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136  Recenti Prog Med 2017; 108: 136-140

Riflessioni sui trattamenti per linfertilit


e la possibile insorgenza di carcinomi ovarici
GIOVANNA FERRANTI1, ROMANA PROSPERI PORTA2, VALENTINA LUCIA LA ROSA3,
SALVATORE GIOVANNI VITALE4, ANTONIO SIMONE LAGAN4

1
Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Facolt di Medicina e Psicologia, Azienda Ospedaliera SantAndrea, Sapienza Universit
di Roma; 2Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche, Azienda Universitaria/Ospedaliera Policlinico Umberto
I, Sapienza Universit di Roma; 3Unit di Psicodiagnostica e Psicologia Clinica, Universit di Catania; 4Unit di Ginecologia ed Ostetricia,
Dipartimento di Patologia Umana dellAdulto e dellEt Evolutiva G. Barresi, Universit di Messina.
Pervenuto il 31 ottobre 2016. Accettato dopo revisione il 14 novembre 2016.

Riassunto. Nellultima decade si assistito a un signifi- Reflections on treatments for infertility and the possible
cativo aumento dellutilizzo delle tecniche di procreazione occurrence of ovarian carcinomas.
medicalmente assistita (PMA) che, per un miglioramento
della qualit delle procedure e del management delle pa- Summary. In the last decade the use of assisted reproduc-
zienti, ha portato ad outcome progressivamente migliori. tion techniques (ART) significantly increased and, due to the
Parallelamente, gli ultimi dati in letteratura segnalano un improved quality of the procedures and management of pa-
aumento dellincidenza del carcinoma ovarico, di cui a oggi tients, it has led to progressively better outcomes. In paral-
non stato identificato un protocollo con alta sensibilit e lel, the latest literature data show an increased incidence of
specificit per la diagnosi precoce. Considerate le crescen- ovarian cancer, that to date does not have a protocol with
ti evidenze circa letiologia del carcinoma ovarico, stata high sensitivity and specificity for early diagnosis. Consider-
postulata una correlazione tra il crescente utilizzo di trat- ing the accumulating evidence about the etiology of ovar-
tamenti farmacologici necessari e propedeutici alla PMA ian cancer, it has been postulated a correlation between
e laumento dellincidenza di tale neoplasia. Nonostante i the increasing use of necessary and propaedeutic pharma-
dati attuali presenti in letteratura non permettano di trarre cological treatments for ART and the increased incidence of
conclusioni definitive, lo scopo di questo lavoro quello this tumor. Despite the current data in the literature do not
di proporre un breve commento sul possibile rapporto fra allow to draw definitive conclusions, the aim of this work
trattamenti per linfertilit e linsorgenza di carcinoma ova- is to propose a brief comment on the possible correlation
rico, in particolare in donne portatrici di mutazioni BRCA. between fertility treatments and the occurrence of ovarian
cancer, particularly in women with BRCA mutations.

Parole chiave. BRCA, carcinoma ovarico, infertilit. Key words. BRCA, infertility, ovarian cancer.

