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Trastornos del humor A 6 Descripcién de trastornos del humor 237 Elespectro bipolar 243 El debate sigue abierto 247 2Es posible distinguir la depresién unipolar dela depresion bipolar? 250 4Son progresivos los trastornos del humor? 252 Neurotransmisores y circuitos enlostrastornos del humor 253 Neuronasnoradrenérgicas 255 Interacciones monoaminérgicas: regulacion NE de liberaci6n SHT 262 La hipétesis monoaminérgica dela depresién 262 Este capitulo zborda los trastornos caracterizados por las, alteraciones del humor: ¢s decir; la depresién, la mania, 0 ambas. Se incluyen descripciones de una gran variedad de trastornos del humor que tienen lugar en un amplio espectro clinico, Se incluye, asimismo, un anélisis acerca de cémo los sistemas de neurotransmisién monoami- nérgica estan vinculados con las bases bioldgicas de los, trastornos del humor. Los tres neurotransmisores mono- aminérgicos son la norepinefrina (NE; también llamada noradrenalina, o NA), que se trata en este capitulo; la do- pamina (DA), tratada en el Capitulo 4, y la serotonina (también denominada 5-hidroxitriptamina, 0 5H), tra- tada en el Capitulo 5. Nuestro panteamiento consiste en deconstruir cada trastorno del estado de humor en los sintomas que lo componen, y a continuacién establecer la corresponden- cia de cada uno de dichos sintomas con los citcuitos cere brales hipotét camente disfuncionales, cada uno de ellos regulado por uno o més de los neurotransmisores monoa- minérgicos. También repasamos, brevemente, la regula- cin genética y la neuroimagen de estos circuitos cerebra- les hipotéticamente disfuncionales. La discusién de los sintomas y delos cixcuitos en este capitulo pretende esta- Dlecer la base para comprender los conceptos farmacol6- La hipotesis del receptor monoaminérgico ylaexpresién génica 262 Estrés ydepresién 268 Estrés, BDNF y atrofia cerebral endepresion 268 Estrés y entorno: gcudnto estrés es demasiado estrés? 269 Estiés y vulnerabilidad genéti gnacido con miedo? 269 Sintomasy circuitos en la depresin 273 Sintomas y circuitos en lamania 278 Captacién de neuroimagen en los trastornos del humor 280 Resumen 282 gicos subyacentes 2 los mecanismos de acci6r y al uso de los ffrmacos antidepresivos y estabilizadores del humor revisados en los dos capitulos siguientes (Capitulos 7 y 8). Por iiltimo, aportamos unas breves descripciones cli- nicas y criterios para el diagndstico de los trestornos del humor. El lector deberd consultar las fuentes de referen- cia estindar para este material. Descripcién de trastornos del humor Los trastornos del humor se suelen denominar trastornos. afectivos, aunque el afecto es la manifestaci6n externa del humor, una emocién que ¢s, sin embargo, sentida inter- namente. La depresién yla mania se entiendea a menudo como los extremos de un espectro afectivo o del humor. Clasicamente, la depresién y la mania son “pelos” opues- tos, que dan lugar a los términos depresién unipolar (para pacientes que solo experimentan el polo bajo o depresi- vo) y bipolar (para pacientes que en diferentes momentos experimentan bien el polo alto 0 maniaco, o bien el polo bajo o depresivo). En la practica, sin embargo, la depre- sién yla mania pueden ocurrir simultaneameate, en cuyo caso existe un estado de humor mixto. También pueden tener lugar grados menores de mania, conocidos como 237 Gapitulo 6: Trastornos del humor maniaca depresion Episodio maniaco ‘Mania (humor anormaimente elevado, expansivo, Oirritable) més otros 3 « 4 sintomas Episodio depresivo mayor Humor deprimido 0 pérdida de interés unido otfos cuatro sintomas Episodio hipomaniaco Hipomania (humor elevaco, expansivo, 6 inftable, menos grave y duracién mas corta que mania) mas oxos 30 4 sintomas Episodio mixto Cumple los criterios para episodio maniaco y para episodio depresivo mayor Figura 6-1. Episodios de humor.£I testo" cdepresive mayor, hipamariaco y mito. Un pas también pueden darse eplsodios subsindrémic suficientes o los sin hipomania; o bien un paciente puede cambiar tan répide- mente entre mania y depresién, lo que se conoce como c= lacién rapida. Los trastornos del humor pueden +} 2+ atios 6-24 meses Figura 6-4. Depresién doble. Los pacientes con distimia sin remisin que también experimentan ls sobreposicién de uno o més episodios depresivos mayores se definen ‘es también une forma de episodios Gepresivos mayores recurtentes con una pobre recuperacién entre episodios. Bipolar I Episodio maniaco o mixto + /- trastorno depresivo mayor y Gepresivo (Gespues episodio bipolar -0.0 mixta (mania Los pacientes can trestorno bipola'ltipicamente experimentan spitadics denresiuas rayares tambblén, aunque estorno es necesario pare el diagnéstico bipolar 240 define como la coincddencia de por lo menos un episodio mar Figura 6-6A. Mania de ciclacién rapid. episodios en un periode ce un afo. Esto se Muchos pacientes con esta forma de trastr Mania de ciclacién rapida i2meces Fl curso del trast puede manifest fel humor e 00 bipolar puede ser de ciclacién répida, lo que significa por lo menos cvatro ‘como custfo episodios maniacos separedos, tal como aqui se muestra. imentan cambios con mucha mas frecuencia de cuatro veces al afc. Cambios de ciclacién raépida 12mases Figura 6-68, Cambios de cielaci6n répida, Un curso de ciclac también se puede manifestar como cam in répida (por lo mencs os répidos entre episodios maniacos y depresi Bipolar Il Episodios depresivos e hipomaniacos Figura 6-7. Trastorno bipolar Il: rastorno bipolar Ile define como un curso de enfermedad consistente en uno © més episodios depresivas mayores ypor lo menos un episodio hipomaniaco. Trastorno ciclotimico Figura 6-8, Trastorno ciclotimico. El rastorno cicltimico se caracteriza por oscladiones de humor entie hipamaniay distimi, pera sin ningin episodio maniaco o depresive mayor pleno. 242 Figura 6-9. Temperamentos. No ‘ods las varlaciones 1umer son pat Los individues con temperemento depresivo pueden esta tstes (0 apStcos de manera corsistente pero no cumplen los criterios para Gita y no experimentan necesaramente ninguna disfuncion funciona. Sin ‘embargo los indivhuos con temoeremento depresio podria Temperament hipertimica en el que el humor seshia g e@roversén optimismo,eruberenc i temperament hiperimico pueden ten El espectro bipolar Desde un punto de vista estrictamente diagndstico, nues- tra exposicién de los trastornos del humor casi estaria completa. Sin embargo, cada ver.conzamos con mayor evi- dencia que reconoce que muchos, o incluso la mayoria de los pacientes evaluados en la préctica clinica, pueden te- ner un trastorno del humor que no quede bien descrito por ninguna de las categorias resumidas anteriormente. Formalmente, se los podria denominar “no especificados” 0 “NE® pero esto crea una gran categoria inica para mu- chos pacientes que es desmentida por la rigueza y comple- jidad de sus sintomas, Cada vez.més, dichos pacientes son contemplados como pertenecientes en general al “espec~ tro bipolar” (Figura 6-10) yen particular, a una delas nu- merosas categorias adicionales descriptivas propuestas por expertos como Hagop Akiskal (Figuras 6-10 a 6-20). Bipolar % (0,25) Un tipo de trastorno del humor a menudo considerado como “no del todo bipolar” es el bipolar % (0 0,25) y pue- er un mayor riesgo de desarolo de un tastorno del humor allo largo desu vide E encima de lonormeal pero na de Ushvidad, exceso de confianaa en uno misme, grendiosidady falta deinhibicién Los individuos con ‘un mayorriesgo de dessrall de un wastorna dal hurror a lolargo de su vida, ra patol6gica, ncluye carectristicas estates coma de definirse como un tipo inestable de depresién unipo- lar que a veces responde ripidamente pero de forma no mantenida a los antidepresivoss a esta respuesta se la sue~ Je denominar *poop-out” o agotamiento (Figura 6-11). Estos pacientes tienen un humor inestable pero no un trastorno bipolar reglado, aunque aiin pueden recibir tra- tamiento con estabilizadores del humor aiiadidos a trata- mientos antidepresivos consistentes. Bipolar ¥5 (0 0,5) y trastorno esquizoafectivo Se trata de otro tipo de trastorno del humor que recibe distintos nombres segun cada experto, desde bipolar % (0 0,5) hasta “esquizobipolar” oa veces “trastorno esquizo- afectivo” (Figura 6-12). Durante més de un siglo los ex- ppertos han debatido sobre silos trastornos psicdticos son dicotémicos de los trastornos del humor (Figura 6-13) ‘0 sion parte de un espectro de enfermedad continuo desde psicosis hasta humor (Figura 6-13B) E] modelo dicotémico de enfermedad va en la tradi- cién de Kraepdlin y propone que la esquizofrenia es una enfermedad cronica sin remisién con un pobre resultado 243 Capitulo 6: Trastornos del humor El espectro bipolar no especificado (NE) Figura 6-10. Espectro bipolar. Syste una ‘astorna bipolar ha sido categorizado como pertenecientes a un espectio bipolar e identificarsubca llystrado en las siguientes figures. noespecif oF y declive funcional mientras que el trastorno bipolar es ‘una enfermedad cfclica con un mejor resultado y buena recuperacion de la funcionalidad entre episodios. Sin em- bargo, hay un intenso debate sobre cémo definit los limi- tes entre estas dos enfermedades. Una de las propuestas es que los casos con solapamiento de sintomas y cursos de enfermedad intermedios pueden ser considerados como un trastorno esquizoafectivo, tercera enfermedad. Hoy en dia, muchos definen este limitecon la idea de que “incluso un atisbo de esquizofrenia es esquizofrenia’. A partir de esta perspectiva centrada en la esquizofrenia muchos casos de solapamiento de mania psicética y de- presidn psicética podrian considerarse como formas de esquizofrenia, 0 trastornos esquizoafectivos como una forma de esquizofrenia con sintomas afectivos. Compi- tiendo con el modelo dicotémico est el punto de vista ‘que defiende que “incluso un atisbo de perturbacién del humor, es un trastorno del humor’. A partir de esta pers- pectiva centrada en el humor, muchos casos de solapa- miento de mania psicética y depresién psicética podrian considerarse como formas de un trastorno del humor/bi- polar © como trastornos esquizoafectivos como una for- 244 variacién ena presentacion