31/05/2011

COPD
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Serafino A. Marsico
Cinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio
Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche e Respiratorie
Seconda Università di Napoli

Definizione di COPD

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 31/05/2011

DEFINITIONS OF COPD
ATS/ERS 2004
Chronic obstructive pulmonary
disease (COPD) is a preventable and
treatable disease state characterised
by airflow limitation that is not fully
reversible.
The airflow limitation is usually
progressive and is associated with an
abnormal inflammatory response of
the lungs to noxious particles or
gases, primarily caused by cigarette
smoking.
Although COPD affects the lungs, it
also produces significant systemic
consequences.

• La definizione ATS/ERS 2004 è quella più diffusamente

utilizzata.
• E’ una definizione di tipo funzionale, in quanto la
caratteristica fondamentale della COPD è la presenza di
un’ostruzione al flusso aereo non completamente
reversibile. Operativamente, si ritiene che un soggetto
abbia una COPD quando ll’indiceindice di Tiffenau,
Tiffenau cioè il
rapporto FEV1/FVC %, misurato dopo la
somministrazione di un broncodilatatore, è < 70%.
• Nella definizione viene stressato il concetto che la COPD
si sviluppa a seguito di una risposta infiammatoria
abnorme al fumo di sigaretta e/o ad altri inquinanti
ambientali
• La COPD, pur essendo una malattia primitivamente
dell’Apparato Respiratorio, può determinare effetti su
altri organi ed apparati. Tali effetti sono legati in parte
all’ipossiemia+/- ipercapnia, che si sviluppa
nell’evoluzione della malattia, ed in parte
all’infiammazione.

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COPD: an heterogeneous
Genetic susceptibility
Allergens disease with different
Environmental factors
ASTHMA phenotypes

C O P D
CHRONIC
BRONCHITIS EMPHYSEMA

Genetic susceptibility
Cigarette smoke
Genetic susceptibility Environmental factors
Cigarette smoke
Environmental factors

not fully reversible airflow limitation

• La figura intende sottolineare il concetto che la

COPD non è una malattia unitaria, ma piuttosto
uno stato morboso eterogeneo che può
svilupparsi in derivazione da: 1) Bronchite
cronica (evenienza più frequente); 2) Enfisema
polmonare primitivo (evenienza meno
frequente); 3) Asma bronchiale (nel 20-25% dei
pz COPD).
• La COPD, pertanto, è una malattia
strutturalmente eterogenea, che comprende
fenotipi clinici differenti.
• Nel corso della evoluzione queste 3 patologie
perdono in parte le connotazioni originarie per
acquisire la caratteristica fisiopatologica della
COPD, cioè l’ostruzione al flusso delle vie aeree
irreversibile o non completamente reversibile.

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DEFINIZIONE DI BRONCHITE
CRONICA, ENFISEMA POLMONARE
ED ASMA BRONCHIALE

BRONCHITE CRONICA
• La bronchite cronica viene definita in
t
termini
i i clinici
li i i come ““una patologia
t l i
bronchiale caratterizzata dalla presenza di
tosse ed espettorazione cronicamente
ricorrenti da due anni e presenti per
almeno tre mesi all’anno.”

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ENFISEMA POLMONARE
• Viene definito in termini antomopatologici come
una “condizione morbosa del polmone
caratterizzata da abnorme e permanente
aumento di volume degli spazi aerei posti
distalmente al bronchiolo terminale, associato a
distruzione dei setti alveolari, in assenza di
chiara fibrosi.”
• Sul piano istopatologico, in rapporto alla
distribuzione
d st bu o e de delle
e lesioni
es o d distruttive
st utt e nell’ambito
e a b to
del lobulo polmonare secondario (o acino
polmonare), l’enfisema può essere classificato in
panlobulare, centrolobulare e parasettale.

