Parte IV

BIOQUIMICA QUINTA EDICION PARTE IV Jeremy M. Berg Johns Hopkins University School of Medicine John L. Tymoczko Carleton College Lubert Stryer Stanford University Contenidos web de Neil D. Clarke Johns Hopkins University School of Medicine EDITORIAL REVERTE, S.A. Barcelona - Bogotd - Buenos Aires - Caracas - Méxicojppoarsidad de Bugaos Alroe Fas. do Ciencias Veterinati Fan oTeca fupe EP ei Foon novep: O408 105 Cubierta: La cubiena posterior muestra un complejo formado por una molécula de ‘aminoacil tRNA y el factor de elongaci6n EF-Tu 1 HOES hac cn eth Baton EdiciGn original en lengua inglesa publicada por: \W. H. Freeman and Company, New York ‘ Copyright © 2002 by W. H. Freeman and Company Versién espatile de ia 5*edicién: Prof. D. José M. Macaruila Catedrético de Bioquimica y de Biologia Molecular Gran Cruz de la Orden Civil de Alfonso X el Sabio Con Ja colaboracién de los Catedraticos y Profesores de Bioguimica enumerados en ¢! Prolog Propiedad de: EDITORIAL REVERTE, S. A. Loreto, 13-15, Local B (08029 Barcelona - ESPANA “el: (34) 93 419 33 36 Fax: G4) 93.419 51 89 E-mail: reverte@reverte.com Internet: ep:swwwreverte com Reservados todos los derechos. La reproduccién total o parcial de esta obra, por cual- Auier medio o procedimiento, comprendidos la reprograffay el tratamiento informitico, y la dstribucién de ejemplares de ella mediante alquiler o préstamo piblicas, queda n [gurosamente prohibida sin la autorizacién eserta de los tituiares del copyright, bajo las sanciones establecidas por las leyes. Edicion en espaol: (© EDITORIAL REVERTE, A, 2003 Impreso en Espaa - Printed in Spain ISBN: 84-291-7484-9 Dep6sito Legal: B - 23627 - 2003 Impreso por Ferrer Olsine Viladomat 158-160) 08015 BarceionsPARTE! DISENC MOLECULAR DE LA VIDA Capitulo 1 Preludio: la biaquimica y la revolucién gendmica 3 Capitulo 2 Evolucién bioquimica 19 3. Estructura y funcién de las proteinas 41 Capitulo 4 nvestigacisn en proteinas 77 Capitulo 5 DNA, RNA y el fio de la informacién genética 117 Capitulo 6 Investigacién en genes 143 Capitulo 7 Investigacion de la evolucisn 177 Capitulo 8 —Enzimas: conceptos bésicos y cinética 189 Capitulo 9 Estategias cataticas 227 Capitulo 10 Estategias reguladoras: ls enzimas y la hhemogiobina 261 Capitulo 11 Carbohidratos 295 Capitulo 12 Ljpidos y membranas celulares 319 Capitulo 13. Conductes y bombas de membrane 345 PARTE i TRANSDUCCION ¥ ——, ALMIACENAMIENT® DE LA ENERGIA Capitulo 14 Metabolismo: concepts basicas y visién de conjunte 373 Capitulo 15 Vias de la transduccién de seales: una introduccién af metabotismo de ta informacion 395 Capitulo 16 Glicoiss y gluconeogenesis 425 Capitulo 17 El ciclo det acido citrico 485. Capitulo 18, Capitulo 19 Capitulo 20 Capitulo 21 Capitulo 22 Capitulo 23 PARTE ti Capitulo 24 Capitulo 25 Capitulo 26 Capitulo 27 Capitulo 28. Capitulo 29 Capitulo 30 Capitulo 31 PARTE IY BES? Capituto 32 Capitulo 33 Capitulo 34 Fosforilacién oxidativa 491 Las reacciones de la fase luminosa de la fotosintesis $27 El ciclo de Calvin y la via de las pentosas fosfato 551 Metabolismo del glucégeno 577 Metabolismo de los acids grasos 601 Recambio de las proteinas y catabolisme de Jes aminodcidos 633 Biosintesis de aminodcidos 665 Biosintesis de nucleétides 693 Biosintesis de lipidos de membrana y de estervides 715 Replicacién, recombinacién y reparacién del DNA 745 Sintesis y maduracién del RNA 781 Sintesis de proteinas 813, Integracién del metabolismo 845 El contiol de la expresion génica 867 A CAMBIGS Sistemas sensoriales 897 El sistema inmunitario 921 Motores moleculares 95Respuesta a cambios ambientales| | Sistemas sensoriales 1 | N\ oes a ae ce eae dela vis, ‘oteina gpsina unida 9 un derivado 2minodcldas (en oie ptor que abso Sse ce LTSharpe, 8 Stociman, Hage» | ssthave (199 ve phetopigrans, coor vison and calor birneny, in Gr Visor eption, 9p. SSI. K Cegerfuner, LESharpa, a. Cambridge Uw 2 que s¢ zbsorbe mas eicazmente. Aquos indviduos axe cxecen Nuestros sentidos nos proporcionan los medios para detectar un variado conjunto de sefales extemas, Por ejemplo, cuando nos hemos habituado a Ia oscuridad de una sala, nuestros ojos nos permiten distinguir entre niveles de Inz muy bajos, hasta un Iimite infetior de menos de diez fotones. Con mas lv2, somos capaces de distinguir millones de colotes. A través de nuestios sentidos del gusto y olfato, somos eapaces de detee- tar miles de compuestos en nuestro ambiente y cl carlos en categorfas: apradable 0 desagradable, sano t6xico. Por timo, podemos distinguirestimulos mecénicos, cen el aire y en nuestro entomo a través de los sentidos del olfato y del tacto. {Cémo trabajan nuestros sistemas sensoriales? {COmo se detecta el estimulo inicial? {Como se transforman estos avonteci- mientos bioqufmicos iniciales en percepeiones (Sensaciones) y ex- periencias? Hemos descrito previamente sistemas que son sensibles ¥ responden @ sefales quimicas, por ejemplo, receptores que unen factotes de crecimiento u hormonas, Nuestro conocimiento de estos receptores y sus vias transductoras de sefales nos han suministrado conceptos y herramientas para desvelar algunas de las in- edgnitas sobre los sistemas sensorial. Por ejemplo, los receptores 77M (los receptores que atraviesan la membrana siete veoes, Sec- ci6n 15.1) tienen también un importante papel en el olfato, gusto y visién, Los conductos iénicos que son sensibles a los choques ‘mecénicos son esenciales para el ofdo y el tact. En este capitulo, nos vamos a centrar en los cinco principales sistemas sensoriales en los seres humanos y otros mamiferos: olfato (la deteccicn de pequetias motéculas en et aire), gusto (la de- tecci6n de determinados compuestos organicos e iones por la len- na 32.1 Gf olfato detecta uns amplia variedact de compuestos erga! 32.2 El gusto es una combinactén de sentidos que funcionan a través de diferentes mecanismos 323 Las moléculas fotorreceproras de detectan fa luz visite 324 La audiclin depende de la deve répicia de estimulas mecanicos 325 El tacto Incluye ta senstbilcad preston, temperature y 1 stron factases4898 ‘CAPITULO 32 « Sistemas sensariales FIGURA 32.1 Conexlones sersoras a rerebro. Les neni senstvos conectsn Sule espinal nes de fos seats al cerebro y 2 OQ Benzldeniao ‘Almendea) ua), visidn (la detecci6n de luz), ofo (la deteccién del sonido v ondas de presién en el aire) y tacto (la deteccién de cambios en la presién, temperatura y ottos factores por Ia piel). Cada uno de estos sistemas sensoriales primarios contiene neuronas sensoriales especializadas que transmiten impulsos nerviosos al sistema ner: vioso central (Figura 32.1). En el sistema nervioso central estas sefales son procesadas y combinadas con otras informaciones para producir una percepeién que puede desencadenar un cambio de comportamiento. De esta manera, nuestros sentidos nos permiten detectar cambios en nuestro