de pacientes con trastorno bipola IE). Puede ser mas util, en su lugar, pensar en estos pacientes como de presented istoric ho Akiskal y Ott expertos: ast qued ma de trastorno del humo:/bipolar con sintomas psicéti cos, Obviamente, cuando los pacientes tienen una mezcla de sintomas del humor y psicosis, puede resultar muy di- ficil establecer si tienen un trastorno psicético como es- quizofrenia, un trastorno del humor como trastorno bi- polar, o un trastorno esquizoafectivo, tercera condicién, Algunos, incluso, quierea eliminar completamente el diagndstico de trastorno esquizoafectivo. Los que defienden el modelo dicotimico sefialan que los tratamientos para la esquizofrenia difieren de los empleados para el trastomno bipolar, dado que el ltio raramente resulta Util en la esquizofrenia y los anticonvulsives estabilizadores del humor tienen una eficacia limitada para los sintomas psicéticos en esquizofrenia y quiza solo como agentes de re- fuerzo. Los tratamientos para los trastornos esquizoafectivos pueden incluir tanto tratamientos para la esquizofrenia, como tratamientos para el trastomno bipolar: El debate actual dentro del modelo dicot6mico viene a ser el siguiente: “Si tienes trastorno bipolas, tienes un buen resultado’ ~pero si tienes esquizofrenia, jtienes un pobre resultado? y squé marcadores genéticos y biol6gicos, mis que sintomas clini- cos, pueden distinguir a una entidad dicotémica de otra? antidepresivo antidepres! Bipolar %4 Episodios depresivos pero rapido poop out de los antidepresivos poop out ____. poop out poop out antidepresivo vo Figura 6-11. Bipolar %&, Algunos pacientes pued presentar sintoras 6 rmantenica al tratamiento antidepresivo (a veces denominado “poop our humor eso 3s por encima de lo normal, potenciaimente nominada bipolar 4 (2b El modelo de enfermedad continua propone que los trastomos psicéticos y del humor son manifestaciones de ‘un complejo conjunto de trastornos que se expresa a tra- vés de un espectro, con la esquizofrenia en un extremo (més trastorno esquizofreniforme, trastorno psicético breve, trastomo delirante, trastorno psiestico comparti- do, subsindromico/prédromo de psicosis con riesgo ul- tra-alto, trastornos de personalidad esquizotipicos, para- noides, esquizoides ¢ incluso de evitacién) y en el otro extremo trastornos del humor/bipolares (mania, depre- sidn, estados mixtos, depresién melancélica, depresion atipica, depresién cataténica, depresién posparto, depre- sidn psicétice, trastorno afectivo estacional), con trastor- no esquizoafectivo en el medio, combinando caracteris- ticas de sintomas positivos de psicosis con episodios ‘maniacos, hipomaniacos, 0 depresivos (Figura 6-13B). La genémica moderna sugiere que el espectro no es tuna enfermedad tinica, sino un complejo de cientos, o tal vez miles, de enfermedades diferentes, con solapamiento genético, epigenético y de biomarcadores, as{ como solapa- miento de sirtomas clinicos y resultados funcionales. Los {que defienden un modelo continuo seftalan que los trata- enefcarfan resivosy aun asi exhiblr une respuesta apida au ). Aunque esos pacientes podrian no tener sintoma tratamient eabilzedores del humor Esta mientos para la esquizofrenia se solapan en gran medida con los del trastorno bipolar, dado que los antipsicéticos, atipicos de segunda generacién son efectivos en los sinto- ‘mas positivos de la esquizofrenia y en la mania psicética y Ja depresién psicética, y también lo son en la mania no psi- cética y en la depresidn bipolar y depresién uripolar. Estos mismos antipsicéticos atipicos de segunda generacién son «efectivos para el espectro de sintomas en trastornos esqui- aoafectivos. A partir de la perspectiva de la enfermedad continua, [a falta de administracidn de medicaciones esta- bilizadores del humor podria dar lugar a un alivio sinto- mético subéptimo en pacientes con psicosis, incluso en aquellos cuyos sintomas psicéticos prominentes o que sal- tan ala vista enmascaran sintomas del humor subyacentes y qui2a més sutiles que a los clinicos les cuesta ver. En el ‘modelo de enfermedad continua, la esquizo‘renia puede ser vista como el extremo de un espectro de gravedad de trastornos del humor y no una enfermedad que no esté re- lacionada con un trastorno del humor. La equizofrenia, or tanto, puede compartir con el trastorno esquizoafecti- ‘0 grave sintomas psicdticos que oscurezcan los sintomas del humor, un curso crénico que elimine la ciclacion, re- 245 ~ Capitulo 6:Trastornos del humor Bipolar %2 Trastorno esquizobipolar Sintomas positivos de psicosis con episodios maniacos, ipomaniacos y depresivos mania + sintomas postivos = hipornanta — sintomas postivos, humor normal + humor normal + ‘ sirtomas positivos sintomas positivos dapresién + sintomas positives Figura 6-12. Bipolar ¥.£1 bipolar (0.5) he sido descita come trastorno esqulzobipoar, que combine sintomas postivos de eslcos's con sodlos maniacos,hipomaniacos y depresios. Esquizotrenia y trastorno bipolar Figura 6-13A. Esquizofrenia y trastorne bipolar: modelo de ‘Modelo de enfermedad aicotémico colermedad deoslenlen' es nay trastoma bipolar han sido conceptualcados como trasioinas Trastorno Teg oes Esquizofrenia esquizoafectivo bipolar Sean Sian ees + psicosis + psicosis mania + crénico, sin remision} | y + trastorno del humor * pobre resultado + mania + cictico + “incluso un atisbo de| | « trastorno del humor || + buen resultado esquizofrenia es esquizotreni: 0 otros sintomas del humor incluso un atisbo de perturbacion del humor es un trastorno del humor” 246 Capitulo 6 Trastornos del humor Esquizofrenia y trastorno bipolar Modelo de enfermedad continuo Figura 6-138, Esquizofrenia y trestorno bipolar: modelo de enfermedad co Jizados tanto como trasternas dicotémico y como pertenecientes a un proceso continuo. E1 el modelo concept Ia esquizof del humor se establecen e stan en un extremo y depresién y otis sintomas del humor en esquizcafectivo, un continu sistencia a los tratamientos antipsicdticos y sintomas nega- tivos prominentes, y aun asi ser una forma grave de la mis- ‘mia enfermedad. En el modelo de enfermedad continuo, el trastorno esquizoatectivo serfa una forma mis leve de la enfermedad con menos caracteristicas psicéticas graves y caracteristicas de humor mas graves. El debate sigue abierto... Bipolar 1% (1,5) Aunque los pacientes con hipomania prolongada o recu- rrente sin depresién no son formalmente diagnosticados, como trastorno bipolar Il, son definitivamente parte del espectro bipolar y podrian beneficiarse del uso de estabi- lizadores del humor que han sido estudiados mayormen- te enel trastorno bipolar I (Figura 6-14), Esos pacientes a menudo terminarén desarrollando un episodio depresivo ‘mayor y su diagndstico entonces cambiard.a trastorno bi- polar If, pero entre tanto pueden ser tratados para hipo- ‘mania mientras se vigila una futura aparicién de episodio de trastorno depresivo mayor. Bipolar I (2,5) Bipolar Il ¥ es la denominacién para pacientes ciclotimi: cos que desarrollan episodios depresivos mayores (Figura 6-15). Muchos pacientes ciclotimicos son simplemente considerados “malhumorados” y no consultan a profesio- nales hasta que experimentan un episodio depresivo ple- no, Es importante reconocer a los pacientes situados en esta parte del espectro bipolar porque el tratamiento de sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en uo, La exquizofrenia y eltrastomo bipolar han sid enfermedad continu, nel que psicosis,delirios y conducta paranoide evitativa se Jepresion psicotica y el trastorno monoterapia puede provocar un aumento de las oscila- ciones animicas e incluso inducir un episodio maniaco pleno, de la misma manera que puede suceder en pacien- tes bipolares I 0 II con episodios depresivos. Bipolar III (3,0) Los pacientes que desarrollan un episodio maniaco 0 hi- pomaniaco con un antidepresivo se suelen denominar bipolar III (Figura 6-16). De acuerdo con los criterios diagndsticos formales, sin embargo, cuando un antide- presivo provoca mania o hipomania, el diagnéstico no es de trastorno bipolar sino de “trastorno del humor indu- cido por sustancias”, Muchos expertos no estin de acuer- do con esta designacién y creen que los pacientes que tie- nen una respuesta maniaca o hipomaniaca a un antidepresivo tienen un trastomo del espectro bipolar y pueden ser mas adecuadamente diagnosticados como trastorno bipolar III (Figura 6-16) hasta que experimen- ten un episodio maniaco © hipomaniaco espontaneo en ausencia de tratamiento farmecolégico, en cuyo caro el diagnéstico seria bipolar I o Il, respectivamente. La de- nominaci6n bipolar III ¢s it mientras tanto, recordando a los clinicos que estos pacientes no son buenos candida- ‘tos para monoterapia antidepresiva. Bipolar III?2 (3,5) Una variante del trastorno bipclar III se ha llamado bipo- lar I1T% refiriéndose a un tipo de trastorno bipolar aso- ciado al abuso de sustancias (Figura 6-17). Aunque algu- nos de estos pacientes pueden utilizar sustancias de abuso 247 ~ Capitulo 6:Trastornos del humor polar Ie Hipomania prolongada sin depresién Figura 6-14. Bipolar I¥s.