OMALIZUMAB NELLA TERAPIA DELL’ASMA BRONCHIALE GRAVE

Con Determinazione dell’AIFA del 9 Novembre 2006, pubblicata sulla G.U. n. 279 del 30
Novembre 2006, è stato ufficialmente introdotto nel mercato italiano Xolair (omalizumab), e sono
stati stabiliti i criteri di impiego e rimborsabilità del farmaco.

Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-IgE che in numerosi trials clinici 1-5 si è
rivelato efficace nel trattamento dell’asma moderato-grave, ottenendo l’autorizzazione all’uso con
procedura centralizzata europea della Commissione Europea (Determinazione/C n. 108/2006).

Dopo molti anni di sostanziale stasi nei trattamenti antiasmatici, omalizumab rappresenta un
farmaco con importanti aspetti innovativi per quanto riguarda il meccanismo d’azione e le
potenziali ulteriori indicazioni in ambito allergologico. L’elemento di maggiore interesse clinico
tuttavia, è rappresentato dall’avere finalmente a disposizione una nuova arma terapeutica per le
forme di asma grave o “steroidi-resistenti” o “difficili da trattare” che, nonostante la limitata
prevalenza, comportano tuttora la maggior parte dei costi per l’individuo e la collettività in termini
di visite mediche per riacutizzazioni, ospedalizzazioni e ricoveri in terapia intensiva 6,7.

Lo Xolair è stato pertanto già inserito nella nuova edizione delle Linee Guida GINA Internazionali
(www.ginasthma.com) e nella versione italiana 2007 (www.progettolibra.it; www.ginasma.it).

Numerosi colleghi hanno tuttavia richiesto a LIBRA alcuni chiarimenti sulle indicazioni del
farmaco e sulla scheda che deve essere compilata per la prescrizione in regime di rimborsabilità
(con prescrizione e dispensazione ospedaliera, H/OSP1).

La Determinazione dell’AIFA stabilisce infatti che “Xolair è indicato per migliorare il controllo
dell’asma quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti adulti e adolescenti (dai 12
anni di età in poi) con asma allergica grave persistente con test cutaneo o reattività in vitro positivi
ad un aeroallergene perenne e che hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV <80%) nonché
frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e con documentazione di ripetute esacerbazioni
asmatiche gravi nonostante l‘assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via
inalatoria, più un β2-agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria”.

Ora, mentre alcuni elementi di eleggibilità al trattamento sono chiari (età > 12°, scarso controllo
della sintomatologia, IgE sieriche comprese tra 30 e 700 IU/ml), a LIBRA è stato richiesto un
chiarimento in particolare sui seguenti aspetti:

1. Quali allergeni devono essere considerati perenni?

2. Cosa si intende per “alte dosi” di trattamento steroideo per via inalatoria?

3. Cosa si intende per migliorare il “controllo” dell’asma?

Un ulteriore motivo di perplessità deriva dalla nota D1 contenuta della Scheda per le prescrizione di
Omalizumab: “Il trattamento può essere somministrato per un massimo di 12 mesi”.

Cosa fare quindi dopo 12 mesi di trattamento in pazienti eleggibili e responder alla terapia?
A tali quesiti il Comitato Scientifico di LIBRA ha ritenuto di rispondere con le seguenti
considerazioni che intende sottoporre ad un dibattito on-line.

COSA DEVE INTENDERSI PER ALLERGENE PERENNE?

La classificazione degli allergeni in stagionali e perenni, da alcuni utilizzata a livello didattico,