entoro y ajustar nuestro comportamiento de forma adecuada, "32.1 EL OLFATO DETECTA UNA AMPLIA VARIEDAD DE COMPUESTOS ORGANICOS Los seres humanos pueden detectar y distinguir miles de compuestos distintos a tra- vés del olfato, a menudo con considerable sensibilidad y especificidad. La mayor parte de las sustancias olorosas son compuestos orgénicos relativamente pequefios ‘con suficiente volatilidad para poder ser transportados como vapores hasta las fo: sas nasales, Por ejemplo, el compuesto responsable del olor de las almendras es un ‘compuesto aromitico muy sencillo, el benzaldehido, mientras que el compuesto sul- furado 3-metilbutano-I-tiol es el componente principal del olor de las mofetas. Ss Metibutano- to} Geraniol Ziagibereno ‘Moteta) ‘esa Gengibre){Qué propiedades de estas moléculas son las responsables de su olor? En pri mer lugat, de todas las propiedades fisicas, 1a forma de la molécula resulta cru ial. Podemos comprobar 1a importancia de este factor si comparsmos moléculas como las responsables del olor de la menta y la alearavea. Estos compuestos son ‘dénticos en pricticamente todas sus propiedades fisicas como la hidrofobicidad, porque son ismeros especulares uno de otro. Por tanto, el olor producido por una sustancia depende no sélo de ana propiedad fisica, sino de la interaccién de ese compuesto con una unin espectfica en Ia superficie, principalmente un receptor proteico. En segundo lugar, algunos seres humanos (y ottos animales) sufren de anosmias espectficas, lo que quiere decir que son incspaces de oler determinados ompuestos sunque su sistema olfativo sea normal en todo lo demés. Dichas anosmias son, a menudo, hereditarias. Estas observaciones sugieren que mutaciones en Jos genes de determinados receptores pueden provocar Ia imposibilidad de detectar un subgrupo de compuestos. 32.1.1 La capacidad olfativa esté mediada por una familia enorme de receptores con siete hélices transmembranales Los compuestos olorosos se detectan en una regién especifica de las fosas nasales, Hamada el epitelio principal offativo, que se encuentra en la parte superior de Ia ea: vidad nasal (Figura 32.2). Alrededor de un millén de neuronas sensoriales se en- ‘cuentran recubriendo la superticie de esta regién. Los cilios que contienen los re- cceptores proteicos que unen los compuesios olorasos se proyectan desde estas neuronas hacia la mucosa que recubre la cavidad nasal. A finales de la década de Tos 80, se realizaron estudios bioguimicos en los que se examinaban cilios aislados de epitelio olfativo de ratas que habian sido expues- tas a sustancias olorosas. Se comprobé que Ia exposicién a dichas sustancias au- mentaba los niveles celulares de cAMP y que este aumento se observaba sélo en presencia de GTP. Por lo que se conocia acerca de los sistemas transductores de sefiales se postul6 que la participacién de cAMP y GTP sugertan ta implicacién de tuna proteina G y; por tanto, de receptores 7TM. A contimuacién Randall Reed pu: rific6 y clon6 1a subunidad a de la proieina G, denominada Gia, que se exprest solo en los cilios olfativos. La participacién de receptores 71M sugeria una estra- tegia para identificar los receptores olfativos. Se buscaron cDNAS que: (1) se ex- ppresaran principaimente en las neuronas sensoriales que envuelven el epitelio nasal, (2) codificaran miembros de la familia de receptores 7M y (3) estuvieran presentes como una familia grande y diversa para dar cuenta de la gran variedad de sustancias olorosas. A través del empleo de estos criterias, Los DNAs para los receptotes de sustancias olorosas se identificaron en 1991 por parte de Richard Axel y Linda Buck. Neurone sensorial os Recubrimiento, ts yi x \ f i ont ud Now ‘eumans a ‘ems taeFIGURA 323 Evolucién de fos raceptores olfativos. Los receptores olfativos parecen haber perdid funciones a través de su conversion en pseudogenes fen el tanscurso de fa evalucisn de 1s primates. Entre parénteris se muestra el pporcentaje de genes OR que parecen ser funcionales pare cada especie FIGURA 32.4 Reglones conservacas y variables en los receptores olfativos. Los eceptores olfativos son miembros dela familia de receptores 77M, Los dlindeos verdes representan fas posibles siete haces leansmembranales. En az se muestan los residues altamente conservadas en esta familia de protenas, mientras que los \varables aparecen en rojo, AY Es fanla de receptors olaivs (a pate de ahora OR) es incluso mayor de lo esperado: en el ratén y la rata se han enconirado mds de 1000 genes, mientras que ei genoma humaino codifica entre 500 y 750 ORs, La familia de los OR es asf una de las familias més grandes de genes en Tos hu manos, Sin embargo, mds de la mitad de los genes de recepto- ‘es olfativos en humanos parecen ser pseudogenes, es decir, contienen mutaciones que impiden la generaciéa de un OR completo y funcional. Por el contrario, précticamente todos 10s genes OR de roedores son totalmente funcionales. Andlisis adicionales de fos genes OR de primates muestran que la fraccion de pseudogenes es mayor en aquellas especies relacionadas con 1s proximidad a los humanos (Figura 32.3) Si consideramos todo esto desde el punto de vista evolutiva, podemeos conside rar que la péndida de agudeza en el sentido del otfato de los rmamiferos superiores va ligada, probablemente, al hecho de que son menos dependientes de este sentido pars su supervi- vencia, Las proteinas OR son, normalmente, en un 20% idéatieas en secuencia a los receptores B-adrenérgicos (Secci6n 15.1) y entre un 30 y un 60% idénticas entre sf, Muchas caracteristicas especificas de las secuencias estén presentes en la mayoria 0 en todos los miembros de la familia OR (Figura 32.4), La region central, particularmente las helices transmembranales 4 y 5, es altamente variable, sugi riendo que éte es el punto de unin de las sustancias olorosas. Este centro debe ser distinto en los receptotes olfativos que unen distintas molécalas olorosas. Cuil es la relacién entre la expresidn de genes OR y la neurona individual? Es interesante hacer hineapié en el hecho de que cada neurona olfativa expresa s6lo un gen OR, de entie los cientos existentes. Aparentemente, el tipo preciso de gen OR que se expresa viene determinado, en gran manera, por el arar. Se desconoce atin el mecanismo por el que se excluyen de la expresién otros genes OR. La unién de una sustancia olorosa a un OR en la superficie de la neurona inicia uma cascada de transduceién de sefiales que provoea la generacién de un potencial de accién (Fi- gura 32.5). El OR unido al ligando activa la Gan, la protefna G espectfca mencio- nada anteriormente. Ga est inicialmemte en Ia forma unida a GDP. Cuando se activa, se libera el GDP, se une GTP y se sueltan las subunidades asociadas B y ¥. Entonces, la subunidad a activa a una adenilato cielasa especifica y aumentan las concentracciones