione: il blocco diretto della citochina catività clinica per quanto riguarda il controllo
(mepolizumab, reslizumab) o il blocco indiret- dell’asma rispetto al placebo, fenomeno che si è
to di essa attraverso l’interazione con il suo re- protratto per tutto il tempo di osservazione. Un
cettore (ILR-alpha). Entrambe le vie possono simile risultato si è ottenuto anche per quanto
portare a ridurre la differenziazione, migrazio- riguarda il miglioramento della qualità della vi-
ne e degranulazione degli eosinofili. ta correlata all’asma. Ovviamente dal punto di
Il mepolizumab, già disponibile in alcuni Paesi vista laboratoristico, l’anticorpo è stato in gra-
europei e prossimamente anche in Italia, ha di- do di ridurre significativamente e persistente-
mostrato di essere in grado di ridurre il numero mente gli eosinofili presenti nell’espettorato e
di esacerbazioni in pazienti già in trattamento nel sangue periferico e il profilo di sicurezza è
con alta dose di steroide inalatorio o in tratta- risultato ottimo, non facendo rilevare differen-
mento con steroide orale e con persistente eosi- ze significative rispetto al placebo (23).
nofilia. Se i dati sulla riduzione degli eosinofili Il benralizumab è, invece, un anticorpo mo-
sono risultati molto rilevanti, meno evidenti noclonale indirizzato a legarsi alla subunità
sono risultati invece quelli sulla funzione pol- alfa del recettore per l’interleuchina 5, situato
monare espressa come FEV1 e su qualità della sugli eosinofili, e portare alla deplezione degli
vita e controllo dell’asma (19). eosinofili nel sangue e nelle vie aeree attraver-
Le riacutizzazioni rappresentano, comunque, so un meccanismo citotossico. Benralizumab
un obiettivo prioritario e l’efficacia del mepo- si è dimostrato anch’esso in grado di ridurre le
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esacerbazioni in asmatici eosinofili con asma eosinofilia e i pazienti con alti e bassi livelli di
non controllato e con almeno 300 eosinofi- altri marcatori come la periostina o IL C2 (28)
li per microlitro. Questi ultimi si riducevano (Figura 3).
rapidamente e persistentemente sia nel sangue Questo processo di innovazione delle conoscen-
che nell’espettorato e ritornavano ai livelli “quo ze sta rivoluzionando il nostro modo di pensa-
ante” dopo 6 mesi di sospensione del tratta- re. Sino ad oggi, secondo il modello Osleriano,
mento (24). abbiamo chiaramente distinto, nel campo delle
Gli anticorpi monoclonali sopra menzionati malattie ostruttive bronchiali croniche, l’asma
si sono dunque dimostrati efficaci e rappre- dalla BPCO. La realtà ci ha però insegnato che
senteranno presumibilmente un importante spesso i quadri non sono così netti. L’asmati-
strumento terapeutico nei pazienti con asma co allergico, ad esempio, può essere anche un
persistente eosinofilico non controllato nono- fumatore mentre un paziente fumatore con
stante il trattamento steroideo; peraltro, ine- BPCO può sensibilizzarsi all’allergene. Una re-
vitabilmente, futuri studi porteranno ad am- cente corrente di pensiero ci propone di inter-
pliarne le indicazioni. Meno fortunata è stata pretare le patologie ostruttive bronchiali come
la sorte dell’anticorpo anti-interluchina 13 Le- un continuum di quadri clinici in cui, indipen-
brikizumab, che dopo iniziali risultati positivi, dentemente dalle etichette nosologiche, specifi-
non ha dimostrato di essere sufficientemen- ci meccanismi patogenetici vengono di volta in
te efficace ed il cui sviluppo è stato interrotto volta ad essere dominanti e trattabili. “Trattare
(25,26). L’interlechina 13 è coinvolta in una i tratti trattabili” rappresenterà un’importante
serie di processi quali la fibrosi, l’ipersecrezione opportunità per i pazienti e per la ricerca; per
di muco, la funzionalità dell’epitelio e, insieme quanto riguarda i pazienti, consentirà di allar-
all’interleuchina 4, alla proliferazione dei lin- gare lo spettro di indicazioni dei farmaci (ad
fociti e alla differenziazione in plasmacellule. esempio il benralizumab, anticorpo nato per il
Il dupilumab, anti recettore per l’interleuchina trattamento dell’asma eosinofilo è ora in fase
4/13, ha dimostrato di indurre una riduzione di sperimentazione nei pazienti BPCO con esa-
dell’87% rispetto al placebo della riacutizza- cerbazioni eosinofiliche); per quanto riguarda
zione in un periodo di 12 settimane, con un la ricerca consentirà, uscendo fuori da schemi
prolungamento del tempo alla prima riacutiz- rigidi, di meglio comprendere le vie patogeneti-
zazione. Inoltre il valore assoluto e percentuale che che, in modo dinamico e spesso asincrono,
rispetto al FEV1 predetto sono risultati migliori sono coinvolte nell’induzione dei quadri pato-
rispetto al placebo, così come minori sono stati logici (29).
i risvegli notturni per asma (27).
Il futuro dell’asma è già presente. Da un ap- Bibliografia
proccio clinico empirico, ci muoviamo ora,
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17 I farmaci biologici nell’asma