viene oggi spesso messa in discussione, tanto da non essere da tempo più seguita in molte rilevanti
pubblicazioni sull’argomento 8,9, per molteplici motivazioni:
1. La tipica stagionalità di alcuni allergeni, quali le graminacee, si è andata con il tempo – e
soprattutto negli ultimi anni – modificando, in relazione alle variazioni climatiche e ambientali
che hanno sensibilmente anticipato e allungato la persistenza nell’ambiente di allergeni
“stagionali” a concentrazioni sufficienti per indurre sintomi10.
2. La stagionalità ha peraltro una caratteristica locale, che non tiene presente l’elevata mobilità
attuale dei soggetti sensibili ad un allergene stagionale 10,11.
3. L’analisi molecolare delle sostanze allergeniche ha consentito di documentare per tutti gli
allergeni complessi una serie di allergeni maggiori e minori responsabili del fenomeno di
sensibilizzazione e dell’induzione dei sintomi. Alcune di queste molecole, quali la profillina,
hanno la caratteristica di ubiquitarietà (pan-allergeni), rendendosi responsabili di causare
sintomatologia in oltre il 20% dei soggetti allergici 12.
4. Esiste peraltro per gli allergeni pollinici un’ampia cross-reattività tra di loro e con allergeni
alimentari 12,13
5. Alcuni allergeni pollinici – quali la Parietaria officinalis – hanno un lungo periodo di
pollinazione, il che rende problematica la loro collocazione tra gli allergeni stagionali ovvero
tra quelli perenni 11,14.
6. Ancora più problematica appare la classificazione in “stagionali e perenni” per allergeni
alimentari o professionali o correlati ad animali domestici.
7. La capacità degli allergeni di scatenare sintomatologia nei soggetti sensibilizzati dipende dalla
loro concentrazione ambientale e dalla sensibilità individuale15. È pertanto facilmente
ipotizzabile che allergeni “stagionali” possano essere responsabili di sintomatologia in
soggetti altamente sensibili per un numero maggiore di giorni in un anno di quello in cui
allergeni “perenni” inducono sintomatologia in soggetti con un minore grado di
sensibilizzazione.
8. Al riguardo deve essere ricordato che anche allergeni tipicamente perenni – quali i
Dermatofagoidi – hanno anch’essi tipici periodi di stagionalità nel raggiungere concentrazioni
ambientali in grado di indurre sintomatologia 16,17.
9. Infine, è stato di recente segnalato che l’esposizione ad allergeni stagionali può indurre una
“infiammazione minima persistente” che persiste e che è responsabile di iperreattività e di
sintomi anche al di fuori del periodo di stagionalità18,19. Pertanto, la caratteristica di
stagionalità legata all’effetto biologico degli allergeni può non corrispondere alla loro
stagionalità aerobiologica.

10. La sensibilizzazione ad un solo allergene rappresenta oggi un’evenienza rara20, mentre molto
più frequenti sono i casi di polisensibilizzazione con conseguente esposizione protratta nel
tempo anche in caso di sensibilizzazione ad allergeni stagionali.

2
Per tutti questi motivi e su elementi basati sull’evidenza le Linee Guida dell’OMS ARIA hanno
abbandonato, per la rinite allergica, la classificazione in stagionale e perenne, ricorrendo invece alla
classificazione in intermittente e persistente 21.
Si può ritenere pertanto che il concetto di allergene perenne vada inteso in relazione alla sua
capacità di indurre una sintomatologia persistente, risultando tale valutazione da un
complesso di fattori che includano oltre alla persistenza dell’allergene nell’ambiente anche il
grado di sensibilità e reattività dell’individuo nonché, la possibilità di prevenire l’esposizione e
gli effetti biologici misurabili da questa indotti.

COSA DEVE INTENDERSI PER “ALTE DOSI DI STEROIDI PER VIA INALATORIA”?

Secondo la recente revisione delle Linee Guida GINA, vengono considerate “alte dosi di steroidi
per via inalatoria” le seguenti dosi giornaliere di steroidi topici:

Steroidi Topici Dose Giornaliera (μg)

Beclometasone dipropinato >1000 - 2000

Budesonide >800 - 1600
Ciclesonide >320 - 1280
Flunisonide >2000
Fluticasone >500 - 1000
Mometasone furoato >800 – 1200
Triamcinolone acetonido >2000

Data la concentrazione dei farmaci suddetti in ogni erogazione mediante aerosol dosati o in polvere,
le dosi superiori ai valori soglia indicati non rappresentano un continuum, rendendo così
problematica l’interpretazione se, ad es. per il beclometasone, le “alte dosi” corrispondano a 1000
mcg (2 puffs da 250 mcg x 2), a 1500 mcg (2 puffs x 3) o 2000 mcg (2 puffs x 4).