£| cisgn6stico fora ep'sodios hipomaniacos sino también depresiv Sin embargo, para el diagnéstico de! stomo bipolar Il equiere formalmente la presencia no clo de pacientes pueden experimenter hipomania recurrente sin haber experimentado un episodio depresivo ~una presentacién que puede denominarse bipolar! i, Estos pacientes pueden tens riesgo de desartll jo depresivo y son candidatos para tratamientocon estabilzadores del humor, aunque no hay ningin tratamiento formalmente aprobedo pare para tratar episodios depresivos, otros han experimenta- do previamente mania espontinea o inducida por drogas ¥ toman sustancias de abuso para inducir mania, Esta combinacién de trastorno bipolar con abuso de sustan- cias es una via directa al caos y suele ser la historia previa del paciente antes de buscar ayuda de un profesional de Ja salud mental. Bipolar IV (4.0) El trastorno bipolar IV es la asociacién de episodios de- presivos con un temperamento hipertimico preexistente (Figura 6-18), Los pacientes con hipertimia son a menu- do personas alegres, optimistas, productivas, individuos exitosos cuya personalidad ha permanecido estable du- rante afios, pero que de pronto pueden sufrir una depre- sidn severa. En estos casos, puede ser titil vi sidad de otro tratamiento aparte de la monoterapia antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia © desarrolla cicleciGn répida, hipomania, o estados mix- tos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan 248 un trastorno bipolar formal, dichos pacientes pueden res- ponder mejor a los estabilizadores del humor. Bipolar V (5.0) El trastorno bipolar V es la asociacién de depresién con. hipomania mixta (Figura 6-19). Los diagnésticosformales de los estados mixtos requieren la expresién corapleta de mania y depresién simultaneamente. En la practica clini- a, sin embargo, muchos pacientes deprimidos pueden te- ner sintomas adicionales compatibles solo con hipomania 6 sintomas maniacos leves. La depresidn coexisiente con hipomania se representa en la Figura 6-1 y 6-5 y requiere tratamiento estabilizador del humor, y no monoterapia, antidepresiva, Se debate si deberia haber una categoria diagnéstica separada para depresién con hipomania sub- ‘umbral; algunos expertos creen que mas dela mitad de los, pacientes con depresiGn mayor también tienen una histo- ria de hipomanfa subsindrémica de por vida, y que estos pacientes tienen muchas mas posibilidades de progresar hasta un diagnéstico bipolar formal. Los pacientes con de- Bipolar II'2 Episodios depresivos con temperamento ciclotimico 4IPOMANIA Figura 6-15. Bipolar Il¥s.Los pacentes pueden presentar un episodio depresivo mayor en el contexto de un temperamento cicotimico, ‘que #2 estacteriza por osclacione: re estados hipertimicos o hip smaniacos (por encima de lo noral y esados depresivas o cistimicos (por debsjo de lo normal) entce las cuales 62 introduce un episodio depresivo mayor (bipolar). Los inivduos c n iemperamento Cllotimico que reciben tratamientc pare los episodios depresives mayores pueden tener un riesgo at mentado de ciclaciones del humer inducidas por antidepresivos. presién ¢ hipomania subumbral generalmente tienen un peor resultado, més episodios de humor, mas incapacidad laboral, mds probabilidad de ‘ener un miembro de la fa~ milia con mania u otro trastomo bipolar y una eparicién temprana de depresi6n. Para la depresién con hipomania subsindrémica, seria mas importante enfatizar la sobreac- tividad mas que solo una elevacién del humor, y una du- racién de solo dos dias en oposicidn a los cuatro dias re- ‘queridos en la mayoria de los sistemas de diagndstico para hipomanfa, Atin se sigue investigando si estos pacientes pueden ser tratados con monoterapia antidepresiva sin precipitar mania, o si bien requieren agentes con efectos secundarios potencialmente mayores como estabilizado- res del humor, litio y/o antipsicéticos atipicos. Entre los estados relacionzdos con depresion se inclu- yen estados de humor donde los criterios diagndsticos es- trictos no se cumplen; estos pueden variar desde estados mixtos plenos (desde criterias diagndsticos estrictos de mania [M] y criterios diagnésticos estrictos de depresion [D]) hasta depresidn con hipomania o Ginicamente algu- nos sintomas hipomaniacos (m1), como ya se ha men- cionado. Ademés, otras combinaciones de mania y depre- sidn varian desde manfa plenacon solo algunos sintomas depresivos (Md, a veces denominada mania “disfor'ca”) hasta estados subsindromicos pero inestables caracteri- zados por algunos sintamas tanto de mania como de de- presién, pero no diagnésticos de ninguna de ellas (md) (Tabla 6-1). Todos estos estados difieren de la depresién unipolar y pertenecen al especiro bipolar; pueden reque- rir tratamiento con los mismos agentes utilizados para tratar el trastorno bipolar Io Il, con precaucién en caso de tratamiento antidepresivo. El hechu de que un pacien- te esté deprimido no significa que deba iniciar tratamien- to antidepresivo. Los pacientes on estados mixtos de de- presion y mania serian particularmente vulnerables a la induccién de activacién, agitaci6n, ciclacién répida, dis- formia, hipomania, mania 0 conducta suicida al ser tra~ tados con antidepresives, y mds concretamente sin € uso dor del humor o un antipsicé- tico atipico. 249 Capitulo 6:Trastornos del humor Bipolar Ill Episodios depresivos con hipomania inducida por antidepresivos ‘ antidepresivo Figura 6-16. Bipolar Il, Aunque el Monual Diognésticoy inducids por antidepresivas amo un trestorno del humor i experimentan (hipolmania inducido cas en realidad estan al espectio bipolar (bipolar Bipolar VI (6.0) Finalmente, el trastorno bipolar VI (Figura 6-20) repre- senta la bipolaridad en dl contexto de una demencia, don- de puede ser erréneamente atribuida a los sintomas con- ductuales de la demencia en lugar de ser reconocida como un humor comérbido y tratado con estabilizadores del humor ¢ incluso cor. antipsicéticos atipicos. Dentro del espectro bipolar pueden describirse mu- chos més subtipos de t-astornos del humor. La conclu- sion més importante de esta exposicién es que no todos Los pacientes con depresién tienen un trastorno depresivo ‘mayor que requiere tratamiento con monoterapia antide- presiva, y que hay otros muchos tipos de trastorno del humor dentro del espectro bipolar, aparte de los trastor- nos bipolares Ty IL iEs posible distinguir la depresion unipolar de la depresién bipolar? Uno de los desarrollos importantes en el campo de los trastornos del humor en los ultimos aftos de hecho es el 250 stiea oe Trastomes fo por sustancias, algunos Mentales cuarta edcidn (OSMAV), define (hipolmaria pertos creen que los individuos que 200s de humor y que, por tanto, pertenecen edispuestos a estos reconocimiento de que mtchos pacientes alguna vez con- siderados con trastorno depresivo mayor en realidad tie- nen una forma de trastorno bipolar, especialmente tras- torno bipolar II o una de las condiciones del espectro bipolar (Figura 6-21). Teniendo en cuenta que los pacien- tes sintomaticos con trastorno bipolar pasan mucho tiempo en el estado deprimido més que en el maniaco,hi- pomaniaco, o mixto, esto significa que muchos pacientes deprimidos en el pasado eran incorrectamente diagros- ticados con depresion mayor unipolar y tratados con mo- noterapia antidepresiva en lugar de ser diagnosticados con un trastorno del espectro bipolar y tratados primero on litio, anticonvulsivos estabilizadores del humor, y/o antipsicéticos atipicos antes de aiiadir un antidepresivo, sies que se llegara a emplear alguno. Hasta la mitad de los pacientes alguna ver cansidera- dos como con depresién unipolar ahora se consideran con un trastorno del espectro bipolar (Figura 6-2:) y aunque no sean necesariamente buenos candidatos para monoterapia antidepresiva, este es a menudo el trata~ miento que reciben cuanéo no se reconoce la naturaleza bipolar de su estado. EI tratamiento antidepresivo de pa- Bipolar III Trastorno bipolar, abuso de sustancias abuso de sustancias lugar alguna vez en ausencia de abuso de sustancias. cientes bipolares no reconocidos puede que no solo au- mente la ciclacién del humor, los estados mixtos, y le conversién a hipomania y mania, tal como se menciona anteriormente, sino que ademés contribuya al aumento de la tendencia suicida en pacientes mds jévenes tratados lepresivos, es decir, nifios y adultos por debajo de 25 aos. ‘As(, es importante reconocer si un paciente deprimido tiene un trastorno del espectro bipolar o un trastorno de- presivo mayor unipolar, Para hacerlo, en realidad, los p. cientes con depresin unipolar o bipolar a menudo tis nen sintomas idénticos, por lo que lz obtencién del perfil de la sintomatologfa actual es obviamente insuficiente para distinguir la depresién unipolar de la bipolar. La res- puesta, en parte, puede ser planteada mediante las dos preguntas mostradas en la Tabla 6-2, concretamente, “sQuién es tu paps?” y “Donde esta tu mama?” “;Quién es tu papa?” puede significar “jcusl es tu his- toria familiar?” dado que un familiar de primer grado con un trastorno del espectro bipolar puede dar una pista sélida de que el paciente también tiene un trastorno del espectro bipolar mas que depresiéa unipolar, “;Dénde ‘esta tu mamé?” puede significar “necesito conseguir am- 16-17, Bipolar IIs. Bipolar Il} (3,58 €5 un trastomo bipolar co {Se provocar una higomenia, Dichos pacientes deber‘an ser evaluados detenidamerte para determinarsla(hipolmania hatenido 0 de sustancias en el cual el abuso de sustancias se asocia al pliar tu historie a partir de alguien cercano ati, dado que los pacientes tienden a informar por debajo de lo real en cuanto a sus sintomas maniacos y las reflexiones y obser- vaciones de un informante externo como la madre o la esposa pueden describir la historia del paciente de un modo bastante diferente de lo que seria su propio infor- ‘me, ayudando asia establecer un diagndstico delespectro bipolar que los propios pacientes no perciben, o incluso niegan. Algunes pistas, aunque no suficientes para tener la certeza para el diagnéstico, incluso pueden proceder de sintomas actuales para sugerir una depresién del espectro bipolar, como més tiempo de suefio, sobrealimentacién, ansiedad comérbida, retraso motor, labilidad, sintomas psicéticos 0 pensamientos suicidas (Figura 6-22). Las pis- tas de que la depresin podria situarse en el espectro bi- polar también pueden venir del curso de una enfermedad no tratada antes de los sintomas actuales, como edad temprana de inicio, alta frecuencia de sintomas depresi- vos, alta proporcién de tiempo con alguna enfermedad y abatimiento agudo o aparicién de sintomas. La respuesta anterior a los antidepresivos que sugiere depresion bipo- lar puede tener multiples fallos antidepresivos, nipida re- cuperacidn y efectos secundaris activantes como insom- 251 Capitulo 6:Trestornos del humor Bipolar IV Episodios depresivos con temperamento hipertimico Figura 6-18. Bipolar IV. 5)p0\2rV comes sodio depresio mayor. Los indiviguos aumentado de oscilacione rio, agitacién y ansiedad. Aunque ninguna de estas ca- racteristicas puede discriminar depresidn bipolar de de- presién unipolar con certeza, la clave es vigilar siempre la posibilidad de que lo que parece una depresién unipolar en realidad sea tma depresidn del espectro bipolar