Fenotipizzazione asma grave

Approcci
Endotipizzazione
clinici
Omalizumab
Atopico Anti-TSLP
IgE totali
GATA3 DNAzyme
Ipotesi "clustering" senza
a priori supervisione Mepolizumab
Eos >300 per mm3
Dupilumab
Reversibilità
Th2 Th2 Benralizumab
Anti-IL-17 Eos >400 per mm3
basso alto Reslizumab
Obesità
Chirurgia bariatrica ILC2? Anti-CRTH2

<3 riacutizzazioni/anno Periostina Lebrikizumab


Termoplastica muscolatura liscia Neutrofilico Paucigranulocitico alta
Riacutizzazione virale Azitromicina Termoplastica?
IFN-b Anti-CXCR2

Figura 3. Asma grave: dalle caratteristiche ai fenotipi e agli endotipi. Figura 1 di (29).
IL = interleuchina; IFN = interferone; TH = cellula T-helper; TSLP = linfopoietina timica stromale;
GATA3 = GATA-binding protein 3; Eos = eosinofili; ILC = cellula linfoide innata; CRTH2 = prostaglandina D2
recettore 2.

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Review

Revisione critica delle


linee guida sull’asma
grave

PROF. GAETANO CARAMORI


Centro Interdipartimentale per lo Studio delle Malattie Infiammatorie
delle Vie Aeree e Patologie Fumo-correlate (CEMICEF)
Dipartimento di Scienze Mediche
Sezione di Medicina Interna e Cardiorespiratoria
Università di Ferrara
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Introduzione mi, ad esempio “asma grave persistente”, “asma


Lo scopo di questa revisione della letteratura è di difficile”, “asma difficile/resistente/refrattario
confrontare criticamente le linee guida sull’asma alla terapia”, “asma difficile da trattare”, “asma
grave nel paziente adulto, in quanto questa pato- scarsamente controllato”, “asma cronico gra-
logia rappresenta attualmente una area di attiva ve”, “asma instabile” (o “brittle asthma”), “asma
ricerca sia clinica che preclinica, dal momento problematico”] comprende sicuramente fenoti-
che non sono ancora raggiunti gli obiettivi del pi ed endotipi clinici differenti.
controllo della malattia, i quali oggi risultano Purtroppo, per numerosi anni non è mai stata
raggiungibili invece nella maggior parte dei pa- elaborata una sua definizione universalmente
zienti asmatici. Va subito chiarito al riguardo che condivisa nelle diverse linee guida nazionali e
non esistono linee guida sull’asma grave nel pa- internazionali o tra i vari gruppi di esperti na-
ziente adulto universalmente accettate. zionali e internazionali dell’asma grave.
L’asma bronchiale interessa il 10-12% della po- Questo fatto rende arduo confrontare tra loro i
polazione adulta europea e i maggiori costi an- diversi studi pubblicati riguardanti la patogene-
nuali per l’asma bronchiale in Europa (stimati si, la diagnostica per immagini, il quadro ana-
in ∼20.65 miliardi di euro) sono dovuti a una tomo-patologico, il trattamento ed i biomarca-
risposta non adeguata dei pazienti con asma tori prognostici e di monitoraggio e guida al
grave ai glucocorticoidi, che sono i principali trattamento nell’asma grave.
farmaci antinfiammatori e rappresentano un A complicare ulteriormente la possibilità di
trattamento di scelta in tutte le forme di asma confrontare ed interpretare i risultati dei lavo-
bronchiale (1,2). ri pubblicati in letteratura sull’asma grave, vi è
Spesso, i pazienti con asma grave hanno più fre- anche il fatto che, a volte, un medesimo gruppo
quenti riacutizzazioni asmatiche che richiedo- di ricerca ha adottato definizioni differenti in
no ospedalizzazione e presentano depressione diversi studi in un breve arco di tempo.
associata alla natura cronica della malattia, non A partire dal 1995, e poi nei vari aggiorna-
tenuta sotto controllo dalla terapia convenzio- menti periodici proposti nel corso degli anni,
nale (3). Vi è quindi urgente bisogno di nuovi i diversi esperti internazionali del gruppo di
farmaci antinfiammatori efficaci, che possano lavoro riunito sotto l’egida dell’Organizzazione
migliorare il controllo della malattia o anche Mondiale della Sanità (OMS) [World Health
curare definitivamente questi pazienti, con no- Organization (WHO)] e dell’Istituto Statuni-
tevoli effetti sia sul benessere degli individui tense della Salute [National Institute of Health
che sugli elevati costi sanitari e sociali associati (NIH)], che hanno curato la preparazione e
(4). Al riguardo è interessante sottolineare che l’aggiornamento periodico delle linee guida del
un sottogruppo di pazienti con relativa insen- Progetto Mondiale Asma [Global Initiative for
sibilità ai corticosteroidi è presente in tutte le Asthma (GINA)] sulla gestione ed il trattamen-
malattie infiammatorie croniche, con relativo to dell’asma bronchiale, hanno proposto via via
aumento delle spese sanitarie e sociali (4). nel tempo che la classificazione della gravità
dell’asma bronchiale persistente si deve basare
sulle caratteristiche cliniche esistenti e sul tipo
Revisione critica delle diverse definizioni
ed il numero dei diversi farmaci antiasmati-
di asma grave proposte nel corso degli ci che il paziente deve assumere regolarmente
anni per porre e mantenere l’asma sotto controllo
Il termine “asma grave” [con numerosi altri (ginasthma.org). Attualmente un paziente vie-
termini spesso usati in passato come sinoni- ne considerato affetto da “asma grave” quando
21 Revisione critica delle linee guida sull’asma grave