intracelulares de cAMP. El incremento de las concentraciones i tracelulares de AMP activa un conducto catiénico inespecifico que provoca la en ‘ada de calcio y otros cationes al interior de Ia célula. El flujo de cationes @ través del conducto despolariza la membrana neuronal e inicia un potencial de accién. Fste potencial de accidn, combinado con los procedentes de otras neuronas olfativas, pro- vyoca la pereepeién de un olor especifico.Sustancia ‘olorosa Adeniato Nav POrcAMP Conducto teen iénico acivado ato de un poten a he es presenta uno verién aniado de b Figura 32-5 y une comparacin con la transduccn de siles Ss= CONCEPTUALES, vis de seaizadbns respuesta y reauperacon visuals (Figua 32.25) 32.1.2 Las sustancias olorosas est4n codificadas por un mecanismo combinatorio Dado el gran tamaito de la familia OR, un reto obvio que se Te presenta al investigador ¢s asociar cada OR con una o mas mo- Igculas olorosas a las que se une. Se han realizado avances itn- portantes en esta direcciGn, Inicialmente, se asociaba un OR a luna molécula olorosa sobreexpresanclo un solo gen OR en ratas. Este OR respondiaa akichidos de cadena lineal, mds fuertemente a octanal y menos a heptanal y hexanal. Un avance més dréstico se realiz6 cuando se aprovechs nuestro conocimiento de la via sefalizadora asociada a los OR y la capacidad de Ia PCR (Sec- cig 6.1.5). Se carg6 con la sonda sensible al calcio Fura-2 Sec ign 15.3.1) una seccidn de epitelio nasal de ratén. Este tejido se tratS con distintas sustancias olorosas, una cada vez, & Con centraciones especificas. Si se unia la sustancia olorosa y se ac- tivaba el OR, se podia detectar Ia neurona en el microscopio por tun cambio en la fluorescencia provocado por la entrada de calcio que tiene Jugar como parte del proceso transductor de la sefial. Para establecer qué OR cra responsble de Ja respuesta, se ‘gener6 un cDNA a partir del mRNA que se habia aistado de las neuronas que habfan sido identificadas individualmente. El eDNA se process por PCR mediante el uso de cebadores que eran capaces de amplificar In mayor parte —o todos— fos OR conocidos. A continuacién se analiz6 y determiné la secuencia de los productos obtenidos por PCR para cada neurons. Empleando este protocolo, los investigadores analizaron las respuestas de las neuronas a una serie de compuestos Tos que variaban su longitud de cadena y los grupos funcionales de los ‘extremos (Figura 32.6). Los resultados de estos experimentos, primera vista, parecen sorprendentes (Figura 32.7). Lo més im- portantees que no hay una correspondencia simple 1:1 entre sus- FIGURA 32.7 Patrones de activacion de los receptores olfativos. Se analizaron catorce receptores distintos en su capacidad de respuesta 2 tos compuestos mostracar en la Figura 32.6. Un recuadra colareado ingica que el receptor de In parte superior responde al compuesto Ingicade a la zquierda. Una coloracién mas excuta indica que e! receptor se activa a concentraciones mas baias de a sustancia olorosa EF on pies ey j tf OF on we (oF at 2] 3]¢]s]e[7]8]9 fom papape [excooH ; je cOoK [eeCOOH Sustancia otros [Bec,-COOH Bec: COOH Br-C,-COOH [Hoocc.c HOOC.C,.COOr HOOCC,-cOOr HOOC.C,-COOH|CAPITULO 32 « Sistemas sensoriles FIGURA 32.8 wergencia de neuronas tancias olorosas y receptores. Casi cada sustancia olorosa activa cierto niimero de receptores (generalmente con diferente intensidad) y casi cada receptor se activa por més de una sustancia olorosa. Se debe hacer notar, sin embargo, que cada sustancia olorosa activa una nica combinacién de receptores. En principio, este mecanismo combinatorio permite a una distribucién relativamente pequeiis de recep- {ores distinguir un amplio niimero de sustancias olorosas. Cémo se transmite al cerebro la informacién acerca de qué recepiores se han activado? Recuérdese que cada neurona expresa s6lo un OR y que el patron de ex- presicn pareve ser muy aleatorio. Una clave sustancial en relacién eon Ix conexién entre los receptores y el cerebro es 1a que ha suministrado la ereacién de ratones que expresan conjuntamente con un gen OR el de un indicador de color facilmente detectable. A continuacién se realiz6 un trazado de las ncuronas olfativas que expresaban la combinacién proteina indicadora-OR en su destino en el cerebro, una estructura denominada el bulbo olfativo (Figura 32.8). Se encontré que los proce- 08 de las neuronas que expresaban e1 mismo gen OR se conectaban en el mismo lugar en el bulbo offativo. Ademas este patrén de conexiGn neuronal se encontrs que era el mismo en todos los ratones examinados. Por tanto, Jas neuroras que expresan ORs especifices estén relacionadas con centros especificos del cerebro. Esta Propiedad genera un mapa espacial para la actividad dentro del cerebro de la res: puesta neuronal asociada a moléculas olorosas. {Puede este mecanismo combinatorio distinguir verdaderamente entre diferentes sustancias olorosas? La demostracién ms Hamativa la suministra ana “nariz electrénica” que funciona siguiendo los mismos principios expuestos (Figura 32.9). Los receptores en la nariz electrénica son polimeros que unen una gama de molé- ‘culas pequeitas. Cada potimero se une a cada sustancia olorosa, pero en diferentes grados. Muy importante, las propiedades eléctricas de estos polimeros cambian al unirse la sustancia olorosa. Se conectaron juntos un grupo de 32 de estas polimeros sensitivos, de forma que se padiera evaluar el patron de respuesta y se observ6 que era eapaz de distinguir compuestos individuales como pentano y hexano asi como mezclas complejas, como los olores de la fruta fresca y la podrida 32.1.3 Imagenes por resonancia magnética funcional revelan regiones del cerebro que procesan informacién sensorial {Podemos ampliar nuestro conocimiento acerca de cémo la percepciéa de sustancias olorosas se manifiesta en el cerebro? La Bioquimica ha suministredo las bases de métodos potentes para examinar respuestas en el cerebro, Un método, Tlie mado obtencién de imagenes por resonancia magnética funcional (fMRI, “functional Magnetic Resonance Imaging”), aprovecha dos observaciones claves La primera es que, cuando se activa tna parte especifica del cerebro, los vasos san- zuineos se relajan para permitir més flujo sangufneo en la region activada. Por tanto, Ja regin del cerebro més activa estar mds enriquecida en oxihemoglobina, La segunda observacién es que el centro con hierro de la hemoglobina sufte cambios estructurales importantes cuando se le une el oxigeno. (Seccién 10.4.1). Es- tos cambios estén asociados con la redistribucién de electrones de forma que el hierro en la desoxihemoglobina funciona como un fuerte iman, mientras que en la oxihemoglobina no lo hace asi. La diferencia en cuanto a las propiedades magné- ticas de estas dos formas de ta hemoglobina pueden utilizarse para visualizar la actividad cerebral. Las técnicas de