ENFISEMA POLMONARE
• Enfisema panlobulare: le lesioni distruttive interessano
omogeneamente l’intera unità lobulare. Tale forma è
tipica
p dell’enfisema cosiddetto p primitivo o idiopatico
p o
essenziale e si riscontra caratteristicamente nei pz con
deficit grave di α1-antitripsina. L’enfisema panlobulare è
prevalentemente localizzato alle basi del polmone.
• Enfisema centrolobulare: le lesioni distruttive interessano
la parte centrale le lobulo (bronchioli respiratori di I, II e
III ordine, dotti e canali e sacchi alveolari funzionalmente
dipendenti), mentre la parte periferica del lobulo risulta
risparmiata
risparmiata. Questo pattern lesionale è tipico
dell’enfisema post-bronchitico e si sviluppa quale
risultato di una propagazione della flogosi dai bronchi
centrali ai bronchioli terminali. L’enfisema centrolobulare
è prevalentemente localizzato alle parti superiori del
polmone.

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Polmone normale

Enfisema Centrolobulare

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Enfisema panlobulare 2

ASMA BRONCHIALE
• In accordo con le linee guida GINA 2009
((universalmente adottate), ), l’asma è definita
come una ”malattia infiammatoria delle vie aeree
caratterizzata: 1) Sul piano clinico, da episodi di
dispnea parossistica sibilante associata a tosse
prevalentemente notturna o nelle prime ore del
mattino e senso di costrizione toracica. 2) Sul
piano funzionale, da ostruzione al flusso aereo
reversibile spontaneamente o dopo terapia.
terapia 3)
Sul piano biologico, da una condizione di
iperresponsività a stimoli di varia natura della
muscolatura liscia bronchiale (iperreattività
bronchiale aspecifica).”

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Epidemiologia COPD

Global Burden of COPD

Pooled prevalence estimates for COPD by category
Smokers
% 16
14
Ex
12 Smokers
Urban
M
10
Rural
8

No F
6
Smokers

0
Age (yrs) Smoke Sex Setting

overall <40 ≥40 40-64 ≥65

Halbert RJ et al, ERJ 2006

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Percentage of the population aged over 60 in 2000 and

predictions for 2020
year
Country 2000 2020
Italyy 24 31
Japan 23 34
Germany 23 29
Greece 23 29
Croatia 22 26
Spain 21 27
United Kingdom 21 26
France 21 27
Switzerland 21 32
Norway 20 26
Hungary 20 26
Slovenia 19 29
USA 16 22
Source United Nations

Gli italiani secondo l’abitudine

del fumo
Totale Maschi Femmine

FUMATORI 12,2 milioni circa  6,9 milioni circa  5,3 milioni circa
(24,3%) (28,6%) (20,3%) 

EX-FUMATORI 9 milioni circa  5,8 milioni circa 3,3 milioni circa

(18,1%) (24%) = (11,2%) 

NON FUMATORI 29 milioni circa  11,4 milioni circa 17,5 milioni circa
((57,6%)
, ) , )
((47,4%) , )
((67,1%)

OSSFAD, Istituto Superiore di Sanità – Indagine DOXA 2006

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Principali cause di Disability Adjusted Life Year nel mondo

Infez resp inf
Diarrea
Patol perinatale
Depressione
Ischemia cardiaca
Vascul cerebrali
TBC
1990
Morbillo
Incidenti stradali
Anomalie congenite
Malaria
COPD
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Ischemia cardiaca
Depressione
Incidenti stradali
Vascul cerebrali
COPD
Infez resp inf 2020
TBC
Diarrea
Patol perinatale
Anomalie congenite
Malaria
Morbillo
0 1 2 3 4 5 6 WHO

Bronchite cronica ostruttiva,

con riacutizzazione icd9cm
Ricoveri in 491.21
Regime Ordinario
(FONTE SDO – MINISTERO DELLA SALUTE)
% sul totale dei ricoveri

2000 48.685 0.49%

2001 77.264 0.78%
2002 88
88.083
083 0
0.91%
91%
2003 94.829 1.03%

* Dati che, pur sottostimati a causa dei limiti di codifica,

evidenziano un trend in netto aumento dei ricoveri

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Trends in age-standardized death rates for the six leading

cause of death in USA

Jemal A et al, JAMA 2005

Patogenesi COPD

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Cigarette smoke

Environmental Genetic
risk factors I susceptibility
ibili
N
F
L
A
Aiway Inflammation M Alveolar wall destruction
M
Peribronchiolar fibrosis A
Loss of alveolar
Mucus hypersecretion T attachments
I
O
N