sta assumendo, come farmaci di fondo regolari, per includere tutte le precedenti definizioni di
dosi elevate di glucocorticoidi per via inalatoria asma “acuto difficile”, “cronico difficile”, “cro-
[>1 mg/die di beclometasone dipropionato in nico grave”, “acuto grave”, “resistente alla tera-
formulazione aerosol predosato con clorofluo- pia”, “difficile da controllare”, “resistente ai cor-
rocarburi (BDP-CFC) o dosi equivalenti di al- ticosteroidi” o “dipendente dai corticosteroidi”,
tri glucocorticoidi inalatori, es. >500 µg/die di “sintomatico”, “pericoloso per la vita” e “fatale”
fluticasone propionato)] associate a β2-agonisti (5). Gli adulti con asma non controllato nono-
inalatori a lunga durata d’azione (LABA) e uno stante dosi elevate di glucocorticoidi inalatori
o più tra i seguenti: teofillina, antileucotrieni, (>2 mg/die di beclometasone o >1,6 mg/die di
β2-agonisti orali a lunga durata d’azione, gluco- budesonide o >1 mg/die di fluticasone), con o
corticoidi orali a rilascio prolungato e/o farmaci senza somministrazione di glucocorticoidi ora-
anti-immunoglobuline E (IgE) (omalizumab) li, venivano considerati come affetti da “asma
e/o anticorpi monoclonali modulatori della via difficile/resistente alla terapia” (5). La successiva
dell’interleuchina 5 (ginasthma.org) (Figura 1). definizione, proposta invece dalla Società Tora-
Sul finire degli anni ’90, venne formato un cica Americana [American Thoracic Society
primo gruppo di lavoro specifico della Società (ATS)], usava il termine di asma “refrattario”
Europea di Medicina Respiratoria [European o “difficile” e comprendeva uno dei due criteri
Respiratory Society (ERS)] sull’“asma difficile/ principali (terapia ininterrotta con dosi elevate
resistente alla terapia”, che ha usato tale termine di glucocorticoidi inalatori o glucocorticoidi

Anticorpi monoclonali anti-IL-5


(mepolizumab, reslizumab)

Anticorpo monoclonale
anti-IL-5Ra IL-5
(benralizumab)
Catena IL-5Ra Catena comune IL-5Rbc

• Differenziazione dei • Adesione


• Sopravvivenza dei granulociti eosinofili dei granulociti
granulociti eosinofili eosinofili
• Produzione di
citochine nei granulociti • Chemiotassi
eosinofili nei granulociti
•Degranulazione nei eosinofili
granulociti eosinofili