cuan- do se investiga mas detenidamente, y cuando se controla la respuesta al tratamiento. {Son progresivos los trastornos del humor? Una de las principales preguntas sin respuesta acerca dela historia nacural de las enfermedades depresivas es si son progresivas (Figuras 6-23 y 6-24). Parece que muchos mas pacientes dentro de la prictica de la salud mental entran dentro del espectro bipolar y no en el unipolar, especialmente en comparacién con hace algu- nas décadas. ;Esesto simplemente el resultado del cam- bio en los criterios diagndsticos, o la depresién unipo- lar progresa hacia la depresién bipolar? (Figura 6-23). Un corolario de esta pregunta es si el infratratamiento generalizado de la depresién unipolar, que facilita la persistencia de sintomas residuales y las recaidas y re- 252 temperament hi no hipertimico queson tratados por episodios depresivos pueden tener un riesgo humor inéucida por antidepresivos y pueden responde imico esta Haun yy duradero en los que se des estabilzadores del Nu cur-encias, conlleva primero episodios de depresion mayor mis rapidamente recurrentes, después pobre re- cuperacién interepis6dica, més tarde progresisn a una condicién del espectro bipolar, y finalmente resistencia al tratamiento (Figura 6-23). Numerosos trastornos del humor resistentes al tratamiento tienen en la practica psiquidtrica elementos de un trastorno del espectro bi- polar que puede ser identificado, y muchos de estos pa- cientes requieren tratamiento con mas férmacos ade- de los antidepresivos o con estabilizadores del humor 0 antipsicéticos atipicos en lugar de antidepre- sives, Para pacientes ya diagnosticados con trastorno bipolar, existe un consenso similar acerca de que el trastorno puede ser progresivo, especialmente sin un tratamiento adecuado, De este modo, episodios mania- £05 0 depresivos especificos pueden progresar a episo- dios mixtos y disféricos y finalmente a ciclacién répida y resistencia al tratamiento. Existe la esperanza de que al reconocimiento y el tratamiento tanto de las depre- siones unipolares como bipolares, haciendo que la re- misién de todos los sintomas se prolongue durante lar- gos periodos de tiempo, pueda prevenir la progresién a estados mas graves. Esto no esti comprobada, pero es, Capitulo 6: Trastornos del humor Tabla 6-1 fs: de mania y dep Descripcion. Designacién Comentario DSM-IV mixto MD Griterios plenos de diagnéstico para mania y depresién Depresion con hipomania mb Bipolar V Depresién con algunos sintomas maniacos = mD Bipolar NE Mania con algunos sintomas depresivos Md Mania disforca Mania subsindrémica y depresién md Estado préciomo o presintomatico de remisién incompleta subsindrémica Bipolar V Depresién con hipomania mixta Figura 6-19. Bipolar V. Biooi2"\/ se define como episoui ‘mayor pero sin la presencia de episodios hipomaniacos especficos. dlagnosticara a estos pa ugar de monoterapia antideoresiva, una hipétesis principal en la actualidad. Entre tanto, los clinicos deben decidir si cometer. “pecados por omi- sin” y son conservadores en cuanto al diagnéstico de trastorno del espectro bipolar de modo que yerten por infratratamiento, 0 bien si cometen “pecados por obra’, sobrediagnosticando y sobretratando sintomas con la esperanza de que ello permitiré prevenir la progresin de Ia enfermedad. esto que los sintornas no cumplen ctterios est Je fase mixta, pero sin embargo conileva jsodlo deprestvo (0s de manla, no se ion mixta y pueden requerir tratamiento sintomas hipomaniacos durante el Neurotransmisores y circuitos en trastoros del humor Tres neurotransmisores principales han sido implicados desde hace tiempo tanto en la fisiopatologia como en el tratamiento de los trastornos del humor. Se trata de la norepinefrina (noradrenalina), la dopamina y la seroto- nina, y comprenden lo que a veces se denomina sistema 253 Bipolar VI Bipolaridad en el contexto de una demencia Irrtabiidad, agtacion ere "bipolaridad en el contexto Jemencia’ lamada uide de alteraciones en la atencién, iitablidad, disinucion jpa depresion Figura 6-20. Bipolar VI.Oure .gorle dentro del espectro bipolar pued bipolar. La inestabilidad ienea a una edad tard de la energia yateracion del suefia La p i6n puede parecer iniciaimer Unipolar, pero tiende a agravar smidepresivosy puede responder a estabilzadores del Fu 4 Qué proporcion de trastornos del humor son bipolares? antiguo paradigma. ————————> cambio de paradigma 2 2% 28 BPI BPI 10% BPI 15% NE BPI —> 50% 33% TDM Espectro bipolar 86% TOM igura 6-21. Prevalencia de los trastornos del humor. En los limos ahos ha habido un camo de paradigms en términas de reconocimiento y disgnostico de pacientes con trastornos del humor. Esto es, muchos pacientes anteriormente considerados como con rastorno depresivo mayor (antigua paradigm, ale tquierda) son reconacidos ahora como con trestome bipolar lu enfermedad bipolar dentro del espectro bipolar (canibio de paracigmna, la derecha}. 254 Tabla 6-2 (Es depreson unipolar o bipolar? Preguntas 2Quién es tu papé? Fat tu historia familiar de: + trastome del humor? + hospitalizaciones psiquiatricas? + suicidio? + alguien que haya tomado litio, estabilizadores de! humor, antipsicézicos, antidepresivos? alguien que haya recibido TEC? Estas pueden ser indicaciones de un trastorno del spectro unipolar 6 bipolar en familiares. ¢Dénde esta tu mama? Necesito ampliar tu historia a partirde alguien cercanoa ti, como tu madre o tu esposa, Los pacientes pueden carecer especialmente de capacidad de reflexion sobre sus sintomas maniacos y hacer un informe no acorde con le realidad. ss - Capitulo 6:Trastornos del humor de neurotransmisién monoaminérgico. Estas tres mono- aminas a menudo funzionan conjuntamente. Muchos de los sintomas de los trastornos afectivos implican en teoria disfuncién de varias combinaciones de estos tres siste- mas. En esencia, todos los tratamientos conocidos para los trastornos del humor actiian sobre uno o mis de estos tes sistemas. El sistema dopam:nérgico ha sido ampliamente ex- puesto en el Capitulo 4 e ilustrado en las Figuras 4-5 a 4-11, El sistema serotoninérgico ha sido ampliamente ex- puesto en el Capitulo 5 e ilustrado en las Figures 5-13, 5-14, 5-25 y 5-27. Ahora se introduce tanto el sistema de norepinefrina (noradrenérgico) como algunas interaccio- nes entre estos tres sistemas neurotransmisores monoa- minérgicos. Neuronas noradrenérgicas La neurona noradrenérgica utiliza la norepinefrina (nor- adrenalina) como neurotransmisor. La norepinefrina (NE) es sintetizada o producida a partir del precursor Identificacion de depresion bipolar: Pistas a partir de sintomas actuales DEPRESION BIPOLAR mi Tiempo de suefio Sobrealimentacion Ansiedad comérbida Retraso motor Labilidad durante episodio Sintomas psicoticos Pensamientos suicidas Figura 6-22. Sintomas de depresion bipolai MAO-A 0B destruye NE Pte cOMT NE destruye NE Figura 6-26. Terminacién de la a dopemina puede ser transportada fuera de lahendidura sinapticey volver ala neurona presinaptica a vaves del trenspx rnorepineftina (NET), donde puede ser almacenada de nuevo para acciones futuras. De forma alternative a norepinefina p struida extracelularmente porla enzima catecokO-meti-transferasa (COMM). Oras enzimas que destryen la nor monoaminooxidasa A (MAO-A) y monaaminaoxidase 8 (MAO-B), que estan presentes en scondrias dente ules, incluidas neuronas y céllas gla pulso nervioso, La bomba de transporte que acaba con la accién sindptica de la NE se denominaen algunas ocasio- nes “transportador NE” o “NET”, y en otras, “bomba de recaptacién de NE”. Esta bomba de recaptacién dela NE se localiza en el terminal nervioso presinéptico noradre- nérgico como parte de la maquinaria presindptica de la neurona, donde actiia como una aspiradora que se lleva la NE fuera de la sinapsis, lejos de los receptotes sindpti- cos, ¢interrumpe sus acciones sindpticas. Una vez dentro del terminal nervioso presinaptico, la NE puede o bien ser almacenada de nuevo para una reutilizacién posterior ‘cuando llegue otro impulso nervioso, o bien ser destruida mediante enzimas metabolizadoras de NE (Figura 6-26). 258 in de norepinefrina. (a accién de la no rn puede fnaizar por mltisies mecanismos. La La neurona noradrenérgica es regulada por miitiples receptores de NE (Figura 6-27). El transportador de nor- epinefrina 0 NET es un tipo de receptor, como el trans- portador vesicular de monoaminas (VMAT2), que trans- porta NE en el citoplasma de Ja neurona presinéptica hasta las vesiculas de almacenamiento (Figura 6-27). Los receptores NE se clasificen como 0, 0 O34 Oy, 0 Gey 0 ‘como fy, Bs, 0 By. Todos pueden ser postsinipticos, pero ‘inicamente los receptores 013 pueden actuar como auto- rreceptores presinépticos (Figuras 6-27 a 6-29). Los re- ceptores postsinépticos transforman su ocupacién me- diante norepinefrina en los receptores 01, 2» G24» Oc Bi, Bp 0 Bs en funciones fisiolégicas, y finalmente en Capitulo transportador Ge rorepineina (NET) —~_! receptor receptor reoopior alie-26 beat cies postsingptico| receptor PosshnEEtCo receptor bete2 recootot ses ies sseeio postsinéctico = Receptores noradrenérgicos autorreceptor alfa 2 presinaptico Figura 6-27. Receptores noradrenérgicos. ransportador de norepineffina (NET) se localiza p ransportador ves monoarninas (V1 neurota ambien un autorreceptor@; ° fen varios receptores postsindotic aptica, Ademds, ex cambios en la transduccién de sefal y en la expresin gé- nica en la neurona postsinaptica (Figura 6-27). Los receptozes presinépticos ( regulan la liberacién. de noradrenalina, de manera que son llamados autorre- ceptores (Figuras 6-27 y 6-28). Los autorreceptores presinapticos selocalizan tanto en el terminal ax6nico (es decir, receptores 01) terminales: Figuras 6-27 y 6-28) como en el cuerpo celular (soma) y cerca de las dendritas; de este modo, estos segundos receptores G3 presinépticos se denominan receptores (1, somatodendriticos (Figura 6- 29). Los receptores ot presinapticos son importantes por- que tanto los receptores cl; terminales como los somato- dendriticos son autorreceptores. Es decir, cuando los e muestran los rece camente y es responsate de rear el ex ce la norepinefrina en las vesiculas sind res de B nor iberacidn de receptores