COPD
Airflow limitation
Hyperinflation

Pathological Findings in Patients 
Pathological Findings in Patients
with COPD
Hogg JC et al, NEJM 2004

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Some genetic polymorphisms relevant in COPD

Wood A and Stockley R, Respir Res 2006

Fattori genetici e COPD

• Il ruolo dei fattori genetici nella patogenesi della
COPD con ll’eccezione
COPD, eccezione del deficit omozigote di
alfa1-antitripsina (mutazione omozigote Pi-ZZ)
tuttavia molto raro, non è ancora ben definito.
• Nella tabella sono riportati alcuni polimorfismi
(SNPs) di geni coinvolti nella sintesi di enzimi
elastolitici (metalloproteasi 1 e 9) o di enzimi
antiproteasici (inibitori delle metalloproteasi) o di
proteine antiossidanti o di citochine
proinfiammatorie (TNFα) che si ritiene abbiano
un ruolo nella patogenesi della malattia.

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Exposure
PATHOGENESIS OF COPD

Cigarette smoke, environmental irritants

Target

Airway and lung cells

cells

(Epithelial cells, Macrophages)

Inflammatory mediators
Effector
cells

Neutrophils, CD8+ cells, Monocytes, Macrophages, Fibroblasts

Inflammatory mediators Grow factors Proteases ROS

Goblet
G bl t cell
ll metaplasia
t l i Alveolar
Al l destruction
d t ti
Tissue
effects

Peribronchiolar
Submucous gland Fibrosis Loss of alveolar
enlargment attachments
Outcome

Airflow Limitation Hyperinflation Dyspnea Disability

Changes in Inflammatory Cells in Smokers With Chronic

Bronchitis (CB), COPD, and Asthma

Inflammatory Cells CB COPD Asthma

CD45+ 22
2.2 23
2.3 2
CD3+ 2.3 4.0 2
CD4+ 0 2.8 2.5
CD8+ 3 8.4 2
CD4/CD8+ ratio 1:4 1:2 3:1
Neutrophils 0 22
2.2 -1 5
-1.5
Eosinophils 1.7 3.5 93
Macrophages 4.5 8.6 0
* Values given as fold change in number of cells respective to healthy control subjects
Jeffery PK, CHEST 2000

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• Nella COPD, le cellule infiammatorie

effettrici prevalenti sono i macrofagi, i
linfociti T CD8+ ed i neutrofili.
• Nell’asma bronchiale, al contrario,
prevalgono i linfociti T CD4 +Th2, gli
eosinofili ed i mastociti.

Role of Macrophage in COPD Pathogenesis

MMP-2,9,12
ROS Cathepsin K,L,S
Peroxynitrite
NO
Macrophage

CXCL1 CXCL9
CCL3 CCL2 CXCL8 CXCL8 LTB4 CXCL10
CXCL5 CXCL11
TNF
CXCR3
CXCR1
CCR1 CCR2 CXCR2
BLT1
CXCR2
TNFR
TNFR
CD8+ cell
Monocyte Neutrophil

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Role of Neutrophil in COPD Pathogenesis

TNF
TNF Elastase
Macrophage Proteinase-3
LTB4
TNF-R Cathepsin G
BLT-1
CXCL1 MMP-8
CXCL8
CXCL5 CXCR1
MMP-9

CXCR2 ROS
Neutrophil

Cytokines, Chemokines Alveolar destruction

Mucus hypersecretion Growth factors
Airway inflammation
Small airway fibrosis

CD8 CELLS IN COPD

IFN--
IFN

Epithelial
cells Macrophage
IP-10, Mig, I-TAC

CXCR3
Cytotoxic T cell
(CD8+: Tc1 cell)

Perforins Apoptosis of type I

Granzyme B pneumocytes

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INFLAMMATORY MECHANISMS IN COPD