resonancia magnética nuclear (Seccidn 4.5.1) detectan, principaimente, sefales procedentes de los protones de las moléculas de agua, que se ven alteradas por las propiedades magnéticas de la hemogiobina. Mediante et empleo de técnicas adecuadas, se pueden generar imagenes que revelan diferencias en las cantidades relativas de oxi y desoxihemoglobina y, por tanto, la actividad relativa de diversas partes del cerebro. Estos métados no invasivos revelan las dreas del cerebro que procesan la infor- rmacién sensorial. Por ejemplo, se han obtenido imgenes de voluntaries mientras, respiraban aire que podia contener o no distintas sustancias olorosas. Cuando estas sustancias estaban presentes, la técnica de fMRI detectaba, en muchas regiones delcerebro (Figura 32.10), un aumento en ef nivel de oxigenacisn de Ia hemoglobins ¥. por tanto, de la actividad cerebral. Estas regiones incluyen tanto las de la cortez ‘olfativa primaria como las de otras regiones en las que tienen lugar procesos se ‘cundarios de procesamiento de seflales olorosas. Andlisis posteriores revelan la ci- nética de activacién de determinadas regiones y otras caracterfsticas. La MRI fun- ccional demuestra el gran potencial para cartografiar las regiones y Jas vias encargadas del procesamiento de 1a informacién sensorial obtenida para todos los sentidos. Asi, tun aspecto aparentemente accidental de la bioquimica de la hemogiobina nos su- ‘ministra las bases para observar al cerebro en accién, 32.2 EL GUSTO ES UNA COMBINACION DE SENTIDOS QUE FUNCIONAN A TRAVES DE DIFERENTES MECANISMOS [La incapacidad par degustar la comida es una quejacomiente cuando una conges- “gee Poe sonarus maga ti6n nasal nos reduce el sentido del ola. Asi pues, el lfato aumenta consierable- __iPwona usa cr el cerebro mente nuestro sentido del gusto el gusto es, de muchas maneras el sentido hermano “SSZ=ee ss astncin crus bos del olfato. Sin embargo, los dos sentidos se diferencian entre si en muchos aspectos 5 importantes. En primer higar, somos capaces de dstinguir por el gusto muchas cla ses de compuestos que no podemos detetar por el olfato: la sal y el azicar tienen may poco olor, y son estimulos primarios del sistema gustaivo. En segundo lugar, rmieniras que somos capaces de distinguir miles de olors, la capacidad disriminato- ria del gusto es més modesta, Se distinguen cinco sabores primarios: amarg, dulce, agrio, salado y umami (tilizando el temino japonés para *deliciosa” asociado al sa bor del glutamato) Estos cinco sabores sirven para clasificar compuestos entre los pojencialmente nutritvas y beneficiosos (dale, salado y umami) o potencialmente peligrosos © txios (amargo y agrio), Las méleculas que se saborean y distinguen por el gusto son muy distintas dentro de los diferentes grupos (Figura 32.11). ora sctivada por sustaneias olor Sobel y cok, Neurphy HAA on “ ‘OH Nat ert teed teats isa ieee FICURA 32.11 Ejemplos de motéculas detectadss por el gusto, Estas moléculs se divider seladas, amar, amargas y agrias, La sustancia més sencilla de las detectadas por el gusto, el hidrogeniGn, se per- cibe como agria. Otros iones sencillos, particularmente ef ion sodio, se saborean como salados. El sabor denominado umami Io produce el aminoécido glutémico, {que se suministra a menudo en forma del saborizante glutamiato monosédico (MSG), Por el contrario, las sustancias gustativas que se perciben amargas o diulces son ex- tremadamente diversas. Muchos compuestos smargos son alcaloides © productos de ‘otras plantas de los que muchos son t6xicos. Sin embargo, no tienen ningin cle- mento estructural y ninguna propiedad comiin. Los carbohidratos como la glucosa y la sacarosa tienen un sabor dulce, al igual que otros compuestos en los que se in- ‘cluyen algunos derivados de péptidos sencillos, como el aspartamo e incluso algu: nas proteinas. EE94} -p CAPITULO 52 « sistema sensoiles ok K Sucrose Estas diferencias de especificidud entre los cinco tipos de sabores se deben a diferencias en sus mecanismos bioquimicos asociados. El sentido del gusto es, de hecho, tun conjunto de sentidos independientes que emplean el mismo érgano, fa lengua, para su expresién, Las sustancias gustativas se detectan por unas estructuras especializadas denominadas botones gustativos, que contienen aproximadamente 150 céivlas, inclu ‘yendo las neuronas sensoriales (Figura 32.12). Unas proyecciones similares @ de- os, llamadas microvellosidades, entiquecidas en receptores del gusto, se proyectan desde uno de los extremos de cada neurona sensorial a Ja superficie de la lengua. Las fibras nerviosas en el extremo opuesto de cada neurona transmiten impulsos nerviosos al cerebro en respuesta a la estimulacién producida por las diversas sustancias. Las estructuras denominadas papilas eustarivas contienen numerosos botones gustativos, FIGURA 32.12 Un botén gustatve Cada botén qustativo cortiene neuronas sensoriales que extienden sus microvellosidades ala superficie dela lengua, donde interaccionan con las 32.2.1 La secuenciacién de! genoma humano ha permitido sustancias qusatnas. descubrir una gran familia de receptores 7TM para el sabor amargo ‘Al igual que en el caso del olfato, un gran nimero de pistas apuntaban la part ° Pacién de proteinas G y, por tanto, eceptores 7TM en ta deteccién de los sabores 5 amargo y salado. Las prucbas incluyan el aistamiento de Ia subunidad a de una pro- HN teina G especifica denominada gustducina, que se expresa inicialmente en los botones gustativos (Figura 32.13). ,Cémo se podria identificar a los receptotes TIM? sw La capacidad de detectar algunos compuestos depende de loci genéticos especifi- 4 0s tanto en humanos como en ratones. Por ejemplo, la capacidad de detectar el 6-PropiL2-touraco Compuesto amargo 6-n-propil-2-tiouracilo (PROP) se localizé en una regién del cto- ‘nory ‘mosoma 5 humano mediante la comparacién de marcadores de DNA de personas ‘que mostraban distinta sensbilidad al compuesto. Esta observacién sugeria que esta regi podsfa codificar un receptor 7TM que respondiera al PROP. En ese momento se habian sccuenciado aproximadsmente 450 kilobases en esa regiin. Esta secuencia se analizé mediante andisisinformiticos en bbusca de posibles genes de receptores 7TM y, ciertamente, se detec6 una secuencia ala que denominé 72R-1, Nuevas bisquedas en bases de dates para secuencias @ e FIGURA 32.13 ixpresion de gustducina fe fa Fengua. (4) Se 1 una sere la lengua con sin anticusspe fuoreseente que revelata is ocalizaclén de ls botores ustativos, (8) La misma region tenidla con in anticuespo sirigide conta fe gustducina revels que esta proteine G ae exptesa en los boichies gustativos {caressGusto FIGURA 32.14 Regiones conservadas y variables de los receptores del amargo. Los Feceptores para el sabor amargo son miembros dela familia de receptores 77M. &9 la figura Sse muestran en azul los rescues fuertemente