molti considerato anche un effetto a lungo termine


Introduzione dellaumentato uso dei farmaci per la fertilit7-12.
Entrando nello specifico del carcinoma ovarico, va
Secondo alcuni autori1,2, l1,2-2,3% dei bambini nati detto che questo tumore, sebbene relativamente raro,
nel mondo occidentale sono concepiti con tecniche avendo unincidenza di circa 13,5/100.000/anno, nel
di fecondazione assistita ed stato valutato che entro 70% dei casi viene diagnosticato in una fase avanzata
il 2025 il numero delle donne in et fertile che annual- in quanto spesso asintomatico o con una sintomato-
mente si sottoporranno a terapie per linfertilit negli logia subdola13,14. Il carcinoma ovarico il sesto can-
USA sar tra i 5,4 e i 7,4 milioni3. cro femminile pi diffuso a livello mondiale ma rap-
Le cause di tale aumento sono sicuramente da presenta la pi comune causa di morte per neoplasie
ricercarsi nella crescente posticipazione dellet del- ginecologiche, verosimilmente proprio a causa della
la riproduzione che a tuttora considerata la causa sua diagnosi tardiva, e per tale motivo viene conside-
prima dellaumento della sterilit nel mondo. La di- rato un big killer. Purtroppo per questo tumore non
minuzione della fertilit legata allet femminile do- si riusciti ancora a definire una metodica di scree-
vuta alla riduzione irreversibile della quantit e della ning veramente efficace e neanche, nel migliore dei
qualit degli ovociti presenti nellovaio. Laumento casi, ad arrivare a una diagnosi meno tardiva.
dellinfertilit ha portato a un uso crescente di strate- Molto poco sanno le donne su questo tumore di
gie per migliorare la fertilit delle donne che sempre cui poco si parla, a differenza di quello della mam-
di pi, per motivi socio-economici, procrastinano la mella e del collo dellutero, e in particolare sui suoi
data della gravidanza4. fattori di rischio specifici (familiarit, et tra i 50 e
In concomitanza a questo fenomeno, si anche i 70 anni, ambiente e stili di vita, menarca precoce,
registrato nel mondo occidentale un aumento nellin- menopausa tardiva, assenza di gravidanza e tumore
cidenza dei tumori mammari, uterini e ovarici5,6, da mammario pregresso). Al contrario, la pluriparit,
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lallattamento e luso di contraccettivi orali sembrano epiteliale invasivo dellovaio, mentre c una maggiore
essere fattori protettivi15-18. concordanza con la comparsa dei tumori sierosi bor-
Tra i nuovi fattori di rischio del carcinoma ova- derline (OR 2,43; 95% CI 1,01-5,88)24-27. Molti studi pe-
rico, si ipotizzato il ruolo delle terapie farmacolo- r sono gravati da una serie di bias: un numero limi-
giche cui vengono sottoposte le donne con problemi tato di casi, non omogeneit nei trattamenti (tipo di
dinfertilit. Come gi detto, negli ultimi 15-20 anni farmaco e dosaggi), un limitato periodo di follow-up
sono stati pubblicati vari lavori scientifici sul poten- e linfluenza non sempre valutata di altri fattori che
ziale legame tra carcinoma ovarico e uso di farmaci potrebbero avere un effetto indipendente sul rischio.
per linduzione dellovulazione. A tuttoggi per non
stato possibile correlare in modo statisticamente
significativo luso di tali farmaci contro linfertilit e Metodi
laumentato rischio per carcinoma ovarico8-12,19.
Questi articoli, infatti, mostrano una grande etero- Considerando largomento di questa breve revisio-
geneit negli schemi terapeutici, nel follow-up e nella ne narrativa della letteratura, abbiamo interrogato il
presenza di fattori di rischio ben noti per il carcinoma database PubMed/MEDLINE utilizzando le seguenti
ovarico: tali fattori di confondimento possono avere parole-chiave: Ovarian cancer AND Ovulation in-
pesantemente influenzato i risultati degli studi e ren- duction, Ovarian cancer AND fertility drugs, Ova-
dono conto, seppur parzialmente, della mancanza di rian cancer AND Assisted Reproductive Technolo-
dati robusti sui quali basare il management clinico. gies. Non stato utilizzato un range temporale defini-
Di fatto questa correlazione, pi volte ipotizzata, to per linclusione/esclusione degli articoli. Sono stati
non ancora stata confermata, soprattutto poich, selezionati solo articoli in lingua inglese e italiana.
nella valutazione del rischio oncologico, va conside- Va fatta una menzione a parte per quanto riguarda
rato leffetto di altri fattori di rischio noti. Nello spe- un sottogruppo costituito dalle donne ad alto rischio
cifico, la nulliparit da molti anni considerata un genetico per carcinoma ovarico (BRCA mutate) sotto-
fattore di rischio per i tumori dellovaio, sebbene, di poste a trattamento con farmaci stimolanti lovulazio-
fatto, molti studi suggeriscano che questassociazione ne. A tal proposito, i dati disponibili in letteratura, rela-