Figura 1. Anticorpi monoclonali modulatori della via dell’interleuchina 5 (IL-5), già approvati, od in corso di
approvazione, dalla Food and Drug Administration (FDA) e/o dall’European Medicinal Agency (EMA) per uso
clinico. IL-5Rα= catena alfa del recettore della interleuchina 5. IL-5Rβc= catena beta comune del recettore della
interleuchina 5. (Modificata da Caramori G, Adcock IM, Chung KF. Drugs for airway diseases. In: Principles of
immunopharmacology. Editors: Nijkamp, FP, Parnham MJ, 4th edition, Springer Verlag, London, 2017, in corso di
stampa).
22 LUNGforum®
Workbook di Aggiornamento in Pneumologia

orali per oltre il 50% dell’anno precedente) e e suddividevano i pazienti in modo soggettivo
due di sette criteri minori aggiuntivi (6). I cri- tra asmatici lievi, moderati o gravi, secondo la
teri minori comprendevano aspetti della fun- loro opinione clinica. Inoltre, i medici segna-
zionalità polmonare, riacutizzazioni, stabilità lavano annualmente se l’asma dei loro pazienti
della malattia e quantità di farmaci antiasmatici era da considerare “difficile da trattare” in base
aggiuntivi (6). Più recentemente il Gruppo di a specifici parametri (necessità di vari farmaci,
Ricerca su Asma ed Allergia del National Heart riacutizzazioni frequenti, riacutizzazioni gravi,
and Lung Institute (Londra, UK), nella sua va- impossibilità di evitare i fattori scatenanti, re-
lutazione sistematica dell’asma difficile da trat- gime terapeutico complesso) (11). Questa defi-
tare, l’ha definito come “un asma sintomatico nizione di asma grave è stata usata anche in Ita-
nonostante una terapia a base di dosi elevate di lia per ampi studi epidemiologici condotti da
glucocorticoidi inalatori (>1 mg di BDP-CFC Specialisti Pneumologi in collaborazione con i
o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi ina- Medici di Medicina Generale (12).
latori) e di β2-agonisti inalatori a lunga durata Nel 2007 è stato poi organizzato a Parigi un
d’azione o di teofillina [gradino 4 delle linee gruppo di lavoro internazionale per discutere
guida della Società Toracica Britannica (British le domande importanti nell’asma grave, che era
Thoracic Society, BTS)] o con pazienti trattati stata definita come il quadro clinico di “pazien-
con glucocorticoidi orali a lungo termine (>3 ti con asma refrattaria dopo una completa ri-
mesi) per l’asma” (7). valutazione della diagnosi corretta, di eventuali
Nel 2003, è stata costituita una Rete Europea fattori ambientali e comorbilità aggravanti e
per la Comprensione dei Meccanismi dell’Asma dopo un periodo di appropriato monitorag-
Grave (ENFUMOSA), che ha definito l’asma gio del quadro clinico della durata di almeno
cronico grave come “la presenza di almeno una 6 mesi” (13).
riacutizzazione di asma nell’ultimo anno, no- Un anno dopo un documento di consenso La-
nostante una terapia a base di dosi elevate di tino-Americano sull’asma difficile da control-
glucocorticoidi inalatori (≥1,2 mg/die di beclo- lare ha invece proposto la seguente definizione
metasone o budesonide o dosi equivalenti di di asma grave: “un asma inadeguatamente con-
altri glucocorticoidi inalatori) o di glucocorti- trollato nonostante una appropriata strategia
coidi orali” (8,9). terapeutica, aggiustata in base al livello clinico
Il gruppo ENFUMOSA è poi successivamente di gravità (livello 4 o superiore secondo le linee
confluito nella “rete per lo studio longitudina- guida GINA del periodo), prescritta da un me-
le del decorso clinico e dei marcatori biologici dico e protratta per almeno 6 mesi” (14).
nelle patologie gravi delle vie aeree” (BIOAIR), Nel 2010 un altro gruppo di lavoro riunito
costituita per indagare in modo longitudinale dall’Organizzazione Mondiale della Sanità ha
la storia naturale dell’asma grave (10). poi proposto l’esistenza di 3 diverse forme di
All’incirca nello stesso periodo di tempo, l’NIH asma grave: a) asma grave non trattato b) asma
aveva sponsorizzato negli USA una rete di otto grave difficile da trattare, c) asma grave resi-
centri per studiare la fisiopatologia della malat- stente al trattamento (15).
tia asmatica. Il gruppo di ricerca “Epidemiolo- Più recentemente, un nuovo Gruppo di ricer-
gia e la Storia naturale dell’asma: Risultati e Re- ca pan-Europeo costituitosi nell’ambito del
gime terapeutico (TENOR)” dava importanza progetto U-BIOPRED [Unbiased Biomarkers
all’opinione personale dei medici sulla gravità for the Prediction of Respiratory Disease
dei pazienti asmatici. I medici valutavano an- Outcomes (U-BIOPRED)], finanziato dalla
nualmente la gravità dell’asma di ogni paziente Comunità Europea nell’ambito dei progetti
23 Revisione critica delle linee guida sull’asma grave