of presinapticos reconocen la NE, interrum- pen su liberacién (Figuras 6-27 y 2-28). Asi, los autorre- ceptores Oz presindpticos actéan como un freno de la neurona noradrenérgica, causando también lo que se co- noce como seal reguladora de retroalimentacién nega- tiva. La estimulacién de este receptor (es decir, “pisar el freno") interrumpe la activacion neuronal. Esto proba- blemense ocurre fsioldgicamente para impedir una sobre estimulacion de la neurona noradrenérgica, ya que puede detenerse ella misma una ver que la tasa de activacién es demasiado alta y el autorreceptor ha sido estimulado. Conviene resaltar que los farmacos pueden no solo imitar el funcionamiento natural de la neurona noradrenérgica 259 Capitulo neurona noradrenérgica autoreceptor alfe-2 ‘adrenérgico presinaptico la NE que ocupa el autorreceptor alfa-2 adrenérgico presinaptico bloquea la liberacion de NE Capitulo 6: Trastornos del humor axtorroceptor aie? adrenergic Somatogonatico la NE que ocupa ol autorrecepior alfa-2 adrenérgico somatodendritico produce un descenso de disparos y una disminucién en la liberacion de NE jgura 6-29, Receptores cp somatodendrrticos. [os autor Me 261 Capitulo estimulando el receptor c. presinéptico, sino que los fitr- macos antagonistas de este mismo receptor tendran el efecto de cortar el cable del freno y aumentar la liberacién de NE. Interacciones monoaminérgicas: regulacién NE de la liberaci6n de SHT La norepinefrina regula las neuronas noradrenérgicas por medio de los receptores tl (Figuras 6-28 y 6-29); en el capitulo 4, vimos que la dopamina también regula las neuronas SHT mediante los receptores D» (ver Figuras 4+ 8.a44-10)sy en el Capitulo 5 vimos cémo la serotonina re- gula las neuronas serotoninérgicas mediante los recepto: res presindpticos SHT, y SHT p/p (Figaras 5- 7) y mediante los receptores 5HT, (ilustrado en el Capitu- Io 7) ylos receptores postsinépticos SHT; (Figuras 5-60A 25-60C). Obviamente, cada una de las tres momoaminas cs capaz de regular su propia liberacién. Hay otras muchas formas de interactuacién de estas tres monoaminas para regularse entre si. Por ejemplo, en el Capitulo 5 vimos que la serotonina regula la libe- racién de dopamina via receptores SET, 4 (Figuras 5- 15C y 5-16C), receptores SHT», (Figuras 5-158 y 5- 16A y 5-17) yreceptores SHT ¢ (Figura 5-52); también mostramos que la serotonina regula a liberacion de NE via receptores SHT¢ (Figura 5-52A) y mencionamos que la serotonina regula la dopamina y la NE via los re- ceptores SHT,, ilustrado en el Capitulo 7 sobre antide- presivos. ‘Ahora mostramos c6mo la NE regula las neuronas SHT de forma reciproca via receptores dy ¥ (Figu- ras 6-30A a 6-30C): los receptores 0; son él acelerador (Figura 6-30B), y los receptores a son el freno ( 6-30C) actuando sobre la liberacién de SHT. Es decir, las neuronas NE del locus coeruleus viajan una corta distan- cia hasta el rafe mesencefilico (Figura 5-308, cuadro 2) yalli liberan NE sobre receptores a fostsinapticos en los cuerpos celulares neuronales de SET. Esto estimula directamente las neuronas SHT y acta como acelerador para la liberacién de SHT, provocands la liberacién de 5HT desde sus axones aguas abajo (Figura 6-308, cua~ dro 1). Las neuronas de norepinefrina también inervan los terminales axdnicos de las neuronas SHT (Figura 6- 30C). Aqui, la NE ¢s liberada directamente sobre los re- ceptores 01) postsinapticos que inhiben les neuronas 5HT, actuando como freno de SHT, e inhibiendo asi la liberacién de SHT (Figura 6-30C, cuadto 1). Qué accién de la NE predomine dependera de qué extremo de la neurona SHT reciba més entrada noradrenérgica en un momento dado. Hay muchas reas cerebrales donde las proyecciones SHT, NE y DA se solapan, creando oportunidades para 262 las interacciones de monoamina a través del cerebro yen muchos subtipos diferentes de receptores (Figuras 6-31 6-33). Hay muchas vias interreguladoras e interacciones de receptores conocidas entre los tres sistemas neuro: transmisores monoaminérgicos de modo que puedan in- fluir los unos sobre los otros y cambiar la liberacién no solo de sus propios neurotransmisores, sino también de otras monoaminas, La hipdtesis monoaminérgica dela depresién La teoria clésica acerca de la etiologia biolégica de la de- presién hipotetiza que la depresion se debe a una defi- Ciencia de neurotransmisores monoaminérgicos. Inicial- ‘mente, se produjo una gran discusién acerca de si existia una deficiencia més importante de norepinefriina (NE) 0 bien de serotonin (5-hidroxitriptamina; SHIT), y la do- pamina fue relativamente dejada de lado. Actualmente, la teorfa monoaminérgica sugiere que el sistema de neuro- transmisin trimenoaminérgico en su conjunto puede ser disfuncional en varios circuitos cerebrales, con dife- rentes neurotransmisores implicados dependiendo del perfil sintomatico del paciente. La conceptualizacién original era bastante simplista y basada en observaciones acerca de que ciertos farmacos que disminuian estos neurotransmisores podian inducit depresidn, y ademés, que todos los antidepresivos eficaces actuaban estimulando uno 0 més de los neurotransmiso- res monoaminérgicos. Asi, la idea era que en ocasiones disminuia la cant:dad “normal” de neurotransmisores monoaminérgicos (Figura 6-34A) quizé por un proceso patolgico desconocido, estrés o drogas (Figura 6-348) dando lugar a los sintomas de depresién. Hoy en dia no se dispone todavia de evidencias direc- tas que apoyen la hipétesis monoaminérgica. Se realiz6 ‘un gran esfuerzo, especialmente en la década de 1960 y en la de 1970, para identificar las deficiencias tedricas de Jos neurotransmisores monoaminérgicos en depresién y su exceso en mania, Hasta la fecha este esfuerzo, desafor- tunadamente, ha producido resultados mixtos y a veces confusos, abriendo la puerta a la investigacién de mejores explicaciones del vinculo potencial entre monoaminas y trastomnos del humor. La hipdtesis del receptor monoaminérgico y expresion génica Debido a estas y otras dificultades con la hipdtesis mono- aminérgica de la depresi6n, la atencién de Las hipétesis acerca de la etiologia de la depresién se ha trasladado desde los propios neurotransmisores monoaminérgicos hacia sus receptores y los posteriores eventos moleculares que estos Capitulo 6: Trastornos del humor Los receptores Alfat del rafe y receptores Alfa 2 corticales median la regulacién noradrenérgica de liberacion de SHT receptor neurona {- rafe Tocus coeruleus SHT neurona SHT \ NE neurona NE receptor a 263 Capitulo 6: Trastornos del humor Los receptores Alfat del rafe estimulan la liberacién de serotor ‘aumento d2 liberacion de SHT neurona Tecepior a, coeruleus ACELERADOR aumento de liberacién de SHT \n de serotonina, Los receptores ay adrenérgicos se stdan en las 3s de las neuronas serotoninégices. Cuando estos receptores estén desocupados por la norepinefrina, algo de regiones somatoderdrt 2 @5liberaco desde la neurone de seratonina, Sin embargo, cuando ls novep! neurona serotoninésgica, acelerando la liberacién de serotonina 264 Capitulo 6:Trastornos del humor Los receptores Alfa 2 corticales inhiben la liberacién de serotonina FRENO _ disminucién de liberacion ce SHT receptor neurona, HT X \ neuron NE Tocus coeruleus neurone disminucién de SHT liberacion de SHT a receptor a, reurona SHT NE Jura 6-30C, Los receptores « corticales inhiben la liberacion de serotonin 265 Figura 6-31. Principales proyecciones dopaminérgicas.L2 ddopamina tiene amplias proyecciones ascendentes quese originan jredominantemente en el allo cerebral (patcularmente en el area ventral tegmental y substantia nig) yse extender via hipotalamo hasta el cértex prefrontal prosencéfaio basal, estriado, rucieus ‘accumbens, y otras regiones. La neurotransmisién dopaminérgica est8 clacionads con el movimento, el placer ylaecompensa'a cogricn, la psicosisy ota funciones, Ademds, hay proyecciones directas desde otras zonasaltlaro, creando sistema talmice dopeminéscico, {ue posiblemente interviene en la activeciin y ene! suo. PFC, cBrtex prefrontal: BF prosencefalo basa S,estiado; NA, mucleusaccumbens:T, 1alomo; Hy, hipowlame; A, amigdala;H hipocampa: NT, centros| neurottansmisores del tao cerebral SC, médula espinal, cerebela, SS Figura 6-33. Princpales proyeccionesserotoninérgicas.Come lanorepineing a setotonna ten proyeciones ascendentesy descendentes as proyeciones serotonin ascendentes Se originan en eltalo cerebral se extenden a muchas delat msmas ragiones que las pryecciones nracrenéoices norepinelina tiene prayecciones ascendentes y descendentes Las proyeccianes noradrenepicas ascendentes se orginan principalmente en el ecus coeruleus del tal cerebral se extienden a multiples regiones cerebral, tl camo aguise muestra y requian el humor Ia activacién lacogniciOn ctrasfunciones Las proyecciones noradrenérgicas descendentes se extlenden hacia abajo dela édula espinal y regula las vias del dolor. PFC, cdrtex prefrontal: BF, prosencefalo basal § estado: NA, nucieus accumbens: diame; Hy, hiporslamo; A amigdalaH, hipocampo; NT centros neurotransrrisores deltallo cerebral SC, médula espinal: C,cerebelo. receptores desencadenan, incluida la regulacién de la ex- presin génica y el papel de los factores del crecimiento. ‘También hay ua gran interés puesto sobre la influencia de la natura versus nurtura (naturaleza frente a crianza) en los circuitos cerebrales regulados por monoaminas, especial mente lo que ocurre cuando se combinan cambios epige- néticos por experiencias vitales estresantes con la herencia de diversos genes de riesgo que pueden hacer a un indivi- duo vulnerable a esos factores de estrés ambientales. La hipétesis sobre la depresisn de los receptores de los neurotransmisores monoaminérgicos plantea que una anomalia en dichos receptores leva a la depresién (Figura 6-35). Asi, siel déficit de neurotransmisores monoamninér- gicos es el tema central de a hipétesis monoaminérgica de Ja depresién (Figura 6-348), la hipétesis de los receptores de los neurotransmisores monoaminérgicos sobre la de- prestén lleva este tema un paso mis all: « saber, que el agotamiento de neurotransmisores causa una regulacion compensatoria al elza de los receptores postsinapticos de dichos