Cigarette smoke
Other irritants

A Epithelial
p cells Macrophage
p g
I
R
TNF--
TNF IL
IL-- MCP-1 TNF--
TNF LTB
LTB4
W
A IL-8, GM
IL- GM--CSF IL--8, CXC chemokines
IL
Y TGF--
TGF Growth factors
IP10
I
N CXCR2/1
F
L
A CXCR3
M
M CD8+ Neutrophil
A lymphocyte
T Fibroblast
I
O
N

CD8+ Cells in the Lungs of Smokers with COPD

Saetta M et al, AJRCCM 1999

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Preparato di immunoistochimica che

documenta l’infiltrazione dei linfociti T
CD8+ a livello del bronchiolo terminale
CD8
(inalto a sx), delle ghiandole (in alto a dx),
dei setti alveolari (in basso a sx) e della
tonaca muscolare delle arteriole (in basso
a dx)

Cigarette smoke

Environmental Genetic
risk factors I ibili
susceptibility
N
F
L
A
Aiway Inflammation M Alveolar wall destruction
M
Peribronchiolar fibrosis A
Loss of alveolar
Mucus hypersecretion T attachments
I
O
N

COPD
Airflow limitation
Hyperinflation

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• L’enfisema polmonare si sviluppa quale

risultato di una “malattia a carattere
distruttivo” la cui patogenesi si ritiene sia
legata allo squilibrio fra proteasi ed
antiproteasi e fra ossidanti e antiossidanti
a livello del polmone profondo.

PROTEASE-ANTIPROTEASE IMBALANCE IN COPD

ANTIPROTEASI
1-Antitrypsin
A tit i
SLPI
Elafin
PROTEASI
TIMPs
Neutrophil elastase
Cathepsins
MMP-2
MMP 2, MMP-9
MMP 9, MMP-12
MMP 12
Others ..

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• Lo squilibrio fra proteasi ed antiproteasi

determina una digestione enzimatica delle
strutture connettivali dell’interstizio alveolare ed
in particolare delle fibre elastiche.
elastiche
• Tale squilibrio può essere secondario o ad un
eccessivo rilascio di proteasi da parte di
macrofagi e neutrofili attivati o ad un deficit
genetico primitivo di α1-antitripsina o ad un
deficit funzionale di antiproteasi da stress
ossidativo.

OXIDANT-ANTIOXIDANT IMBALANCE

ANTIOXIDANTS
Glutathione
SOD, catalase
OXIDATIVE BURDEN Uric acid, bilirubin
Dietary: vits A,C
Reactive Oxygen Species flavenoids
O2-, H2O2, OH-
ONOO-

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TARGETS OF OXIDATIVE STRESS

NF-B

Anti-proteases

SLPI 1-AT
O2-, H2O2, Inflammatory
genes
Proteolysis OH-, ONOO-

Cytokines, Chemokines,
Adhesion molecules,
Enzymes
Damage to:
Lipids
Proteins
DNA
Isoprostanes
Bronchoconstriction
Mucus secretion Plasma leak

• Gli ossidanti sono in grado di inattivare l’α1-

antitripsina, determinando un deficit funzionale
dell’enzima.
• Lo stress ossidativo, attraverso NF-kB ed il
sistema
i t d ll MAP-kinasi,
delle MAP ki i induce
i d l trascrizione
la t i i
di geni codificanti per molecole
proinfiammatorie.
• Gli ossidanti sono altresì in grado di inattivare la
istone-deacetilasi 2, interferendo in tal modo con
uno dei meccanismi p più importanti
p dell’azione
antiinfiammatoria dei Glucocorticoidi (ciò spiega
la ridotta efficacia di questa classe di farmaci nel
trattamento della COPD).

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• Secondo una recente ipotesi patogenetica,

l’enfisema sarebbe anche la conseguenza
di un processo apoptotico abnorme delle
cellule alveolari
• I meccanismi con cui si determina
l’apoptosi sono illustrati nelle figure
seguenti

Different pathways involved in apoptosis

Granzyme B Perforin

Demedts IK et al, Respiratory Research 2006

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Interaction of apoptosis with other pathogenetic

mechanisms in COPD

Demedts IK et al, Respiratory Research 2006

Marked alveolar apoptosis/proliferation imbalance

in end-stage emphysema

Calabrese F et al, Respiratory Research 2005

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 31/05/2011

Marked alveolar apoptosis/proliferation imbalance

in end-stage emphysema

Calabrese F et al, Respiratory Research 2005

Respiratory Research 2006

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AMPLIFICATION OF INFLAMMATION IN COPD