di ricerca del bando su Iniziativa per farmaci sul controllo dell’asma a 7 punti proposto dalla
innovativi (IMI), ha proposto di distinguere 3 Juniper (17) oppure un punteggio equivalen-
diverse forme di asma grave: te in un altro questionario standardizzato per
1) “asma grave problematico”, comprendente misurare il controllo dell’asma. Negli adulti, il
tutti i pazienti con sintomi asmatici e simil- trattamento ad alta intensità dell’asma è defini-
asmatici che rimanevano non controllati to come una dose equivalente a ≥1000 μg/die
nonostante la prescrizione di un trattamen- di fluticasone propionato e/o una terapia gior-
to antiasmatico ad alta intensità (questo era naliera con glucocorticoidi per via orale asso-
considerato un “termine ad ombrello”, com- ciata a LABA o altri farmaci controllori (16).
prendente sia i pazienti con “asma difficile” Infine, le più recenti linee guida ERS/ATS
che i pazienti con “asma grave refrattario”); sull’asma grave lo definiscono, negli adul-
ti, come “un asma che richiede dosi elevate
2) “asma difficile”, ossia i pazienti con asma non (>2 mg/die di beclometasone dipropionato o
controllato nonostante la prescrizione di un >1,6 mg/die di budesonide o >1 mg/die di flu-
trattamento antiasmatico ad alta intensità, ticasone propionato) di glucocorticoidi per via
a causa di: a) scarsa compliance persistente; inalatoria più un secondo farmaco controllore
b) fattori psicosociali, respirazione alterata, e/o glucocorticoidi per via sistemica per preve-
sindrome da disfunzione delle corde voca- nirne il mancato controllo o che rimane non
li; c) persistente esposizione ambientale ad controllato nonostante questa terapia” (3).
allergeni o sostanze tossiche; d) comorbilità
L’asma è considerato una malattia infiammato-
(come rinosinusite cronica, malattia da re-
ria cronica delle vie aeree e ciò fu chiaramente
flusso gastroesofageo o sindrome delle apnee
confermato quando si dimostrò che il predniso-
ostruttive del sonno) non trattate o trattate
lone, potente farmaco antinfiammatorio, era di
non adeguatamente; beneficio nei pazienti con asma. Alcuni dei pri-
3) “asma grave refrattario”, termine invece riser- mi studi con il prednisolone orale evidenziarono
vato ai pazienti asmatici nei quali erano state che i livelli ematici degli eosinofili non venivano
escluse diagnosi alternative, erano state trat- modificati nei pazienti più “refrattari” al tratta-
tate adeguatamente eventuali comorbilità, mento. Questo fornì la prima evidenza scienti-
erano stati rimossi (ove possibile) eventuali fica per lo sviluppo del concetto della relativa
fattori aggravanti ed era stata controllata la corticosteroido-resistenza dell’asma (18). Tutta-
compliance al trattamento, ma nonostante via, l’introduzione dei corticosteroidi inalatori
tutto ciò era ancora presente uno scarso con- (ICSs) portò a un così notevole miglioramen-
trollo della malattia o vi erano frequenti (≥2) to dei sintomi nella maggioranza dei pazienti
riacutizzazioni asmatiche gravi ogni anno asmatici che, almeno a quel tempo, furono com-
nonostante la prescrizione di un trattamen- pletamente ignorati i dati secondo cui in questi
to antiasmatico ad alta intensità, oppure a primi studi solo il 40% degli asmatici aveva un
quei pazienti asmatici nei quali un control- aumento significativo del volume espiratorio
lo dell’asma richiedeva l’assunzione regolare massimo in un secondo (VEMS) (19,20).