La problematica è resa ancor più complessa dall’evidenza prodotta da numerosi studi clinici che
l’associazione con farmaci β2-adrenergici a lunga durata – quale quella richiesta dalla
Determinazione dell’AIFA – è più efficace dell’incremento della dose di steroidi per ottenere il
controllo della sintomatologia asmatica22. D’altra parte, la recente preoccupazione correlata all’uso
di farmaci β2-adrenergici a lunga durata23-26 induce molti ad operare differenti opzioni tra quelle
suggerite dalle Linee Guida GINA per il trattamento dell’asma moderato-grave27.

Un ulteriore aspetto, di non secondaria importanza, è il tempo necessario per valutare che la terapia
ottimale adottata non sia sufficiente ad ottenere un controllo adeguato della sintomatologia
asmatica, differente in relazione all’opzione terapeutica adottata (steroidi per via sistemica, steroidi
topici per inalazione, associazioni).

Sulla base di tali considerazioni, si ritiene che la terapia con Xolair possa essere indicata in
tutti i soggetti nei quali una terapia ottimale protratta per un tempo adeguato e secondo le
opzioni indicate dalle Linee Guida GINA per l’asma moderato e grave, non siano state in
grado di ottenere un sufficiente controllo dell’asma, dopo aver escluso una scarsa compliance
del paziente e le comorbidità suscettibili di trattamento specifico.

3
COSA DEVE INTENDERSI PER “MIGLIORARE IL CONTROLLO DELL’ASMA”?

Il concetto di controllo dell’asma rappresenta un argomento di grande attualità e tuttora in fase di

definizione, per la prima volta incluso nei criteri di classificazione di gravità dell’asma
nell’aggiornamento 2006 della Linee Guida GINA.

Tale documento stabilisce i seguenti criteri per definire il livello di controllo dell’asma

Livelli di controllo dell'asma

Sintomatologia Buon controllo Parziale controllo Nessun controllo
(Tutti i seguenti) (Un criterio qualunque presente in
qualsiasi settimana)
Sintomi diurni Nessuno (due volte o Più di 2 volte /settimana
meno/settimana)
Limitazione delle Tre o più criteri di asma
attività Nessuna Qualsiasi parzialmente controllato
Sintomi notturni / presenti in una qualsiasi
risvegli Nessuno Qualsiasi delle settimane
Necessità di farmaci al Nessuna (due volte o Più di 2 volte /settimana
bisogno /per il sollievo meno/settimana)
dei sintomi
Funzionalità polmonare Normale < 80% del predetto o del migliore
(PEF o FEV1) personale (se conosciuto)
Una, in una qualsiasi delle
Riacutizzazione Nessuna Una o più /anno# settimane *

# Una qualunque riacutizzazione spinge alla revisione della terapia di mantenimento al fine di assicurarne l'adeguatezza.
* Per definizione, una riacutizzazione in una qualsiasi settimana rende l'asma non controllato in quella settimana.
§ I test di funzionalità polmonare non sono test affidabili nei bambini di età uguale o inferiore ai 5 anni.

Poiché è stato sollevato il dubbio se occorre la presenza di almeno una riacutazzazione alla
settimana per definire l’asma non controllato, si ritiene che tale condizione rappresenti
un’alternativa alla presenza di almeno tre criteri tra quelli elencati e non un elemento ad essi
aggiuntivo e necessario per definire una condizione di asma grave non controllato.

È opportuno sospendere il trattamento con Xolair dopo 12 mesi di terapia?

Per quanto riguarda il quesito relativamente alla indicazione di non protrarre il trattamento per più
di 12 mesi, è verosimile che tale indicazione derivi dalla necessità da parte dell’AIFA di sottoporre
il farmaco a monitoraggio intensivo (art. 4 della Determinazione) e di riesaminare il profilo di
efficacia in base ad ulteriori studi ai fini della conferma definitiva della sua erogabilità a carico del
SSN (art. 2 della Determinazione).