?
++++
A
M Genetic
P
L Infections
I
F
Inflammation

Neutrophils I Oxidative stress

Macrophages C
A
Cytokines Other
T
Mediators I
Proteases O
N
+

0
Non-smokers Normal smokers COPD

Fisiopatologia della COPD

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Fisiopatologia della COPD

Meccanica ventilatoria
• Le resistenze delle vie aeree, espresse in termini di cmH20/L/sec
(v.n. ca 2 cmH20/L/sec), nella COPD risultano aumentate per due
motivi:
1)Riduzione del calibro delle vie aeree per modificazioni intrinseche
delle pareti e del lume bronchiale (ispessimento flogistico della
parete, iperplasia ed ipertrofia dell’apparato muco-secernente,
spasmo della muscolatura liscia bronchiale, fibrosi parietale, tappi
endoluminali di muco e di essudato)
2)Riduzione del diametro delle vie aeree intraparenchimali per deficit
della trazione esercitata dalle fibre elastiche conseguente alla
distruzione dei setti alveolari. Questa condizione si riscontra quando
è presente enfisema.
enfisema In questi casi,
casi nel tentativo di realizzare un
compenso (cioè di attenuare l’aumento della resistenza), il polmone
si iperdistende per aumentare la forza di trazione elastica
(iperinsufflazione polmonare statica)

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Fisiopatologia della COPD

Meccanica ventilatoria
• Il deficit elastico del parenchima è legato alla
distruzione dei setti alveolari e compromette la
capacità di ritorno elastico, che è la forza che in
condizioni fisiologiche realizza l’atto espirtaorio
• Nell’iperventilazione ed in espirazione forzata, la
perdita degli attacchi alveolari, favorisce il
collabimento precoce delle vie aeree periferiche,
periferiche
con conseguente air trapping (iperinsufflazione
dinamica)

Lung Volume Response to

Exercise
TLC TLC
IC IRV IC
H lth
Health IC
EILV
Vt
EELV
EELV
RV RV

TLC
TLC
IC IC IC
EILV
Vt
COPD EELV
EELV
RV RV

IRV=inspiratory reserve volume.

Cooper et al. Am J Med. 2006;119:S21-S32 (A). Rest Exercise

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• Nella figura è chiaramente dimostrato come, nel

pz COPD, in corso di esercizio fisico, si
determini un progressivo spostamento in alto
della posizione di EELV (End expiratory lung
volume) che corrisponde alla CFR (Capacità
volume),
funzionale residua), ossia al volume di aria
contenuto nel polmone alla fine di una
espirazione normale. Ciò comporta un
progressivo spostamento della ventilazione a
volume corrente verso la capacità polmonare
totale con riduzione della riserva inspiratoria
totale,

Fisiopatologia della COPD

Meccanica ventilatoria
• Le anomalie meccaniche sono responsabili delle modificazioni del quadro
spirografico e della curva flusso volume nei pz con COPD.
• In particolare, il profilo spirografico è caratterizzato da:
1)Riduzione del FEV1 (Forced Expiratory Volume in the first second –
Sinonimo: VEMS = Volume espiratorio massimo in un secondo) rispetto ai
valori teorici;
2)Riduzione del rapporto FEV1/SVC% d (SVC: Slow Vital Capacity) rispetto
ai valori teorici (Il rapporto FEV1/SVC% è conosciuto come indice di
Tiffenau e normalmente è superiore al 70%). Un indice di Tiffenau < al 70%
è indicativo di una condizione ostruttiva.
3)Aumento del volume residuo (RV: residual volume) rispetto al teorico e in
% della capacità polmonare totale (TLC: total lung capacity). Il rapporto
RV/TLC% è indicato anche come Indice di Motley o Indice di enfisema (v.n.
ca 25%)
4)Riduzione della capacità vitale (VC: Vital Capcity) forzata e lenta, ma di
entità inferiore alla riduzione del FEV1.
5) TLC generalmente aumentata per il notevole aumento del volume residuo,
nonstante la capacità vitale sia ridotta (TLC = VR + VC)