di glucocorticoidi per via sistemica ed erano Infatti, in una piccola minoranza di pazienti
quindi a rischio di effetti collaterali gravi da con asma, i glucocorticoidi sia per via inalato-
parte di questa terapia (16). ria che per via sistemica, anche a dosi molto
Secondo tale definizione, lo scarso controllo elevate, non alleviano i sintomi asmatici né au-
dell’asma veniva identificato in base alla pre- mentano in modo significativo il VEMS.
senza di un punteggio ≥1,5 nel questionario Questi pazienti vengono perciò anche definiti
24 LUNGforum®
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“pazienti asmatici resistenti ai glucocorticoidi”. clinica quotidiana, con un metodo oggettivo, l’a-
Di solito, si parla di resistenza ai glucocorticoidi derenza a lungo termine alla terapia antiasmatica
nei pazienti asmatici in presenza di un miglio- per via inalatoria (25), mentre è possibile, an-
ramento del VEMS inferiore al 15% del valore che se molto costoso, misurare i livelli ematici di
basale dopo almeno 7-14 giorni di trattamento farmaci antiasmatici somministrati per via orale
con 20 mg di prednisolone orale due volte al come la teofillina ed i glucocorticoidi per via si-
giorno, malgrado un contemporaneo aumento stemica. Infatti, nella pratica clinica sappiamo
del VEMS basale di almeno il 15% in risposta che in realtà vi è una bassa aderenza alla terapia
al trattamento con un farmaco broncodilatato- a lungo termine con i farmaci antiasmatici (sia
re, in genere il salbutamolo (21-23). per via inalatoria che orale), anche in pazienti
con asma grave persistente (26). Circa il 50% di
Limiti principali di tutte le definizioni di tutti i pazienti asmatici ai quali è stato prescritto
asma grave finora proposte nelle diverse un trattamento a lungo termine non sono ade-
linee guida renti, almeno parzialmente, alle raccomandazio-
ni mediche. La non aderenza al trattamento a
Rimangono ancora numerose questioni irrisolte lungo termine si associa alla mancanza di con-
sulla definizione di asma grave (Tabella 1). trollo dell’asma, al ricorso alle cure sanitarie non
Il primo limite è che tutte queste definizioni so- programmate ed a un aumento dei costi sanitari
no basate sull’assunzione che i pazienti stiano re- (24). Le ragioni di questa aderenza non ottimale
golarmente assumendo la terapia loro prescritta sono molteplici e risultano legate in parte ai pa-
ed in particolare i farmaci glucocorticoidi per via zienti ma anche al rapporto medico-paziente ed
inalatoria. Si avverte quindi la necessità urgente all’accesso alle risorse e cure sanitarie nelle diver-
di standardizzare ed implementare nella pratica se realtà territoriali (27). Inoltre, l’arruolamento
clinica routinaria misure obiettive dell’aderenza in studi clinici controllati di pazienti con asma
a lungo termine alla terapia antiasmatica, per grave che non sono aderenti alla terapia potreb-
evitare di attribuire erroneamente un asma grave be contribuire a spiegare i miglioramenti spesso
ad una ridotta responsività ai glucocorticoidi ed osservati anche nel “braccio placebo” di questi
agli altri farmaci antiasmatici (24). studi, che complica l’interpretazione dei risultati
Questo perché, purtroppo attualmente non è di- degli studi e riduce la loro potenza statistica.
sponibile alcun sistema altamente sensibile e spe- È inoltre importante sottolineare che le nuove
cifico per misurare routinariamente nella pratica costose terapie con farmaci biologici (ad esempio