conservades, caracteistcos de esta familia de proteinas, mientras que los residuos altamente variables se indican en raj. similares a éta permitieron detectar 12 genes que codificaban teceptores completos, asf como 7 pseudogenes dentro de la secuencia del genoma humano conocida en ese tiempo. Las protetnas codificadas eran idénticas en un 30-70% a Ta T2R-1 (Figura 32.14), Andlisis posteriores sugerian que hay entre 50 a 100 miembros de ‘esta familia de receptores 7TM en todo el genoma humano. Secuencia siniares se hhan detectado en Ios genomas de ratones y de ratas {Son estas proteinas, de hecho, receptores del sabor amargo? Prucbas de distinto tipo sugicren que si, Jo Son. En primer ugar, sus genes se expresan en células sen- sitivas det gusto, de hecho, en muchas de las eSlulas que expresan gustducina. En segundo lugar, las edlulas que expresan miembros individuales de esta familia responden a compuestos amargos especficos. Por ejemplo, las céulas que expresan un Feceptr espeifico en rat (T2R-5) desarlan Une respuesta cuando sels &x é pone especificamente a cicloheximida. En tereer lugar, los ratones que no muestran tuna respuesta a la cicloheximida presentan mutaciones puntuales en el gen que codifica mT2R-5. Por ultimo, a cicloheximida estimula espectficamente Ta unin de andlogos de GTP a la gustducina en presencia de le proteina mT2R-5 (Figura 32.15). Es muy importante el hecho de que cada eélla receptora del gusto expresa mu- Cantidad de GTPyS unido —> Conte PROp Coty ina, Apia, FIGURA 32.15 Pruebes de que las proteinas T2R son recepiores del sabor lamargo. La cicaheximia slo estmula a uni6n del anlogo de GTP, GTPYS, a le chos miembros distintos de la familia T2R. Este patrén de expresi6n es diametral- ——arjucina en presencia ela proteina mente contratio al que caracteriza al sistema olfativo, en el que cada céhula posee —_jat.2R, [adapteco de |. Chondasheas, KL tun solo tipo de receptor (Figura 32.16), Las diferencias en los patrones de expre- uel, A. Noon, £ Aes, Feng, Ye Guo, sign podrfan explicar el hecho de que muestra percepci6n de los olores es mucho C5. Zuker y NJ. Ayba.Cll 100 (2000) 7033, ourato. GUSTO (esbor smargo} FIGURA 32.16 Diferentes patrones de ‘expresion de genes y conexlones de toy receptores olfatives y le fos dt sabwwe fmargo. En el alfato, cada receptor 2 ua solo gen OR y bs que expresan el mista QR coors lagares especifices del coms, permite la percepclon er tc istintosolores. En el so, vaeks neues ‘expresa muchos genes de roe dk ‘amargo, de forma «i bs wail sf a Neuronas Cerebro Newronas Cerebro sustancia gustativa se piowie en sensoriles sensoriles transmision. aTT 906 | — ——_mis especifica que ta de los sabores. Podemos distinguir diferencias de olores muy CAPITULO 32 «Sistemas sensors suiles porque cada sustancia olorosa estimula un pairdn tinico de newronas, Por el contrario, muchas sustancias gustativas distinmas estima las mismas newronas. Asi, percibimos slo un sabor “amargo", sin poder distinguir entre Ia ciclohexiida © Ia guinina. 32.2.2 Una familia de receptores 7TM responde a los compuestos dulces La inmensa mayoria de los compuestos dulces son carbohidratos,cicos en energta Y facilmente digerbles. Algunos compucstos no carbohidratos, tales como la soca rina y el aspartam, tambien tienen sabor dulee. La diversidad estructural entre los ccompuestos dulce, aunque es menor que entre Tos compuestos anmargos, sugiere fucrtemente que debe existir una familia de receptores para detectarlos. Al observar ue los ratones en Jos cuales el gen de Ta gustducina estaba lesionado perdi Ia capacidad de apreciar el sibor dulce, tanto como el amargo, sugeria fuertemente que ambos tipos de roceptores pertenecen a 1a superfamilia de recepores 71M. Re~ cientemente se ha identificado un pequetio grupo de receptorcs 7TM que responde. alos compucstos duces, Resulta llamativo que, para que una eélula responda los compuestos dulces, sea necesaria Ia expresién simulténea de dos miembros de esta familia en ta misma eélula. Adin no se ha conseguido una explicacién bioquimica para esta observacién 32.2.3 Los sabores salados se detectan inicialmente por el paso de iones sodio a través de conductos iénicos Los receptores 7TM no detectan a las sustancias que tienen un sabor salado, En su lugar, se detectan directamente por su paso a través de conductos inicos que se ex- os pesan en Ia superficie de las eélulas de Ie lengua. Las pruebas sobre el papel de estos conductos iénicos proceden del anslisis de las propiedades de conductos de so- - dio caracterizados en otros procesos biol6gicos. Se piensa que una clase de estos fan SN NH cconductos, que se habia caracterizado inicialmente por su papel en la reabsorcién Aton da sal, es importante en la detecién del saborsalado porque son senubles compuesto anilorida, que impide detecar el saborsalado y race sgnicave mente la activaeién de las neuronassensriles en respuesta al sod Un conducto de soto sensible al amiloridaesté compuesto por cuatro suban dades que pueden ser iguales o distnas, peo que, en cutlquet eas, ser homo. logas. Cad subanided individual pose entre 500 1000 aminoseideseincye dos aia. helices que probablementeatraviesan la membrana, asf como un dominio extrace. lular grande ocaliado ents elas Figura 3.17) Laregion extacculrincluye dos (0-8 veces tes) regions dst reas en residaos de cstena (9, probabemente, puentes csc), Una region inmediatamente anterior ala seguada helce tone membranal parece formar parte del poro en una forma andloga al conducto de ‘potasio que ha sido caracterizado estructuralmente (Secci6n 13.5.6). Los miembros de tegiin rca) Rein 2 rca trstene? _) en chstena Ja familia de conductos de sodio sensbles amilorida son aumerososy éiversos en canto a sus papelesbioligios. Nos los volveremos a encontrar en el coment del \ Sendo del tact, W < El paso de iones sodio através de los conducios provoca na corrente tans- membvanal signficaiva. La amilorda bloguea esta cocrente, lo que explica sa FIGURA 32.17 Exquema de to estuctura efecto sobre el gust. Sin embargo, un 20% de la respuesta al sodio se mantiene in, dot condueto de sadie sensible al cluso en presencia de amilorida, lo que sugiere que otros conductos iSnicos tam- dele, Se mesa une de as ign contribuyen a la deteccién de la sal. sible al amitoricts ea una. 32.2.4 El sabor agrio procede de los efectos de los suberfamifa que tene caracteristicas hidrogeniones (Acidos) en los conductos See acetnier oe ea AL igual que las sustancias con sabor salado, las de sabor agrio se detectan tam- yuna regién Son, primordialmente, hidrogeniones (en concentraciones altas) en vez de iones so- seoscelula, gran winios do. Por ejemplo, en ausencia de alias concentraciones de sodio, el flujo de hidro- os : geniones puede indacir corrientes transmembranales importantes a través de con-ductos de sodio sensibles a