neurotransmisores (Figura 6-35). En general, tam- bign falta evidencia en este sentido. Los estudios post mor- tem generalmente muestran un incremento en el niimero de receptores de serotonina 2 en el cértex frontal de pa- cientes que se han suicidado, Ademés, algunos estudios de neuroimagen han identificado anomalias en los receptores serotoninérgicos de pacientes deprimidos, pero esta apro- ‘ximaci6n no ha tenido éxito en la identificacién de lesiones ‘moleculares consistentes y replicables en receptores mono- Figura 6-34A. Hipdtesis clésica de la monoaminaen la depresién, parte 1. ‘Cuando hay una cantided actividad de neurotransmisor rmonoaminérgico, no hay presen depresién, estado normal — sin depresion \ Figura 6-34B. Hipétesis clsica dela monoaminaen la depresién, parte2. Ls hipétesis monoaminérgica dela epresion propone que sila canticad ‘normal’ de actividad de neurotransmisor monoaminégico se reduce, se agots,o {queda disfuncional por cualquier moivo, la depresién podria aparecer Hipétesis monoeminérgica de la depresion depresion - causada por \\ deficiencia de monoamina NN aminérgicos en la depresién. De este modo, no existen evi- _dencias claras y convir.centes de que las anomalias en los, dencias claras y convincentes de quela deficiencia monoa- _receptores monoaminérgicos justifiquen la depresi6n. ‘minérgica justifique la depresién; esto es, no existe un Aunque la hipétesis manoaminérgica resulta obviamente déficit monoaminérgico “real” Igualmente, no existen evi- demasiado simplista para explicar la depresion, si ha per- 267 Capitulo 6:Trastornos del humor sobrerregulacion de receptores por la falta de monoaminas Hipétesis del receptor monoaminérgico en depresion Figura 6-35. Hipétesis del receptor mor oamit ‘en depresion. st ipgtesisextiende la hipotess clésica dele monoamina en depresién, proponienda que una actividad defciente de losneurotransmisores ceptores de heuietransmizares monoeminergic postsingpticos, dando lugar depresién, sobrerregulacion de zmitido focalizar la atencién en los tres sistemas de neuro- transmisin monoaminérgica: norepineftina, dopamina y serotonina. Esto ha llevado a una mejor comprension del funcionamiento fisiolégico de estos tres neurotransmiso- res y especialmente de los variados mecanismos por los que todos los antidepresivos conocidos actitan estimulan do la neurotransmision en uno 0 mas de estos tres siste- ‘mas, y c6mo ciertos firmacos estabilizadores del humor también podrian actuar sobre las monoaminas. Ahora la investigacién vuelve sobre la posibilidad de que en la de- presidn puede haber una deficiencia ce la seftal de trans- ducci6n aguas abajo del neurotransmisor monoaminérgi- co y su neurona postsindptica que ocurre en presencia de cantidades normales de neurotransmisor y receptor. Asi, el hipotético problema molecular en la depresién podria residir en los eventos moleculares distales al receptor, en el sistema de cascada de transduccién de la sefial y en la expresién génica correspondiente (Figura 6-36). Existen diferentes problemas moleculares que podrian contribuir ala manfa y el trastorno bipolar. Estrés y depresion Estrés, BDNF y atrofia cerebral en depresion Un mecanismo que ha sido propuesto como el lugar de ‘un posible fallo en la transduccién de la seital desde los receptores monoaminérgicos es el gen objetivo del factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF) (Figuras 6-36, 268 6-37, 6-38). Normalmente, el BDNF sustenta la viabilidad de las neuronas cerebrales (Figura 6-37), pero bajo estrés, el gen del BDNF puede quedar reprimido (Figura 6-38). El estrés puede reducir los niveles de SHT y puede av: mentar de manera aguda, y después agotar, tanto la N’ como la DA. Estos cambios del neurotransmisor monos- minérgico junto con cantidades deficientes de BDNF pueden dar lugar a la atrofia y posible apoptosis de neu- ronas vulnerables en el hipocampo y otras areas cerebra- les como el cértex prefrontal (Figura 6-37). En las Figuras 39A y 6-39B se muestre una conceptualizacién artistica de la atrofia hipocampal relacionada con estrés crdnico y con depresion mayor y diversos trastornos de ansiedad, especialmente TEPT. lamente, parte de esta pérdida neuronal es reversible. Es decir, la restauraciéa de las cascadas de transduccién de sefial relacionadas con monoaminas a cargo de antidepresivos (Figura 6-36) puede aumentar el BDNF y otros factores troficos (Figura 6-37) y potencialmente, restaurar le sinapsis perdidas. En algunas areas del cerebro como el hipocampo, no solo se puede potencialmente restaurar la pérdida sindptica sino que también es posible que algunas neuronas perdidas sean incluso reemplazadas por neurogenesis. Las neuronas del area hipocampal y de la amigdala normalmente suprimen el eje hipotalémico-pituitario~ adrenal (HPA) (Figura 6-39), de modo que si el estrés provoca una atrofia de las neuronas hipocampales y de la amigdala, con pérdida de su input inhibitorio al hipot Jamo, esto podria dar lugar a sobreactividad del eje HPA La sefial de monoamina aumenta la liberecién del BDNF que modifica la innervacién monoaminérgica manoamina GR aan “Sg 78 OOO Sinaptogénesis, (Figura 6-398). En depresidn, las anormalidades del eje HPA han sido constatadas desde hace tiempo, incluyendo niveles clevados de glucocorticoides ¢ insensibilidad del eje HPA a la inhibicidn del feedback (Figura 6-39B). Contamos con evidencia que sugiere que los glucocorti- coides a altos niveles podrian incluso ser toxicos para las neuronas y contribuir a su atrofia bajo estrés crénico (Fi gura 6-39B). Se estan ensayando nuevos tratamientosan- tidepresivos que actiian sobre los receptores del factor de liberacién de corticotropina 1 (CRF-1), los receptores de vasopresina 1B, y los receptores glucacorticoides (Figura 6-39B), en un intento por detener e incluso revertir estas anormalidades del HPA en depresién y otros trastomos ‘psiquiatricos relacionados con el estrés. Estrés y entorno: gcudnto estrés es demasiado estrés? En muchos sentidos, el cuerpo esta construido para ges- tionar el estrés, y de hecho una cierta cantidad de “carga de estrés” en huesos, misculos y cerebro es necesaria para el crecimiento y funcionamiento éptimo y puede incuso ‘star relacionado con el desarrollo de resistencia a futuros factores de estrés (Figura 6-40). Sin embargo, determina- dos tipos de estrés como el abuso infantil pueden sensi- bilizar los circuitos cerebrales y hacerlos vulnerables mas que resistentes a futuros factores de estrés (Figura 6-41). nevroslasicidad neurogenesis Figura 6-36. La sefial de monoamina y laliberacién del factor neurotréfice derivado del cerebro (BDNFI..3 isneurotrofca de la depresién estaalece que is depresion estaria ;ovocada por une reduccion de la sitesis de proteinas implicadas en la neurogénes lasticidad sindptica. El BONF fomenta arroio de las neurones Inmadures incluyendo las rmonosmingrgicas, refverza la supervivencia uronas adultas yayus neparala vivencia neuronal, el descenso de sus podria contribuira una atria celular. En algunos cas0s, los bajosniv je BDNF pueden incluso causar p cde EONF podrian ser bajos en consecuencla, CaMK, proteina quinasa por calcio/calmodilina CREB, proteina de unién a elemento de respuesta CAMP! PKA, proteina quinasa A Para pacientes con es0s circuitos cerebrales vulnerazles {que después son expuestos a miiltiples factores vitales de estrés como adultos, el resultado puede ser el desarrollo de depresién (Figura 6-42). Asi, la misma cantidad de es- ‘trés que seria manejada sin desarrollar depresién ex al- {guien que no ha sufrido abuso infantil, hipotéticamente, podria causar depresién en alguien con una historia an- terior de abuso infantil. Esto demuestra el impacto po- tencial del entorno sobre los circuitos cerebrales. Muchos estudios de hecho confirman que en mujeres que han su- frido abuso de nifias, la depresién puede detectarse hasta cuatro veces més frecuentemente que en mujeres que no lo han suftido. En teoria, los cambios epigenéticos causa- dos por estrés ambiental crean alteraciones moleculares relativamente permanentes en los circuitos cerebrales en el momento del abuso del nifio que no causan depresién per se, pero hacen los circuitos cerebrales vulnerables a tuna caida en depresién ante la exposicidn a futuros fac- tores de estrés como adulto. Estrés y vulnerabilidad genética: nacido con miedo? Las modernas teorias de los trastornos del humor no proponen que un iinico gen pueda provocat depresién ‘0 manfa, pero tal como se explica para la esquizofrenia en el Capitulo 4 (ver también Figura 4-33), los trastor- 269 Capitulo 6:Trastornos del humor sportss nos del humor son tedricamente causados por una “conspiracién’” entre rauchos genes con vulnerabilidad y muchos factores de estrés ambientales dando lugar a la descomposicién del procesamiento de informacion en circuitos cerebrales especificos y asi los diversos sin- tomas de un episodio depresivo mayor 0 maniaco. Exis- teun gran solapamien:o entre los genes considerados de vulnerabilidad genética para la esquizofrenia y aquellos, considerados de vulnerabilidad genética para el trastor- no bipolar. Este libro ao pretende incluir una discusion exhaustive de los genes para el trastorno bipolar ola de- presién mayor, pero uno de los genes de vulnerabilidad para depresién es el gen que codifica el transportador de serotonina o SERT (es decir, la bomba de recaptacién de serotonina), que es el lugar de accién de los antidepresi- vos SSRI SNRI. El tipo de transportador de serotonina (SERT) con el que nacemos determina en parte si nues- 270 ¥ e- Figura 6-37. Produccién dela supresién del factor neurotréfico, ieado del cerebro (BDNF mamener las neuronas y Su podria dar lugar a una isc incluso de neuro’ 3s enteras tra amigdala tiene més probabilidad de sobrerreaccio- nar ante caras que den miedo (Figura 6-43), si es més probable que desarrollemos depresion cuando nos ex- ponemos a milltiples factores de estrés vitales y quepro- babilidad tendré nuestra depresin de responder a un SSRI/SNRI 0 incluso si podemos tolerar un SSRI/SNRI (Figura 6-43), Especificamente, en la Figura 6-43 se muestra una reaccion excesiva de la amigdala a caras de miedo para los portadores de la