Prof.

Giuliani 22/05/2017

TCSE e malattie autoimmuni

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche ha un razionale nella cura di malattie non
ematologiche, non classiche, che possono avere diversi tipi di meccanismi patogenetici.
Un meccanismo su base autoimmune, cio una serie di malattie dellorganismo che possono
essere basate sulla produzione di autoanticorpi autologhi diretti contro degli organi o dei tessuti, che
portano alla loro distruzione e allo sviluppo delle malattie.
Le malattie autoimmuni possono essere sia organo specifiche (es. malattie della tiroide, dove
vengono prodotti anticorpi contro le cellule della tiroide, che portano a malfunzionamento e
distruzione della ghiandola; malattie della cute, ad esempio la sclerodermia; diabete di tipo I
insulino-dipendente, ecc.), sia non organo specifiche dove c un sistema di anticorpi diretti verso
diversi organi e tessuti, quindi con un interessamento multi organo (es. Lupus Eritematoso
sistemico).
Le malattie autoimmuni sono malattie che vengono trattate con immunosoppressori (cortisone,
ciclofosfamide), perch la patogenesi di queste malattie autoimmunitaria.
In ci consiste anche il razionale del trapianto, infatti nel regime di condizionamento pre-trapianto
si inizia la somministrazione sia di farmaci mieloablativi, ma anche immunosoppressori per
ricostituire il sistema immunitario e quindi questo pu essere sfruttato nella terapia di malattie
autoimmuni, dove in realt oltre il meccanismo di immunosoppressione, un trapianto funziona
anche per effetto antiinfiammatorio, poich in queste malattie, la distruzione degli organi e tessuti
correlata alla presenza di autoanticorpi ma anche alla presenza di reazioni infiammatorie.
Anche le cellule mesenchimali, oltre alle cellule staminali emopietiche possono essere utilizzate in
questo tipo di malattie, anche se ancora in via sperimentale.
Nel caso di trapianto autologo si somministrano farmaci che resettano il sistema immunitario,
eliminando le cellule che causano malattia (ricondizionamento del sistema immunitario), nel caso
del trapianto allogenico addirittura si effettua la ricostituzione completa del sistema immunitario,
quindi si va a bloccare lo sviluppo della malattia.
Il trapianto, sia autologo che allogenico, rappresenta una terapia di seconda scelta, dunque viene
fatto solo ai pazienti che non rispondono alla terapia standard, ovvero quando tutti i farmaci
immunosoppressori o antiinfiammatori che vengono utilizzati in prima linea hanno fallito.
Razionale:
Distruggere le cellule immuni autoreattive e ricostituire un sistema immunitario correttamente
funzionante.
Generalmente, non trattandosi di malattie tumorali, il trapianto che si esegue il trapianto autologo.
La modalit della raccolta delle cellule staminali sovrapponibile a quella per il trapianto autologo
per le malattie tumorali, utilizzando solo il fattore di crescita senza chemioterapia.
Modalit:
Mobilizzazione delle CSE autologhe mediante somministrazione di G-CSF; raccolta aferetica delle
CSE; separazione delle CSE dal prodotto aferetico e congelamento.
Questa una procedura che pu avere delle problematiche:
- Rischio di riacutizzazione della malattia di base in corso di trattamento con G-CSF
utilizzare fattori di crescita che mobilizzano e stimolano la produzione di neutrofili pu
portare a un peggioramento dei sintomi della malattia autoimmune;
- Immunosoppressione post-SCT perch sono soggetti che sono stati gi sottoposti a
numerosi immunosoppressori, quindi il trapianto pu provocare dei problemi di persistenza
lunga di immunosoppressione;
- Difficolt di selezionare un numero adeguato di CS perch questi pazienti sono
fortemente pretrattati con la terapia standard e questo pu incidere sulla raccolta di cellule
 staminali (ad esempio la ciclofosfamide, farmaco per la terapia stardard, distrugge le cellule
staminali).
- Rischio di inoculare cellule mature autoreattive
- Malattie autoimmuni organospecifiche (DM, AR) nel trattamento di malattie
autoimmuni sistemiche, come il Lupus Eritematoso sistemico, in seguito alla procedura
trapiantologica si sono sviluppate malattie organo-specifiche, come artrite reumatoide,
diabete.