la amilorida. Sin embargo, los hidrogeniones son de. tectados también por mecanismos distintos del de su paso direcio a través de ta Vista ‘membrana. La unién a hidrogeniones bloguca algunos conductor de potasio y ae tiva otros tipos de conductos. Todos estox mecsnismos provocan finalmente Cau bios en Ia polarizacién de fa membrana de fas newtonas sensoviakes y proxducen ba sensacién de sabor agro. 32.2.5 Umami, el sabor del glutamato, se detecta por una forma especializada de receptor de gutamato EI glutamato es un aminoficido abundante, presente ew fay eumtss Hiets en prater nas, asf como en el saborizante glutamato monostalico, crpleadey en tov ef aml a Este aminodcido tiene un sabor, deaominado nui, que es ililetente le brs att a C4 «s cuatro sabores bésicos. Los adultos pueden detectar el glutaniat 3 ana conn vita cidn aproximada de 1 mM. El glutamato es también un neureirans dido y, en consecuencia, se han identificado en el sistema nervioso receptores para el glutamato, Una clase, denominada receptores metubotripivos det glutamato, son receptores 7TM con dominios amino terminales grandes, he a1 (600 aminoscidos. Los andlisis de la secuencia muestran que la primera mil se ba regién amino terminal parece ser un dominio de uniGn a ligando, porque ex hun Togo a los dominios encontrados en el represor lac (Seccién 31.1.3) y a otras prove fnas bacterianas que unen ligandos. Dominio de unin de ata afnidad ‘glutamate Se ha encontrado en los botones gustativos un gen del receptor del gluts- mato, que codifica una protefna llamada receptor metabotrdpico 4 de glu~ tamato (mGIuR4). Andlisis posteriores del mRNA que se expresa en los botones gustativos revelan que este mRINA carece de la regiGn que codifica tos primeros 309 amino‘icidos en e! mGluR4 de cerebro, que incluye la mayoria de tos dominios de uniGn de alta afinidad al glutamato (Figura 32.18). El receptor del glutamato que glutamate 111) se ha encontrado en los botones gustatives, muestra una afinidad por el glutamato —_varin'c ‘menor que Ia adecuada @ los niveles de glatamato en la dieta. Asi, el receptor res- tere! alee 1s Capt “ ond deta percpcton el or del sara parece que ha evlaaonada cen. ine 0 Citamente or candios ent expen den gene Pero al gvamatona GENES cexistente. Consideraremos otro receptor relacionado con el gusto, el responsable del ssabor picante, cuando describamos los mecanismos de Ia percepcién técti "32.3 LAS MOLECULAS FOTORRECEPTORAS DEL Oj0 DETECTAN LA LUZ VISIBLE La visign se basa en la absorcién de la luz por unas células fotorreceptoras del ojo. Estas eélulas son sensibles a la luz en una regi6n relativamente estrecha del espectro electromagnético, la regién con longitudes de onda entre 300 y 850 nm (Figura 32.19), Los vertebrados tienen dos clases de célulns fotorreceptoras, lamadas bastones y conos debido a sus formas respectivas. Los conos fancionan en condicio- nes de luz brillante y son responsables de la visién en colores, mientras que los bastones funcionan con Iuz tenue pero no perciben el color. La retina humana contiene ‘unos 3 millones de conos y 100 millones de bastones, Es de resaltar que una eélula del tipo bastén responde a un tnico fot6n y el cerebro precisa menos de 10 de estas respuestas para registrar la sensaci6n de un destello de luz. fayos x Lu visible Radioondas Longitud de onda (orn) EE ST—4908 | — CAPITULO 32 « Sistemas sentorinies Sr tap ota) 500 Coeficiente de extincin (4! 3000000 a0 "700 Lonaitud de onda fom FIGURA 32.21 Espectro de absorelin de 1a rodopsina, 32.3.1, La rodopsina, un receptor 7TM especializado, absorbe la luz visible ~(@ swan esmucruaAis ns pas 6 apo van Napnd NS Los bastones son estructuras delgadas y alargadas: el segmento externo esti espe- {Co}. ——-Aumenta la actvided __, icguapyp acest ‘Guanilato cicasa Por medio del control de la actividad de sintesis de CGMP, los niveles de Ca** con- trolan ta velocidad a la que el sistema retorna a su estado inicial. 32.3.4 La visi6n en color esté mediada por tres receptores de” los conos, que son homélogos de la rodopsina )NES ESTRUCTURALES. Rodopsina una proteina G acoplada a receptores : 426 | 560 7 La células en forma de cono, al igual que los bestones, contienen pigmentos visu Jes, Como la rodopsina, estas protefnas fotorreceptoras son miembros de la famil de receptores 7TM y utilizan el 11-cis-retinal como croméforo. En las eélulas en ‘cono humanas hay tres proteinas fotomreceptoras distintas, con méximos de absor- cign a 426, 530 y ~ 560 nm (Figura 32.26). Estas absorbancias corresponden (y de hecho definen) a tas regiones azul, verde y roa del espectro. Recuérdese que la absorcién maxima de ta rodopsina es de 300 nm. Las secuencias de aminodcidos de los fotorreceptores de los conos se han com- parado entre s{y con la rodopsina. El resultado es Ilamativo: las secuencias de cad Absorbancia + 300° 400500 «00700800 tuno de los fotorreceptores de los conos tienen aproximadamente un 40% en identi- er dad con lade la rodopsina. De forma perecida, el fotoreceptor azul tiene un 40% sicuaa 32.26 Fspectons de identidad de secuencia con los fotorteceptores tanto verde como rojo. Los fot0- oy pigmnertos de tor conn rreceptores verde y rojo, sin embargo, tienen mnés de un 95% de identidad entre sf, absoreisn de los niger pues difieren s6lo en 15 de las 364 posiciones (Figura 32.27). conos responsabies de | FIGURA 32.27 Compara iin de la seeuencia de sminodcidos de los fotorreceptores verde y rojo. Los cicules blancas cortesponden a residues idénticos, menteas que los cireules en color indican fos que son cferentes. Las diferencias en las tres posiciones negras son responsables de la mayoria de ls clerencas en sus espects de absrcién, a4912 7 CAPITULO 32 « Sistemas sensoriales FIGURA 12.28 Relacin evolutiva entre fos pigmentos visuales. Loe pigmentas vieuaies hon evolucionade per duplicacion raves de oiteraates camas de! vo animal. Las longitudes de ‘rbales” se corespond asinine ape ac | Intercambio de segmentos de DNA en | posiiones equivalents entre cromaso- ‘mas con una simitud importante en a Pot Hombre Raton ag ae Roe wi E laso 3 | viota ie & ea Estas observaciones son la fuente del conocimiento de la evoluciéa de los Fotorreceptores, Primero, los fororreceptores verde y rojo son claramente productos de un suceso evolutivo reciente (Figura 32.28). Los pigmentos verde y rojo parecen haber divergido en el linaje de los primates hace aproximadamente 35 millones de afios. Los mamiferos, como los perros y ratones, que divergieron de los primates en una etapa temprana, tienen s6lo dos fotorreceptores en fos conos, et azul yeel verde, No son sensibles a la luz en zonas alejadas como la tegiGn del infrarrojo como Jo somos nosotros, y ellos no diseriminan tan bien los colores. Por el contra rio, las aves como los pollos tienen un total de seis pigmentos: rodopsina, cuatro