Tabella 1. Domande cliniche principali che ogni clinico deve porsi prima di formulare la diagnosi di asma grave.
1) Il Paziente ha davvero l’asma bronchiale? (vedi tabella 2)
2) Tutti i sintomi riferiti dal Paziente sono dovuti all’asma bronchiale o esistono altre comorbilità? (vedi tabella 2 )
3) Il Paziente sta assumendo correttamente tutta la terapia antiasmatica prescritta?
4) Esistono fattori aggravanti l’asma bronchiale potenzialmente modificabili?:
• Fumo di tabacco
• Obesità
• Farmaci (ad esempio beta- bloccanti, FANS, ACE- inibitori)
• Inalazione di aero-allergeni ai quali il Paziente è sensibilizzato
• Esposizioni misconosciute in ambito del Lavoro
FANS: farmaci antinfiammatori non steroidei. ACE inibitori= inibitori dell’enzima convertente l’angiotensina
25 Revisione critica delle linee guida sull’asma grave

gli anticorpi monoclonali anti-IgE ed i modula- prima che venga formulata una diagnosi defini-
tori della via dell’IL-5), indicati per il trattamen- tiva. Un altro limite chiave di tutte le linee guida
to di questi pazienti, potrebbero essere usati non attuali sull’asma grave è rappresentato dalla man-
appropriatamente in molti pazienti con asma canza di un accurato algoritmo per la diagnosi dif-
grave, che in realtà potrebbero essere controllati ferenziale dei pazienti con asma grave persistente,
semplicemente mediante una migliore aderenza allo scopo di evitare l’erronea inclusione in questi
alla terapia a lungo termine con glucocorticoidi studi clinici di pazienti affetti da altre patologie
per via inalatoria. Percentuali di non aderenza al (Tabella 2), come la sindrome di Churg-Strauss
trattamento antiasmatico a lungo termine relati- (Tabella 3 e Figura 2) e le altre sindromi ipereosi-
vamente ridotte sono infatti segnalate anche nei nofile (Figura 3); queste condizioni patologiche,
pazienti con asma grave (28). che potrebbero simulare le caratteristiche cliniche
Ad esempio studi condotti su grandi popola- dell’asma grave persistente, sono normalmente
zioni di pazienti asmatici hanno dimostrato che associate a una scarsa risposta ai glucocorticoidi
almeno il 15-20% di tutti i pazienti asmatici per via inalatoria, mentre possono rispondere,
addirittura non si procura nemmeno il farmaco almeno parzialmente, a un trattamento con glu-
prescritto (29). Il gruppo di ricerca appartenente cocorticoidi per via sistemica o con farmaci anti-
al programma di stratificazione dell’asma refrat- IgE e/o anti-citochine Th2, che peraltro possono
tario supportato dal Medical Research Council non rappresentare la terapia di prima scelta per
(MRC) del Regno Unito [UK Refractory Asthma tutte queste differenti patologie (33-35).
Stratification Programme (RASP-UK)] (30) vuo-
le superare questo limite, proponendo di usare Conclusioni
una misura oggettiva dell’aderenza al trattamento L’assenza di una definizione dell’asma grave uni-
antiasmatico con glucocorticoidi per via inalato- versalmente accettata nel corso degli ultimi 20
ria; essa è rappresentata dal test di soppressione anni rende difficile confrontare tra loro i diversi
dell’ossido nitrico (NO) nell’aria espirata me- studi pubblicati riguardanti la patogenesi, la dia-
diante sistemi di monitoraggio a distanza seguiti, gnostica per immagini, il quadro anatomo-pato-
in caso di presenza di livelli di NO nell’aria espi- logico, il trattamento ed i biomarcatori progno-
rata, persistentemente elevati (>45 pbb), da una stici e di monitoraggio e guida al trattamento
terapia osservata direttamente [directly observed nell’asma grave. La revisione della letteratura ri-
therapy (DOT), sul modello di quanto già fatto guardante questa area di ricerca suggerisce, quin-
per il trattamento della tubercolosi polmonare], di, la necessità di sviluppare il più rapidamente
per la durata di almeno 5 giorni (31), anche se possibile metodi di misura oggettivi sull’aderen-
la sensibilità rimane controversa (32). Purtroppo, za a lungo termine dei pazienti al trattamento
anche l’uso di sistemi di monitoraggio elettronici con farmaci antiasmatici che possano essere usati
inseriti negli erogatori di farmaci inalatori come nella pratica clinica quotidiana. È inoltre indi-
metodo oggettivo di misura dell’aderenza a lungo spensabile che venga concordato, almeno a livel-
termine dei pazienti con asma grave presenta dei lo nazionale, un protocollo standardizzato per
problemi di specificità, in quanto questi erogato- la corretta diagnostica differenziale dei pazienti
ri potrebbero essere usati dal paziente senza che con sospetto asma grave. Questo per conseguire
poi il paziente sia in grado di inalare realmente il un migliore “trattamento farmacologico di pre-
farmaco. cisione” in questi pazienti e quindi una loro mi-
Sarebbe indispensabile pertanto anche un collo- gliore qualità di vita, evitando altresì inutili costi
quio con uno Psicologo Clinico e/o uno Psichia- aggiuntivi a carico del nostro Servizio Sanitario
tra per tutti i pazienti con sospetto asma grave, Nazionale.
26 LUNGforum®
Workbook di Aggiornamento in Pneumologia