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Fisiopatologia della COPD

Meccanica ventilatoria
• La curva flusso-volume registrata in espirazione
p
ed inspirazione forzata documenta:
1) Riduzione del picco di flusso (PEF: peak
expiratory flow rate)
2) Riduzione dei flussi espiratori massimi ai
diversi volumi espirati con una tipica concavità
verso l’alto della curva del flusso.
NB: Sia la riduzione del VEMS sia la riduzione
del flusso espiratorio massimo per definizione
non sono completamente reversibili dopo
broncodilatazione farmacologica (es. dopo
somministrazione di un β2 stimolante)

Classification of COPD Severity

or Classification of Airway Obstruction Severity ?

Stage I: Mild FEV1/FVC < 0.70

FEV1 > 80% predicted
di t d

Stage II: Moderate FEV1/FVC < 0.70

50% < FEV1 < 80% predicted

Stage III: Severe FEV1/FVC < 0.70

30% < FEV1 < 50% predicted

Stage IV: Very Severe FEV1/FVC < 0.70

FEV1 < 30% predicted or
FEV1 < 50% predicted plus
chronic respiratory failure

GOLD 2006

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Deficit Ventilatorio Ostruttivo

FLUSSO (L/SEC) 12 PEF
FEV1
100
FVC
8 FEV1/FVC
MEF50
6
MEF25
4
CPT
2
VOLUME (L)
0 2 4 6 8

Fisiopatologia della COPD

Meccanica ventilatoria
• L’iperinsufflazione polmonare statica e dinamica ha delle
conseguenze svantaggiose sulla meccanica
diaframmatica e della p parete toracica, illustrate nella
figura.
In particolare, l’abbassamento e l’appiattimento del
diaframma inducono 1) un aumento del raggio di
curvatura e quindi della tensione sviluppata (per effetto
della legge di Laplace, dove T = P/2R) 2) un
accorciamento delle fibre muscolari e quindi una
riduzione della forza sviluppata per effetto della legge di
Starling
L’iperdistensione polmonare progressiva fa sì che il
torace si dilati oltre la sua posizione di riposo, per cui il
pz in inspirazione deve vincere la forza di ritorno elastico
del torace, che in condizioni fisiologiche, al contrario,
agevola l’atto inspiratorio (Si noti la direzione delle frecce
nelle due figure)

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Lung and Chest Wall Forces at

End-Expiration in COPD vs. Normal
Normal COPD
Chest wall recoil remains
inward resulting in a
threshold load at the
start of inspiration

Flattened shortened
diaphragm muscle
inefficient in force
generation

P = 2/r Adapted From O’Donnell.

• In definitiva, per l’incremento delle

resistenze
i t all fl
flusso e per
l’iperinsufflazione statica e dinamica, si
determina un notevole incremento del
lavoro e del consumo di ossigeno dei
muscoli respiratori.

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Fisiopatologia della COPD-

Alterazione degli scambi gassosi
• Le principali alterazioni sono dovute alla irregolarità di distribuzione
del rapporto ventilazione/perfusione (Va/Q), e alla riduzione della
capacità di diffusione
diffusione.
• Le anomalie del rapporto Va/Q, con un prevalenza di distretti a
basso Va/Q, sono le principali responsabili dell’effetto shunt e della
conseguente ipossiemia. Tale condizione si verifica in misura
maggiore nell’enfisema centrolobulare, dove si realizzano due
compartimenti in serie: la parte centrale del lobulo distrutta,
quantitativamente poco rappresentata, in assenza di perfusione, si
comporta come un settore ad alto Va/Q, creando un effetto spazio
morto. La parte periferica del lobulo, perfusa ma scarsamente
ventilata, crea un effetto shunt. Nonostante per la vasocostrizione
arteriolare ipossica, il flusso ematico tenda ad essere distribuito nei
settori strutturalmente poco alterati, globalmente prevalgono i settori
a basso Va/Q, per cui in questi pz l’ipossiemia è di grado notevole.

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