ppigmentos en los conos y un pigmento visual pineal llamado pinopsina, Las aves tienen una gran percepcidn de los colores. Segundo, los altos niveles de similitud entre los pigmentos verde y rojo ha he- ‘cho posible identificar los residuos de aminodcidos especificos, responsables del ajuste espectral. Tres residuos (en las posiciones 180, 227 y 285) son responsables de la mayoria de tas diferencias entre los pigmentos verde y rojo, En el pigmento verde, estos residuos son alanina, fenilalanina y alenina; en el pigmento rojo son, respectivamente, serina, tirosina y teonina. En el pigmento rojo se ha ailadido un ‘grupo hidroxilo a cada aminodcido. El grupo hidroxilo puede interaccionar con el estado fotoexcitado del retinal y disminuir su energfa, lo que provoca un desplazamiento hacts la regién del espectro de energia menor (rojo) 32.3.5 Ciertas recombinaciones en los genes de los pigmentos verde y rojo provocan la “ceguera a los colores” SEP Los genes par os pigments verde y rojo estén ano al lado ds ao ea el % —cromesoma X humano. Estos genes son idénticos en au secuencia de mu- clestidos en mas de un 98% incluyen intrones y regiones que no se traducen, ast ‘como las regiones que codifican proteinas. Las regiones con similitdes tan altas Son may susceptibes ala recombinacidn homéloga designal LarecombinaciGn puede tener lugar inter ointaregiones del gen transcritas (Fi gura 32.29). Sila recombinacidn ocurre entre regiones trnscrita, los cromosomas Producto diferrin en el nimero de genes de pigmentos que porten. Un cromosoma puede perder un gen y entonces no poseer, por ejemplo, el pigmento verde, el f70 Eromesoma ganaré un gen. Segtin esto, aproximadamente el 2% de los cromosomas hhumanos X portrn slo un tnico gen del pigmento verde, 20% portarin dos, 50% tres, 20% cuatto y 5% portarin cinco o més. Una persona que no tiene el gen del pigment verde tendré problemas ala hora de distingur e color rojo del verde, a factristica dela mayrta de las fortes de ceguera alos colores. Aproximadamente 15% de los varones presenta esta forma de ceguera a ls colores, La recombins- cin puede tener ugar tambien dentro de las regiones de transeripeién, dando ugar 4 genes que codifican hibridos de tos fotomeceptores verde y rojo. El méximo de absoreién de estos hbridos se sida entte 10s de los pigmentos verde y rojo. Una persona con esos genes hibridos, que ala ver earezca de genes funciona de los pigmentos verde y rojo, tampoco diseriminaré bien los colores.(A) Recombinacién entre distintos genes _ os] ony _ (8) Recombinacién intragénica (dentro del mismo gen) ibid como verde _— a an — at conn > ~- A > FIGURA 32.29 Formas de recombinacién que provocan ta ceguera a los colores. Redistribuciones durante fa replicaciSn del DNA pueden produce (A) la pérdida de los genes de los pigmentos vsuales 0 (B) Io ormacién de genes hbrides de los pigmentos que codifcan fotorreceptores, con espectros de absorcién anémalos. Debido a que fos aminodcidos mas importantes aia hora de determina el espectra de absorcién estén localizados en la mitad correspondiente al extremo carboxlo de cada proteina fotorreceptora la parte del gen que codfica esta regién es la que afecta prindlpalmentelas Caractristcas de ls receptores hibridos. [daptado de. Nathans. wor 241989} 290.212 cor permise de Cet Pes) “32.4 LA AUDICION DEPENDE DE LA DETECCION _RAPIDA DE ESTIMULOS MECANICOS El odo y el tacto estin basados en la deteceién de tos estimulos mecénicos. Aun- que, a diferencia de los sentidos ya descrtos, todavia no se han caraeterizado las proteinas de estos dos sentidos, estudios anatémicos, fisiol6gicos y biofisicos han permitido averiguar los procesos fundamentales. Una clave fundamental en el mecanismo del ofdo, es su velocidad. Oimos frecuencias entre 200 a 20 000 Hz (ci clos por segundo), correspondientes a tiempos de 5 a 0,05 ms. Ademés nuestra capacidad para localizar el punto dénde se origina cl sonido, una de las funciones més importantes del ofdo, depende de la posibilidad de detectar el retraso temporal entre la llegada del sonido a uno y otro ofdo, Dadas la separacién de nuestras orejas y Ia velocidad del sonido, debemos ser capaces de discriminar diferencias de 0,7 ‘ms, De hecho, el hombre puede localizar fuentes de sonido asociadas con retrasos temporales tan cortos como 0,02 ms. Esta esolucién temporal tan alta implica que Ja audicién debe emplear mecanismos directos de transduccién que no dependen de segundos mensajeros. Se debe recordar que, en le visin, para la que Ia velocidad es también importante, el proceso de transduccién de fa sefial tiene lugar en ml segundos. 32.4.1 Las células auditivas emplean un haz conectado de steroctioe estereocilios para detectar movimientos muy pequefios Las ondas sonoras se detectan en la c6clea o caracol del ofdo interno, El caracol es tun saco membranoso relleno de un liquido y esté enrrollado como Ia concha de un caracol, La deteccién inicial se realiza por unas nearonas especializadas en el interior del ccracol, Namadas células ciliadas (Figura 32.30). Bl caracol contiene aproximadamente 16 000 células citiadas y cada célula ciliada contiene un haz de forma hexagonal con 20 a 300 proyecciones ciliadas Ilamadas estereocilios (Figura 32.31). Estos estercocilios tienen un gradiente de longitud a través del har. Cuando el sonido lege al ofdo, se produce un desvio mecénico de este haz y se crea un cambio de potencial de membrana en Ta oélulacitiada, FIGURA 32.30 Células ciliadas, tas Expetimentos de micromanipulacién han demostrado directamente la relacién _neuronas sensoriales crucates pata ta ‘que existe entre la estimulscién mecénica y el potencial de membrana Un despla-__audiién. [adagtads de Huy A, SS zamiento hacia la direeci6n de la parte més alta del haz provoca la despolarizacién —_¥41 (1989 397)HIGURA 32.31 Micrografia electrénica ‘de un haz cliado, (Corea de A coos y Al Hudspeth} Unign en fa punta \ FIGURA 32.34 Modelo para la ‘ansduccién en la célula ciada, Cuando har clade se incina hacia su parte mis ait a unién an Ia punta se esta y abce lun conduct lénico. El movimiento en la tlreccisn opuestatelaja fa tension en ia unin en Jo punta, aumentande la z reah ge é 33 Bebop. \ : he ° 200) Deslazaniens haa Inpnemas atom) FHOURA3232 Micomanipuaion dela FIGURA 32.33 Mlcrograta lectin Cts clin, monn hacia Glesunones en punt. as unas tn sa dl heed cite, Sle punta rte dos esl como se mie cone coco, Ina con una Rehs eet de te Etmonniano hata pare mas cota yAL pet hiperpolaria fs célula, EI movimiento lateral no tiene efecto. [Adsplado de Hudspeth, A, Nature 36 (1989) 397.1 de la cétula ciiada, mientras que un desplazamicnto en la direccién opuesta, pro- vyoca ta hiperpolarizacién (Figura 32.32). EI movimiento perpendicular ala direc- cién en que se produce el gradiente de longitud, no provoca ningéin cambio en el potencial de