variante s del gen del SERT. Las caras de miedo pueden ser cansideradas como una carga de estrés sobre la amigdala y sus circuitos y esto puede ser visualizado empleando las técnicas modernas de capta- cién de neuroimagen. Las personas con el genotipos del SERT tienen mayor probabilidad de desarrollar un tras- torno afectivo cuando se exponen a milltiples factores de estrés y podrian tener atrofia hipocampal mas sintomas estrés \ 14 BONF gen one Capitulo 6: Trastornos del humor Figura 6-38. Estrés y factor neurotréfico derivado del cerebro (BDNF. El ele hipotalamico - pituitaria - adrenal (HPA) Capitulo 6:Trastornos del humor Atrofia hipecampal y HPA hiperactivo en depresion antagonist slucocorticoide. ra 6-398. Atrofia hipocampal y eje HPA. cognitivos y menos capacidad de respuesta o tolerancia a tratamiento SSRI/SNRI. La exposicién a miltiples fac- tores vitales de estrés puede causar una sobreactividad y procesamiento ineficiente de informacion de cargas afectivas en la amigdala (mientras que de otro modo per- manecerfa sileute) lasta convertirse en un episodio de- presivo mayor abierto (Figura 6-43), una interaccién de sus genes con el entomo (natura mas nurtura). La cues- tidn es que el gen especifico que tenemos para el trans- portador de serotonina puede alterar la eficiencia del procesamiento de informacién afectiva por parte de la amigdala y, consecuentemente, el riesgo de desarrollar depresién mayor si experimentamos miltiples factores de estrés como adulto (Figura 6-43). Por otro lado, el ge- notipo I del SERT es un genotipo ms resistente, con me- nos reactividad de la amigdala a caras que dan miedo, 272 activo en depresin, menor probabilidad de descomponerse en un episodio depresivo mayor al expenerse a miiltiples factores ce es- trés vitales, asi como mayor probabilidad de responder 0 tolerar SSRIs/SNRIs si desarrollamos un episodio depre- sivo (Figura 6-43). El hecho de tener el genotipo Lo s del SERT tiene un peso escaso sobre el desarrollo de depresion mayor des- pues de experimentar miltiples factores de estrés vitales ¥; por tanto, no se puede predecir quién tendra dzpre- sidn mayor y quién no. Sin embargo, este ejemplo sf prue- ba la importancia de los genes en general y de los de las neuronas serotoninérgicas en particular en la regulacién de la amigdala y en la determinacién de las probabilida- des de desarrollar depresién mayor bajo estrés. Ast, quiz podamos nacer sin miedo, pero vulnerables o resistentes 1 desarrollar depresién mayor en respuesta a futuros fac- Capitulo 6:Trastornos del humor Desarrollo de resistencia al esirés OSC sairaume eroconal ‘enecional er, ro poren — — porate eo ae sere © © © © fed) as os a astemes Tiperactivacion normal linea basal hipoactivaci6n Figura 6-40, Desarrollo de resistencia al estrés. £9 ur inc se resuelve cuando el ‘actor de estrés es retired, Como aqui se muestra, cuans presencia de un factor de estrés como trauma emocional el cieuito es provocado pero puede compensar los Mediante su capacidad de proc estrés es retrado, el cicuito vuelve aa linea b incluso desarollar esitencia a estés, por la que la exposic lugara sintomas. smiento de carga de inform: in os tores de estrés como adultos, especialmente si son cr6ni- cos, multiples, y graves. Sintomas y circuitos en depresién La hipétesis monoaminérgica de la depresi6n est siendo actualmente aplicada para determinar cémo el sistema de neurotransmisién monoaminérgico regula la eficiencia de la informacién procesada en una amplia variedad de al de funcionamiento, Los indlviduos expues ion a futuros factores de e +6 puede provocar une activ 0 el cicuit6 no es prove smporal de crcutos que No se producen sintomas. En fectos del factor de estes jucirsintornas, Cuando el factorde 65 a Corto plazo pueden in del circuito, pero no dara 30, puede evar el és oovocar le circuitos neuronales que pueden ser responsables de me- iar os distintos sintomas de la depresién. Obviamente, se requieren numerosos sintomas para el diagnéstico de ‘un episodio depresivo mayor (Figura 6-44). Cada sinto- ma esté hipotéticamente asociado con informacién defi- cientemente procesada en diversos circuitos cerebrales, on sintomas diferentes topograficamente localizados en regiones cerebrales especificas (Figura 6-45). 273 sedetere abuso ey cy 0 o™N cone | A cerebrales W abuso abuso Nee intent ie repetidamente provocada noprovocado: no provecado y-con abuso sensibiizacion | eninfancia irreversible al estrés sintomas sin sintemas sintomas transitorios, sin sintomas: vlnerable; ssensibiizado al estrés hiperactivacion| normal linea basal hipoactvacion Figura 6-41. Desarrollo de sensibiizacion al estrés. La activacién prolongads de circultos debido a una exposicién a Factores ce ests puede dar lugar 2 un estado conocido como ‘sensiolizacion al esirés’ en el que los crcuitos no solo se vuelvensobreactivados sino que petmanecen astincliso cuando se retire el factor de estrés. Asi, un individuo con estrés grave en la infancia peesentaré sintomas transitorios durante le exposicién al estrés, con resoluciGn de los sintomas cuando el factor de estrés se retire. Los crcuitos permanecen sobreactivados fen este modelo, pero el indvduo no presenta sintomas porque est0s circultos todavia pueden compensa de alguna manera estacarga adicional. Sin embargo, el ingividuo con crcuitos‘sensibilizados al estrés"ahora es vulnerable a los efectos de fururosfactores de estrés, de ‘modo que l riesgo de desarrollar sincomas psiquigtrcos resulta aumentado. La sensibilizacién al estrés puede, por tanto, constitu un estado presintomndtico" pare algunos sintomas psiquiaricos Este estado podria ser detectable caneres funclonales del cereb ircuitos pero no a partir de entrevista psiquistricas 0 de las quejas del paciente. es 274 Progresién desde sensibilizacién al estrés hasta depresion abuso sin estres Infantil I en infancia sores ee en infancia sec Oo KA, estrés normal reactividad reduci¢a sensibilizacion al estrés activacion al estrés con pero sin sintomas con recuperacién recuperacion de depresén. multiples factores <— ceestes ——e on la vida adulta Tiperactivacion ‘normal linea basal hipoaetivacién sin trastorno depresi6n mayor Psiquiatrico Figura 6-42. Progresién desde sensiilizactn al estrés hasta depresién. ie que el grado de estrés que uno experiment durante lainfanciaafecte sobre el desarrollo celos cicultos y, por tanto, sobre cémo un determinado individuo responde al estrés en la vids adulta La falta de estrés durante la infancia puede dar lugar aun circuito que present mal durante el estrés y queno conlleve Un riesgo aumentado de desarrollar un trastorno psiquidtrico. Es interesante constatar que él esis leve durante la infancie puede en realidad causar que los circultos exhiban una reactividac reducida al estrés en la vida adult y as aportar resistencia alos factores de estiés como ‘adulto, Sin embargo, un estrés sabrepasado y/o crdnica derivado de abuso infantil puede dar lugar a cicuitos sensibilizados a esirés que ppodrian resultr activados incluso en ausencis de un factor de estrés Losindividuos con sensibilizacin al estrés podtian no presentar Sintomes fenatipicos, pete podrian tener un mayor riesgo de desarrollar una enfermnedsd mental si son expuesios a futures Factores de ests. 275 “Capitulo 6: Trastornos del humor gNacido con miedo? Genética de la serotonina y factores de estrés vital (Natura y Nurtura) ccaras de miedo como factor de estrés circulto resistente | So céecuito vulnerable -2 mayor resgo de depresion ee @S x 4 Teortiso! Si deprmido, mala respuesia fomas cognitives _atrofia cerenral bajo riesgo de cepresion miitiples factores <— de estes ——> ena vida aduita assAl Tiperacivacion normal ea basal hipoactivecion Figura 6-43. Genética de la serotonina y factores de estrés vital. 2 investigacién ae ERT) con el que nacemos puede afectar al modo en que procesamas estimulos de és, Especificamente, os individuos que son portadores de la veriante del gen del SERT pa 5 O ansiedad, mientras aquellos que portan la variante | parecen ser més re tividad de la amigdala en respuesta a cares que dan miedo y también es més proba fe ansiedad tes suftir mdkples factores de estrés vital. El aurmento del riesgo de dep idad de sintomas cognitivos, atrofia cerebral, aumento de cortisol, s estén deprimidos, mal in de serotonina (SSRIs) to que el tipe de transpomacer de ‘ory quiza tambign cdma respondemos puesta alos inhioidores seh lecivos No solo es posible ocalizar cada uno de los nueve sin- tomas catalogados para el diagndstico de un episodio de- presivo mayor en los c:rcuitos cerebrales que teéricamen- te median estos sintomas, sino que la hipotética regulacion trimonoaminérgica de cada una de estas areas 276 cerebrales puede tambiga vincularse con cada regién ce- rebral que inervan (Figuras 6-31 a 6-33). Esto crea un conjunto de neurotransmisores monoaminérgicos que regulan cada regiGn cercbral especifica hipotéticamente disfuncional. La actuacién en cada regién con farmacos Dimensiones sintomaticas de un episodic depresivo mayor humor deprimido 7 pérdida de interés se requiere uno de estos eae invidad Figura 6-4, Sintomas de depresién.De scvstd0 co un episodio depresi 5 nor apetito/peso, insomnig chi deacion sid Correspondencia de los sintomas de episodio depresivo mayor del DSM-IV con los circuitos hipotéticamente disfuncionales placer fatiga psiccmotora concentracién intereses (fray (fisica) interés/placer —_fatiga/ energia by . ‘tiga rear culpa conducta suicide inutlided rune? cuba ens Sonduca sta site inutilidad "i fuer que tengan efecto sobre los neurotransmisores relevantes, dentro del sistema de neurotransmisién monoaminérgi- co, puede potencialmente conllevar la reuccién de cada sintoma individual experimentado por un paciente espe- cifico, mediante el refuerzo de la eficiencia de la informa- distuncién ejecutiva 80 requieren ‘cuatro mas de estos crete) fades aqui pu! un episod peicomotor fatiga (fica) cin procesada en los circuitos disfuncionales para cada sintoma especifico, Si tiene éxito, esta accidn sobre las ‘monoaminas en dreas cerebrales especificas podria elimi- nar sintomas y permitir incluso la remisién de un episo- dio depresivo mayor. 