Tabella 2. Patologie più frequenti che possono Tabella 3. Criteri dell’American College of
simulare un asma grave. Rheumatology per la diagnosi della sindrome di
Churg-Strauss.
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva
1) Asma bronchiale persistente
• Asma cardiaco
2) Eosinofilia periferica (>10% della conta leucocitaria
• Sindrome delle apnee del sonno ostruttive differenziale)
• Sindrome da disfunzione delle corde vocali 3) Mononeuropatia o polineuropatia
• Sindrome di Churg-Strauss 4) Infiltrati polmonari fugaci
• Malattia fungina allergica broncopolmonare 5) Alterazioni dei seni paranasali
• Sindromi ipereosinofile da altre cause (vedi figura 3 ) 6) Almeno una biopsia contenente eosinofili extravascolari
In un paziente con vasculite documentata, che soddisfa 4 o più di questi
• Patologie infiammatorie, malformative o neoplastiche criteri diagnostici, si può fare diagnosi di sindrome di Churg-Strauss con
che causano una stenosi delle vie aeree centrali una sensibilità dell’85% e una specificità del 99,7%. Gli ANCA non
• Sindrome da carcinoide sono inclusi tra i criteri diagnostici, sebbene possano essere di supporto
alla diagnosi, ma la negatività dei p-ANCA in pazienti con manife-
stazione clinica tipica non esclude la diagnosi di sindrome di Churg-
Strauss. Elaborata con i dati derivanti da: Masi AT et al. Arthritis
Rheum 1990;33:1094-1100.

Figura 2. Quadro anatomo-patologico del polmone periferico (ottenuto da biopsia polmonare per via
video-toracoscopica) di un paziente con sindrome di Churg Strauss. Colorazione ematossilina/eosina
modificata, si possono osservare cellule con citoplasma di colore rosa (eosinofili) sia nella parete dei bronchioli
(A, ingrandimento x200) che dei vasi sanguigni polmonari (B, ingrandimento x400). Barra dimensionale pari
a 50 µM. Osservazioni personali dell’Autore.

Figura 3. Algoritmo diagnostico minimo per la diagnosi differenziale dei pazienti con sindrome ipereosinofila.
*Una delezione sul cromosoma 4q12 provoca la fusione tra il gene che codifica per la catena A del recettore
dal fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) ed un gene adiacente chiamato FIP1L1 (da Factor
Interacting With PAPOLA and CPSF1). Il gene di fusione che ne deriva è chiamato PDGFRA-FIP1L1 e codifica
per la sintesi di una proteina tirosina chinasi, che è attivata costitutivamente per la differenziazione delle cellule
emopoietiche ed è uno dei bersagli farmacologici dell’imatinib. °HUMARA= Human Androgen Receptor Assay
[è un metodo PCR che serve a studiare il grado di metilazione degli alleli del gene che codifica per il recettore
per gli androgeni ed è localizzato sul cromosoma X, permette di stabilire se una proliferazione cellulare è
monoclonale o policlonale] PCR= reazione a catena polimerasica ^TCR= recettore per l’antigene dei linfociti T.
CSS= sindrome di Churg Strauss. IBD= malattia infiammatoria intestinale. SSP= sclerosi sistemica progressiva.
DRESS=. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Reaction (comparsa in genere di esantema cutaneo
associato a febbre, linfoadenomegalia ed eosinofilia e/o linfocitosi).
Sindromi ipereosinofile

Eosinofili >1,500/mm3
Eosinofilia persistente e/o danno d’organo
27

Esclusione delle cause secondarie di eosinofilia

Variante mieloproliferativa Variante Famigliare Idiopatica Secondaria


linfocitaria

Variante Variante mielo- Leucemia Proliferazione Storia familiare Polmonite eosinofila CSS
mieloproliferativa proliferativa eosinofila clonale di linfociti di eosinofilia cronica idiopatica Mastocitosi
ad eziologia sconosciuta associata alla cronica T dimostrata con la persistente Sindrome eosinofilia- sistemica
presenza del gene citometria a flusso idiopatica mialgia IBD
di fusione oppure documentata SSP Sarcoidosi
PDGFRA/FIP1L1* con l’analisi PCR Disordine eosinofilo Infezione da HIV
della struttura del gastrointestinale DRESS
TCR ecc.. ecc..
PDGFRA/FIP1L1*
negativa ma eosinofilia Sono presenti
clonale con metodo HUMARA anomalie
oppure citogenetiche
4 dei seguenti criteri: e/o blasti nel
• Eosinofili displastici nel sangue venoso
sangue venoso periferico periferico Benigna Complessa Episodica
• Concentrazione sierica della
vitamina B12>1000 pg/ml
• Anemia e/o piastrinopenia Asintomatica senza Sintomatica con Angioedema ciclico
• Epatosplenomegalia alcuna evidenza di danno danno d’organo ma ed eosinofilia
• Cellularità del midollo osseo d’organo che non soddisfa i
>80% criteri diagnostici
• Mastociti a forma fusata per la variante
• Mielofibrosi mieloproliferativa o
linfocitaria
Revisione critica delle linee guida sull’asma grave
28 LUNGforum®
Workbook di Aggiornamento in Pneumologia

17. Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED; GOAL Committee.


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