dovuta allinfertilit con un possibile rischio aggiun- tivi a questo gruppo di pazienti, sono limitati. In parti-
to legato alluso dei farmaci per la fertilit. colare, alcuni autori suggeriscono che la presenza delle
Sebbene non confermata, questassociazione tra mutazioni BRCA possano sottendere una normale ri-
uso dei farmaci per la fertilit e aumento del rischio sposta ovarica durante i cicli di IVF28, sebbene questo
per i tumori ovarici presenta una sua credibilit bio- dato non sia unanimemente condiviso in letteratura29.
logica dovuta al meccanismo dazione di tali farmaci
che stimolano lovulazione, fattore di per s implicato
nelletiologia del carcinoma ovarico. Risultati
Tre teorie etiopatogenetiche sono state ipotizzate
per spiegare lo sviluppo dei tumori ovarici. Al meglio delle nostre conoscenze stato possibile in-
1. Quella storica di Fathalla dellovulazione inces- dividuare pochi studi sullargomento: uno retrospet-
sante, dovuta a ripetuti microtraumi allepitelio tivo su una coorte estremamente limitata (4 pazienti)
ovarico durante lovulazione20. Nelle donne nulli- di unica etnia (Ebraica) non ha evidenziato mutazioni
pare questo danno incessante, tale da portare a BRCA nei casi sottoposti a tecniche IVF e che hanno
danni del DNA con conseguente trasformazione successivamente sviluppato un carcinoma ovarico30.
delle cellule in tumorali. A parte questo studio estremamente limitato,
2. La teoria delle tube di Falloppio di Kurman ipo- dati pi recenti sembrano confermare che pazienti
tizza un impianto dellepitelio della tuba sulla su- BRCA1 o BRCA2 positive sottoposte a IVF non hanno
perficie ovarica dopo lovulazione con successiva un aumento significativo del rischio di sviluppare un
attivazione e secrezione degli ormoni steroidei che carcinoma ovarico31,32.
possono stimolare la trasformazione maligna21. Sappiamo che il carcinoma ovarico colpisce pi
3. La teoria gonadotropinica, secondo la quale un frequentemente le donne in et avanzata, con unin-
aumentato livello di FSH e LH, come succede du- cidenza massima tra i 50 e i 65 anni di et. Il 5-10% dei
rante la menopausa, determina uniperstimola- tumori dellovaio ha come fattore di rischio principale
zione dellepitelio ovarico con successivo aumen- lereditariet (mutazione genetica in BRCA1/BRCA2).
to dei livelli locali di estrogeni22. Sebbene tali mutazioni conferiscano un alto rischio
per carcinoma ovarico, la grandezza media di questo
A confondere questo tipo dindagine, c il legame tra rischio incerto e potrebbe dipendere dal contesto.
linfertilit e lendometriosi, associate entrambe ai tu- Per il carcinoma ovarico il rischio cumulativo medio
mori ovarici anche in modo indipendente, portando nelle donne portatrici di mutazione BRCA1 entro i 70
spesso ambedue la donna affetta a trattamenti per anni del 39% (18%-54%) e dell11% per quanto ri-
linfertilit23. guarda la mutazione in BRCA233.
I dati riportati dalla letteratura sono a tuttoggi Gronwald et al.31 hanno pubblicato recentemente
molto discordanti sul legame tra luso dei farmaci per un matched case-control study sulluso di farmaci per
la fertilit nelle nullipare e lo sviluppo del carcinoma linfertilit e il rischio di tumori ovarici, mettendo a
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confronto 941 coppie di donne portatrici di mutazio- miglia di neoplasie ginecologiche, soprattutto ovaio/
ne per BRCA1 e BRCA2 con e senza diagnosi di cancro mammella. In caso di positivit familiare, prendere
dellovaio. Questo studio multicentrico internaziona- in considerazione la possibilit di effettuare il test del
le lo studio pi ampio sul rapporto tra portatrici di BRCA1/BRCA2 prima sulla parente affetta e poi even-
questa mutazione e trattamenti per linfertilit. Anche tualmente sulla donna in studio. Questo momento
in questo caso non si trovata unassociazione certa molto delicato e prevede un counseling effettuato da
tra la predisposizione genetica, i trattamenti per lin- operatori esperti, meglio se con approccio multidisci-
fertilit e lo sviluppo del carcinoma ovarico. La de- plinare, che diano sia informazione/consulenza sulle
bolezza di questo importante studio sta nel numero varie problematiche che si possono presentare sia un
esiguo di donne che di fatto avevano utilizzato farma- supporto psicologico. Le donne sane che presentano
ci per linfertilit (3%) o che erano state sottoposte a mutazione su BRCA1/BRCA2 spesso vivono questa
IVF (0,6%). condizione come se fossero gi malate, anche se sap-
Sappiamo inoltre che lambiente e gli stili di vita piamo che quello che loro ereditano non la malattia,
(esposizione al talco e allasbesto, eccesso di alcol e di ma il rischio di svilupparla.
diete ricche di grassi animali, obesit) costituiscono Non meno importante e sempre pi frequente il