Dagli studi inclusi nel dossier registrati ed in quelli nei quali il trattamento è stato prolungato oltre
l’anno su un totale di oltre 750 pazienti trattati fino a quattro anni non deriva infatti alcuna evidenza
su una ridotta efficacia o sicurezza per trattamenti protratti oltre i 12 mesi28,29. peraltro, dagli Stati
Uniti (dove la terapia è stata introdotta nel 2003 e dove al Dicembre 2006 erano stati trattati 57.269
pazienti) non vengono segnalate differenze nell’efficacia e nella sicurezza del farmaco tra pazienti
trattati per meno o per più di un anno (FDA, Information for healthcare professionals, 2007).

4
Al contrario, la sospensione del trattamento comporta una progressiva riduzione degli effetti
favorevoli dopo 8-12 settimane dall’interruzione della terapia30. Può anche essere segnalato come
l’unico caso di anafilassi osservato dopo un anno di terapia si sia presentato alla ripresa del
trattamento dopo tre mesi dalla sua interruzione (FDA, Information for healthcare professionals,
2007).

È pertanto auspicabile che vengano attivate le procedure necessarie a modificare tale indicazione
(che peraltro non è contenuta nella Determinazione ma solo nella Scheda di prescrizione che ne
dovrebbe richiamare in maniera descrittiva gli elementi della Determinazione senza includerne di
aggiuntivi).

Un ultimo aspetto sul quale il Board di LIBRA intende richiamare l’attenzione è la necessità di
dover modificare con il tempo la definizione diagnostica di “asma allergico persistente di grado
moderato e grave”.

La scheda per la prescrizione di Omalizumab (Xolair) fa infatti espresso riferimento alla

classificazione delle linee guida GINA nella versione 2005. è ovvio che gli aggiornamenti apportati
nel frattempo alle stesse linee guida ed eventuali altri aggiornamenti si rendessero disponibili per il
documento internazionale e/o per la sua versione italiana dovrebbero comportare una revisione dei
criteri di eleggibilità previsti dalla Determinazione, fermo restando il suo obiettivo inspiratore di
confinare l’impiego di Xolair al fenotipo moderato-grave della malattia.

Ci auguriamo che tali chiarificazioni possano rispondere ai quesiti ricevuti e rappresentare la base
per un attivo dibattito on-line sull’argomento.