TCSE: nuove frontiere

Malattie autoimmuni non-organo specifiche
Malattie autoimmuni organo specifiche (DM)
Infarto miocardico acuto (IMA)
Distrofia muscolare di Duchenne
Patologie degenerative SNC

Altre malattie dove c un razionale per fare un trapianto, possono essere sia malattie su base
ischemica, in cui c un danneggiamento tissutale, e quindi le cellule staminali vengono utilizzate
per riparare o rigenerare il tessuto distrutto (es. infarto miocardico acuto).
Sempre dal punto di vista rigenerativo, le malattie degenerative sia del sistema muscolare
scheletrico (Distrofia muscolare di Duchenne, malattia genetica che induce una progressiva
distruzione del tessuto muscolare) che del SNC, possono in linea teorica beneficiare dellutilizzo del
trapianto di cellule staminali.
CSE e diabete mellito di tipo I
Nel diabete gli obiettivi sono arrestare il processo autoimmune e favorire la riparazione degli organi
danneggiati (tessuto pancreatico).
Per la terapia del diabete di tipo I si esegue anche il trapianto del pancreas, di cellule delle isole
pancreatiche. Il trapianto dorgano un altro tipo di approccio.
Si possono utilizzare cellule staminali emopoietiche per bloccare il diabete e accelerare lattivit del
pancreas.
La natura monocellulare della patologia (organo-specifica) lo rende un terreno ideale per la terapia
cellulare:colture di CS che differenzino in cellule insulari e terapia genica.
TCSE nellIMA (Infarto Miocardico Acuto)
Iniezione intracoronarica di cellule CD133+ autologhe dopo IMA.
Razionale:
Possibilit che CS purificate dal BM o dal PB abbiano effetto terapeutico in pazienti che abbiano di
recente subito un importante danno transparietale per IMA con associati marker prognostici negativi
di ricostruzione per danno microvascolare.
Non una terapia standard, ad oggi queste procedure sono in disuso, poich sono stati effettuati dei
trials, ma la riproducibilit clinica non stata approfondita.
TCSE nella degenerazione delle patologie del SNC
Il trapianto con cellule staminali emopoietiche indicato nelle patologie in cui la rigenerazione
comunque riconosce un meccanismo infiammatorio e autoimmune, e non in malattie puramente
degenerative del SNC.
il trattamento di base della Sclerosi Multipla prevede lutilizzo di diversi interferoni. La Sclerosi
Multipla una malattia in cui il TCSE sembra in grado di sopprimere la componente infiammatoria
della SM.
importante anche leffetto rigenerativo del trapianto, in quanto le CSE possono migrare nel SNC e
differenziare in cellule che esprimano marker neurali e gliali; le CSE possiedono, inoltre, un
potenziale rigenerativo neurale e mielinico, anche se non c una dimostrazione clinica.
Anche possibili patologie del SNC che potrebbero beneficiare della terapia trapiantologica sono il
Parkinson e lo Stroke, ma sono ancora in fase sperimentale.
TCSE nella distrofia muscolare di Duchenne
Trapianto di cellule CD133+ autologhe nella distrofia di Duchenne.
Il razionale legato alla capacit differenziativa soprattutto dei progenitori CD133 +, che hanno la
capacit di dare origine a miociti scheletrici differenziati. Le cellule CD133+ derivate dal muscolo di
pazienti con Duchenne possono differenziare in vivo in miociti. Anche questa procedura possibile
solo in via sperimentale, non ancora in clinica.
________________________________________________________________________________
GENE THERAPY
Per terapia genica si intende la modificazione genetica di cellule allo scopo di ottenere un effetto
terapeutico.
Lespansione di questo oggetto di terapia cellulare legato alla terapia estesa sulla cellula staminale
emopoietica per correggere i difetti genetici di qualunque tipo di malattia, dalle malattie
ematologiche, alle malattie di immunodeficienza.
Il vantaggio dellutilizzo di cellule staminali geneticamente modificate che esse sono autologhe, in
modo da evitare la procedura trapiantologica dellespianto da donatore viene evitata, quindi non ci
sono i rischi della graft. Le cellule staminali del paziente, vengono prelevate 23.22