dei fattori di rischio noti da anni34-37. A questi possono caso di donne precedentemente sottoposte a terapie
associarsi cause endocrine quali menarca precoce e oncologiche, libere da malattia e desiderose di prole.
menopausa tardiva, assenza di gravidanza, sindrome Sembra comunque ragionevole evitare, in ogni
dellovaio policistico ed endometriosi. La presenza di caso, esposizioni a lunghi periodi di induzione dello-
eventuali tumori pregressi, come il tumore mamma- vulazione, in particolare al clomifene citrato, per di-
rio, aumenta il rischio di sviluppo successivo di tu- minuire il peso della iperstimolazione ovarica soprat-
more ovarico38,39. tutto in quelle donne definite ad alto rischio.
Lanamnesi personale fisiologica e patologica della
donna ci permette quindi di avere tutte le informa-
Discussione zioni utili per poter definire la categoria di rischio cui
appartiene la donna e successivamente informarla
In Italia, il 7 ottobre del 2005 stato istituito con De- e riflettere insieme a lei sui potenziali rischi legati ai
creto Ministeriale (DM) il Registro Nazionale della trattamenti farmacologici che in quel caso andiamo
Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) allin- a proporre.
terno dellIstituto Superiore di Sanit che monitoriz- Infine, sarebbe importante monitorizzare regolar-
za tutti i centri di PMA autorizzati. Tra gli elementi mente e per lunghi periodi le donne sottoposte a PMA
minimi di conoscenza necessari alla formazione del con percorsi protetti, soprattutto per quelle pazienti
consenso informato in caso di richiesta di accesso alla che hanno fallito il concepimento, perch per questo
PMA, previsto dallArt.1 punto h che la coppia sia gruppo stato rilevato un rischio maggiore40,41.
informata sui rischi per la madre e per il/i nascituro/i, Spesso le donne che si sottopongono a questi trat-
accertati o possibili, quali evidenziabili dalla lettera- tamenti, sia che abbiano avuto un figlio sia che ab-
tura scientifica. biano fallito con la PMA, tendono a non effettuare i
Questo DM sancisce in modo inequivocabile il successivi controlli ginecologici nello stesso Centro e
dovere dei medici di informare in modo esaustivo spesso, a causa della mancanza di una adeguata sen-
le donne che afferiscono a questi centri sui possibili sibilizzazione, non riferiscono nelle visite successive
rischi legati alle terapie utilizzate nella PMA. Quindi, di questi trattamenti effettuati per linfertilit.
lo scopo ultimo di questo counseling di permettere
alle donne/coppie infertili di comprendere e riflettere
durante la proposta di trattamento sulle implicazioni Conclusioni
che questo potrebbe avere per loro, per le loro famiglie
e per gli eventuali figli. Questo tipo di consulenza do- Abbiamo la percezione forte che nel nostro Paese,
vrebbe essere disponibile prima di ogni trattamento4. non ci siano comportamenti sufficientemente codifi-
Purtroppo, talvolta arrivano alla nostra osserva- cati e univoci da parte degli operatori nel campo del-
zione clinica pazienti affette da neoplasie per lo pi la PMA. In considerazione di un numero sempre pi
mammarie/ovariche, sottoposte a PMA, cui non era- crescente di donne che si sottopongono a PMA in et
no stati dati, in sede di valutazione clinica, uninfor- sempre pi avanzata, riteniamo che possa aumentare
mazione completa e un counseling adeguato. Una il numero di donne in cui insorga una patologia neo
possibile spiegazione potrebbe essere legata al fatto plastica secondaria a questi trattamenti e quindi sia
che, in Italia, molti centri di PMA sono privati e quindi doveroso un approccio pi rigoroso possibile sulla
poco interessati a scoraggiare le donne a rischio nel valutazione del rischio oncologico secondario a trat-
loro progetto di maternit. tamenti per linfertilit.
Alcune raccomandazioni cliniche sembrano ne- A tal fine sarebbe opportuno promuovere listi-
cessarie al fine di identificare il rischio specifico della tuzione di un Registro Nazionale dei casi di carcino-
donna infertile che abbiamo davanti. ma ovarico insorti in donne sottoposte a PMA con
In primis, raccogliere unaccurata anamnesi fami- follow-up a lungo termine. Molto importante diventa
liare, investigando la presenza nelle donne della fa- la sensibilizzazione dei giovani ginecologi, durante
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il curriculum formativo, non dimenticando il ruolo 15. Voigt LF, Harlow BL, Weiss NS. The influence of age at
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pi tempestivi in presenza anche di sospetti minimi, 17. Fishman A. The effects of parity, breastfeeding, and infer-
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Indirizzo per la corrispondenza:


Dott. Valentina Lucia La Rosa
Unit di Psicodiagnostica e Psicologia Clinica
Universit di Catania
Via Santa Sofia 78
95123 Catania
E-mail: psicolarosa@gmail.com