Il Comitato Scientifico di LIBRA

S. Bonini
G.W. Canonica
L. Corbetta
L. Fabbri
P. Paggiaro
G. Passalacqua

5
Bibliografia

1. D’Amato G, Bucchioni E, Oldani V, Canonica W. Treating Moderate-to-Severe Allergic

Asthma with a Recombinant Humanized Anti-IgE Monoclonal Antibody (Omalizumab). Treat
Respir Med. 2006; 5: 393-8.
2. Holgate ST, Chuchalin AG, Hebert J, et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-
immunoglibulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34:
632-38.
3. Busse W, Corren J, Lanier BQ, et al. Omalizumab, anti IgE recombinant humanized monoclonal
antibody foe the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 184-
90.
4. Soler M, Matz J, Townley R et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and
steroid requirements in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001; 18: 254-261.
5. Milgrom H, Berger W, Nayak A, et al. Treatment of childhood asthma with anti-
immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001; 108: 36.
6. Antonicelli L, Bucca C, Neri M, De Benedetto F, Sabbatani P, Bonifazi F, Eichler HG, Zhang
Q, Yin DD. Asthma severity and medical resource utilisation. Eur Respir J. 2004; 23: 723-9.
7. Van Ganse E, Antonicelli L, Zhang Q, Laforest L, Yin DD; Nocea G, Sazonov Kocevar V.
Asthma-related resource use and cost by GINA classification of severity in Three European
countries. Respir Med 2006; 100: 140-7.
8. King TP et al. Allergen nomenclature. Allergy 1995; 50: 765-74.
9. Chapman MD, Pomés A, Breiteneder H, Ferreira F. Nomenclature and structural biology of
allergens. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 414-20.
10. M. Huynen, B. Menne H. Behrendt, R. Bertolini, S. Bonini et al. WHO Europe – Phenology and
Human Health: Allergic Disorders. Health and Global Environmental Change. Series No. 1,
2003.
11. D’Amato G, Spieksma FT, Liccardi G, Jager S, Russo M, Kontou-Fili K, Nikkels H, Wuthrich
B, Bonini S. Pollen-related allergy in Europe. Allergy. 1998; 53: 567-78.
12. Valenta E et al. Profillin represents a novel plant pan-allergen In: D. Kraft, A. Sehonm Ed.
Molecular biology and Immunology of Allergens. CRC Press, Boca Raton 1993.
13. Bohle B. The impact of pollen-related food allergens on pollen allergy. Allergy. 2007; 62: 3-10.
14. Liccardi G, Visone A, Russo M, Maggese M, D’Amato M, D’Amato G. Parietaria pollinosis:
clinical and epidemiological aspects. Allergy Asthma Proc 1996; 17: 23-9.
15. Tilles SA, Bardana EJ Jr. Seasonal variation in bronchial hyperreactivity (BHR) in allergic
patients. Clin Rev Allergy Immunol.1997;15:169-85.
16. Lintner TJ, Brame KA. The effects of season, climate, and air-conditioning on the prevalence of
Dermatophagoides mite allergens in household dust. J Allergy Clin Immunol 1993;91:862-7.
17. Miyazawa H, Sakaguchi M, Inouye S, Ikeda K, Honbo Y, Yasueda H, Shida T. Seasonal
changes in mite allergen (Der I and Der II) concentrations in Japanese homes. Ann Allergy
Asthma Immunol. 1996;76:170-4
18. Ciprandi G, Buscaglia S, Pesce G, Pronzato C, Ricca V, Parmiani S, Bagnasco M, Canonica
GW. Minimal persistent inflammation is present at mucosal level in patients with asymptomatic
rhinitis and mite allergy. J Allergy Clin Immunol. 1995;96(6 Pt 1):971-9.
19. Canonica GW. Treating asthma as an inflammatory disease. Chest. 2006; 130: 21S-28S
20. Marogna M et al. The type of sensitising allergen can affect the evolution of respiratory allergy.
Allergy 2006; 61: 1209-15.
21. Bousquet J, Annesi-Maesano I, Carat F, Leger D, Rugina M, Pribil C, El Hasnaoui A, Chanal I.
Characteristics of intermittent and persistent allergic rhinitis: DREAMS study group. Clin Exp
Allergy. 2005;35:728-32.
22. Greenstone IR, Ni Chroinin MN, Masse V, Danish A, Magdalinos H, Zhang X, Ducharme FM.
Combination of inhaled long-acting beta2-agonists and inhaled steroids versus higher dose of

6
 inhaled steroids in children and adults with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev.
2005;(4).Review.
23. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM; SMART Study Group. The
Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for
asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest. 2006;129:15-26. Erratum in: Chest.
2006;129:1393.
24. Abramson MJ, Walters J, Walters EH. Adverse effects of beta-agonists: are they clinically
relevant? Am J Respir Med 2003;2:287-97
25. Martinez FD. Serious adverse events and death associated with treatment using long-acting
beta-agonists. Clin Rev Allergy Immunol 2006;31:269-78
26. Currie GP, Lee DK, Lipworth BJ. Long-acting beta2-agonists in asthma: not so SMART? Drug
Saf 2006;29:647-56
27. www.ginasthma.com 2006
28. K. Chung, J. Ankerst, M. Rolli, J. Gao, C. Reisner. Long-term asthma control with omalizumab,
an anti-IgE monoclonal antibody, in patients with severe allergic asthma Eur Respir J 2005; 26:
49, 47s P417.
29. Hèbert J, Chuchalin A, Rolli M, Fox H. Long-term safety and tolerability of Omalizumab in
adults with severe allergic asthma. Am J Resp Crit Care Med 2004; 169: A297.
30. Noga et al. Effect of omalizumab treatment on peripheral eosinophil and T-lymphocyte function
in patients with allergic asthma. JACI 2006; 117: 1493-9.