277 Capitulo 6: Trastornos del humor humor atecto positivo reducido C-® humor deprimido /pérdida de la alegria, interés 0 placer pérdida de energia o entusiasmo atencion disminuida ‘autoconfianza disminuida afecto negative aumentado o-©) NE ) humor deprimido culpa/repulsion temor/ansiadad hostilidad Inrtablidad aislamiento fectiva ~es decir, sl causan una reduce el afecto posit aminérgica, sn humor deprimido, amente relacion Jp, repulscn, con la diguncion s Muchos de los sintomas relacionados zon el humor pueden ser categorizados como un afecto muy poco posit vo, 0 como un afecto excesivamente negativo (Figura 6-46) Esta idea se asocia al hecho de que existen conexiones ana- témicas difusas del sistema de neurotransmisién trimonoa- minérgico en todo el cerebro, con disfuncién dopaminérgi- ca difusa en este sistema que produce predominantemente la reduccién del afecto positivo, con disfuncién serotoni- nérgica difusa que produce predominantemente el aumen- to del afecto negativo, y con disfuncién noradrenérgica, que implica a ambos. Este afecto positivo reducido incluye tanto sintomas de humor deprimido como pérdida de feli- cidad, alegria, interés, placer, concentrazién,energfa, entu- siasmo y autoconfianza (Figura 6-46, a la izquierda), EL aumento de la funcién dopaminérgica y posiblemente también de la funcién noradrenérgica puede mejorar el procesamiento de la informacién en los circuitos que regu- lan este grupo de sintomas. Por otro lado, el aumento del afecto negativo no solo incluye humor deprimido, sino también culpa, repulsién, temor, ansie¢ad, Fostilidad, irri- tabilidad y aislamiento (Figura 6-46, a la derecha). El re- fuerzo de la funcién serotoninérgica, y posiblemente tam- 278 1ados con el humor pueden ser ¢ bien de la funcién noradrenérgica, puede mejorar el pro- cesamiento de la informacién en los circuitos que :e6rica- mente regulan este grupo de sintomas. Los pacientes con, sintomas de ambos grupos pueden requerir tratamientos, de triple accidn que potencien los tres neurotransmisores, monoaminérgicos. Sintomas y circuitos en la mania El mismo paradigma general de la regulacién monoami nérgica dela eficiencia del procesamiento della informacién, en circuitos cerebrales especificos puede aplicarse a la ma- nia ya la depresion, aunque frecuentemente en la d:reccién puesta y en algunas areas superpuestas, pero también en algunas dreas cersbrales diferentes alas de la depresidn. Los ‘numerosos sintomas requeridos para el diagnstico de un episodio maniaco se muestran en la Figura 6-47. Al igual {que en a depresisn mayor, cada sintoma de mania también se asocia hipotéticamente a un procesamiento ineficiente de la informacién en varios circuitos cerebrales, con los di- ferentes sintomas topogréficamente localizados en regiones, cerebrales especiticas (Figura 6-48). Dimensiones sintomaticas de un episodia maniaco humor elevadoy expansivo Sigh « Senate Goi sutoesimal sranciosiad Figura 6-47. Sintomasde manta. De acuerdo con el ar mma/grandiosided, aumento de Correspondencia de cada sintoma diagndstico de un episodio maniaco con los circuitos cerebrales hipotéticamente disfuncionales Tumor ieitable humor elevado/expansivo o inrtable. Ademés, al menos tres ividad diigids so'absleradoy parca sintomas necesarias xa el clagnestico ‘Gisminucion do las sms de tres de estes sintomas ‘ovatro sie! humor es s010 ‘imtable) (os Tastornos Mentales (OSMHV), un episodio los siguientes 10 si elhumor un objeto. agitaclan, actividades de riesgo, nto acelered Figura 6-48. Corresponcencia de los sintomas de mani con los circuitos..2saiteraciones en dentre de pensamiento |g neurotransmisis Scala jg _‘Motorlagtecion cad una de las once teas pensaronto Seivdad dig Cisminucion del sue! activation cerebrales mostradas aqui auede senloraco and star hipotétcamente atodiace® distraibiidad ,; verborrea! Ps lerado discurso acel PEC activacion humor riesgos humor ‘grandiosidad verborrea/dscurso acelerado ensamienta acelerado isminucién Generalmente, elfuncionamiento ineficiente en estos circuitos en la manfa puede ser esencialmente lo opuesto a la disfuncién planteada para la depresién, aunque la descripcién més apropiada puede ser “desafinado” mas que simplemente excesivo o deficiente, especialmente funcional ciferentes constelaciones ce PB, prosencéfalo basal-E, estriado; NA, nucleus accumbens: 7, ta Hy, hipotslamo: A H,hipocampo: NT, eurotransmisores del tor’ cerebral: SC, médula espinal del suefio/activacion porque algunos pacientes pueden tener simultaneemente sintomas depresivos y maniacos. Sin embargo, los trata- mientos de la mania normalmente reducen o estadilizan la regulacién trimonoaminérgica de los circuitos asocia- dos con los sintomas dz la misma. 279 Capitulo 6:Trastornos del humor Neuroimagen en trastornos del humor Actualmente, no resulta posible diagnosticar la depresién 0 el trastorno bipolar con ninguna técnica de captacion de neuroimagen. Sin embargo, se estan haciendo progre- sos para localizar el precesamiento de informacién inefi- ciente en diversos circuitos en los trastornos del humor. En la depresion, el cértex prefrontal dorsolateral, relacio- nado con sintomas cognitivos, puede tener una actividad. reducida, y la amigdala, relacionada con diversos sinto- ‘mas emocionales, incluiéo humor deprimido, puede te- ner una actividad aumentada (Figura 6-49). Es més, los test de provocacién de pacientes con trastornos del hu- mor pueden proporcionar una amplia perspectiva sobre a disfunci6n de circuitos cerebrales expuestos a un input ambiental, y por lo tanto requeridos para procesar esa in- formacién. Por ejemplo, algunos estudios de pacientes normal - en rep0so Activacién cerebral en depresién: Baje actividad en reposo en CPFDL y alta en CPFVM/Amigdala ‘normal - en “eposo deprimido - en repos deprimido - en reposo Figura 6-49. Neuroimagen de la activacién cerebral en la depresi6n. Los estisios de neuroimagen sabre [a activacién cerebral suaizren ‘quella actividad en reposo en el ér individues 280 x prefrontal dorsolateral (CPFOL) de los pacientes deprimidos est disminuida en comparacién conla de 19 deorimidos (aqulerda, ars y abajo), mientras quela actividad en ren0so en la amigdala y el cortex prefrontal ventromedit| (CPFVM de pecientes deprmidios estdeleveda en comsracion con la de inividuas no deprimidos (dee ha, aida y aba). Los pacientes deprimidos pueden responder mas a la tristeza inducida que a la felicidad inducida felicidad inducida tristeza inducida deprimido - en reposo Figura 6-50. Respuesta neuronal de pacientes deprimidos a la induccién de tristeza versus felicidad. Los sintomas emocionales como [a tristeza ola felicidad extén requlases por el cértex prefrontal ventromedial (CPFVM) y la amigdala, dos regiones en as que [a ectividad ests ‘umentads en el estado de reposode pacientes deprimidos (izquierda). fs interesante: fe provocaci6n, en los cuales inducen estas emoriones, muestran que la sctividad neuronal en la amigdale es sobrerreactiva en la tristeza inducida (ab ala derecha) pero hiporreactve en [a felicidad inducice (eriba ale dereche), deprimidos demuestran que sus circuitos neuronales al, nivel dela amigdala son sobrerreactivos ala tristeza indu- ida pero hiporreactivos a la felicidad inducida (Figura 6- 30). Por otro lado, la neuroimagen del cértex orbitofrontal de pacientes maniacos muestra un fallo en la activacién apropiada de esta regién cerebral en una prueba que re- ‘quiere que supriman una respuesta, sugiriendo problemas con la impulsividad asociades a la mania y a esta region cerebral especifica (Figura 6-51). En general, estos hallaz~ gosen la neuroimagen eportan una base para establecer la correspondencia de sintomas con regiones cerebrales como se ha descrito previamente en este capitulo; sin em- bargo, hay numerosas investigaciones en marcha que de- ben completarse antes de que os resultados de la newroi- magen puedan ser aplicades al diagnéstico o a las decisiones terapéuticas tomadas en la préctica clinica 281 ‘normal Los pacientes maniacos no activan los circuitos orbitofrentales inhibitorios en respuesta a la tarea No-Go mania Figura 6-51. Respueste neuronal de pacientes maniacos a la tarea no-go. os sintornas impulsivos de la mania, como actividades de riesgo y discurso aceleraco, se relacionan con la actividad del cértex orbitofrontal (COF). Los datos de neuroimagen m vestran que este region cerebral esté hipoactiva en pacientes manlacos (parte inferior derecha) respecto a los ndividuos normales (parte inferior tzquie-da) Ccurante la tarea no-go, que esté diseriada para valocar la respuesta inhibitoia, Este capitulo ha descrito los trastornos del humor, inclui- dos los del espectro bipolar. Con fines prondsticos y de tratamiento, es muy importante ser capaz de distinguir la depresién unipolar de la depresién del espectro bipolar. Aunque los trastornos del humor son en efecto alteracio- nes del humor, hay muchos mds sintomas, y se requieren (282 varios sintomas diferentes ademas de un sintoma del hu- ‘mor para hacer un diagndstico de episodio depresivo ma- yor o episodio maniaco. Cada sintoma puede asociarse a un circuito neuronal hipotéticamente disfuncional. La hi- pétesis monoaminérgica de la depresi6n plantea que la disfuncién, generalmente debida a hipoactividad, ce una ‘0 mis de las tres monoaminas (DA, NE 0 SHT) del siste- ma de neurotransmision trimonoaminérgico puede estar relacionada con los sintomas de la depresién mayor. La estimulacion de una o mas de dichas monoaminas en regiones cerebrales especificas puede aumentar la efi- ciencia del procesamiento de la informacién en dichas regiones y reducir el sintoma causado por el mal funcio- namiento de esa rea. Otras areas cerebrales asociadas con los sintomas de un episodio maniaco pueden de for- ima parecida ser vinculadas con distintos cireuitos cere- brales hipotéticamente disfuncionales. El conccimiento de la localizacién de los sintomas en circuitos, asi como los neurotransmisores que regulan estos circuitos en ferentes regiones cerebrales, puede establecer una base para la eleccién y combinacién de tratamientos para cada sintoma particular de un trastorno del humor, con el objetivo de disminutr todos los sintomas y conseguir Ja rem sin, 283