membrana. Es importante resaltar que un desplazamiento del haz ciliado de sélo 3 A (0,3 nm) provoca un cambio medible (y funcionalmente importante) del potencial de membrana. Este movimiento de 0,003 grados corresponde- rfa a un movimiento de una pulgada (2,54 ci) de la cima del edificio Empire State. {{Cémo crea el movimiento del haz ciliado un cambio en el potencial de mem- bbrana? La répida respuesta, en el orden de microsegundos, sugiere que el movi- tmiento del haz ciliado actia directamente sobre un condueto iGnico. Una observa- cin importante es que los estereoclios adyacentes estén unidos por filamentos individuales denominados uniones en la punta (Figura 32.33), La presencia de estas uniones en la punta sugiere un modelo mecénico sencillo parg la transduccién en las células ciliadas (Figura 32.34).Las uniones en la punta ‘estén acopladas a conductos iGnicos en los estereocilios, cuya apertura est regu- Jada por choques mecénicos, En ausencia de estimulo, aproximadamente el 15% de estos conductos estén abiertos. Cuando el haz se desplaza hacia su parte més alta, los estereocilios de des- Jizan uno sobre el otro y la tensién en la punta aumenta, to cual provoca la apertura de conductos adicionales, El flujo de iones a través de los conductos ahora abiertos despolariza la membrana, Al contrario, si el desplazamiento se realiza en Ja direccién opuesta, la tensién en la unin en la punta disminuye, los conductos abiertos se cierran, y la membrana se hiperpolariza. Ast, ef movimiento mecénico del haz ciliado se convierte directamente en un flujo de corriente a través de la ‘membrana de la célula ciliada. 32.4.2 Se han identificado conductos mecanosen: Drosophila y en bacterias les en Aungue no hayan sido identificados los conductos iénicos que funcionan en el ‘ofdo humano, sf lo han sido otros conductos mecanosensibles en otros organismes. Drosophila tiene unas cerdas sensoras que utiliza para detectar pequefias corrientes de aire. Estas cerdas responden a los desplazamientos mecénicos de una forma muy similar a la que lo hacen las células ciliadas: el desplazamiento de una cerda en una direcci6n provoca una corriente transmembranal importante, Se han examinado mu-tantes de la mosca, que manifiestan movimiento descoordinado y torpeza, para ob- ~ [ose servar sus respucsias electrofisiolégicas al desplazamiento de sus cerdas sensoras, ta En un grupo de estas cepas matantes, las correntes transmembranales se habfan re- ducido espectacularmente. Se encontré que el gen mutado en estas cepas codificaba ‘una proteina de 1619 aminodcidos, llamada NompC (del inglés: no mechanorecep- tor potential). Los 469 aminodcidos del extremo carboxilo terminal de NompC se parecen a tuna clase de proteinas que son conductos iGnicos Ilamados conductos TRP (receptores de potenciales transitorios). Esta regién incluye 6 presuntas helices trans- ‘membranales con una regiGn parecida a un poro entre las hélices quinta y sexta. El fragmento compuesto por los 1150 aminodcidos del extremo aminico consta casi exclusivamente de 29 repeticiones de anguirina (Figura 32.35). Las repeticiones de anquirina son motivos estructurales que consisten en un bucle en horquilla seguido de una hélice-giro-hélice. Es muy importante que, otras regiones proteicas con con- jjuntos de estos motivos, repetidos uno a continuacién del otro, facilitan las interac Ciones proteine-proteina, 10 que sugiere que estos conjuntos acoplan el movimiento de otras proteinas a la actividad del conducto NompC. Los procariotas, como E. coli, tienen en sus membranas conductos iénicos que se abren en respuesta a cambios mecénicos. Estos conductos juegan un papel im- Portante a Ja hora de regular la presiéa osmética dentro de las bacterias. Se ha determinado la estructura tridimensional de uno de estos conductos en Mycobacterium tuberculosis. El conducto esté fortmado por cinco subunidades idénticas distribuidas de tal manera que una hélice alfa de cada subunidad reviste la cara interna del por. Estudios adicionales deben desvclar si el conducto transductor en el ofdo es homs- logo a algunas de estas clases de conductos mecanosensibles, o bien constituye una clase mueva, "® trcuen 3235 truer de os repelones de anquina, Se nisin tua epetines dean fellas en rojo, Estos dominios inter «nan con otras proteinas princpalmenie 9 través de sus bucles. 32.5 EL TACTO INCLUYE LA SENSIBILIDAD A LA _PRESION, TEMPERATURA Y A OT20S FACTORES Como el gusto, el tacto es una combinacién de sistemas sensoriales que se expresan en un érgano comin, en este caso, la piel. La deteccién de la presiGn y de la temperatura son dos componentes claves. Parece que los conductos de sodio sensibles a Ia amilorida, homélogos a los del gusto, desempesan un papsl importante ‘Otros sistemas son los tesponsables de detectarestimulos dolorosos, como las altas temperatura, los écidos o ciertos reactivos quimicos. Aunque nuestro conocimiento capsnicina al pH y a ia temperatura, tod do Tenaga, M, Caseig Mi erg, AB, Rosen, A, Giben, H, Smet foumann, BE, BBSBAU AL Hu, D, 2) cosmysata centros que procesan el dolor en Ja médula espinal y el cerebro en respuesta al estimulo de dafo tisular, ;Ciial ¢s la base molecular para la percepcién de dolor? Una pista sorprendente vino con la constatacién de que la capsaicina, el compuesto qui ico responsable det sabor picante, activa los nociceptores, pe ° a ee y Ho7 SS b Ccapsicna ‘Trabajos previos sugerian que la capsaicina puede actuar abriendo unos conductos que se expresan en los nociceptores. Asf, una eélula que exprese ef receptor de la capsaicina captarta calcio al ser tratada con esa motécula. Este descubrimiento ev6 al aislamiento del receptor de la capssicina mediante el uso de cDNA de cé- lulas que expresaban este receptor. Estas células s¢ haben identificado por su fluorescencia cuando se cargaban con un compuesto fluorescente sensible al calcio, el Fura-2 y cuando se taisban con capsaicina u otras moléculas relacionadas. Las eé- lulas que expresaban el receptor de capsaicina, que se denomina VRI (vanilloid receptor 1), reponden a concentraciones de capsaicina inferiores a 1 uM. La secucn- cia deducida para los 838 residuos del VRI revel6 que se trataba de un miembro de la familia de conductos TRP (Figura 32.36). La regién del extremo aminico de VRI incluye tres repeticiones de anquirina Las corrientes a través de VRI también pueden inducirse por temperaturas superiores a 40°C y por exposicién a cidos diluidos, con tn punto medio de activa- ‘in a pH 5,4 (Figura 32.37). Estas regiones de temperatura y acidez estén asociadas con la infeccién y el daito celular. Las respuestas a la capsaicina, temperatura ¥y acidez no son independientes. Por ejemplo, Ia respuesta al calor es mayor a pH mds bajo. Asi, VRI actia integrando muchos estimulos nocivos. Nosotros experi- ‘mentamos estas respuestas en forma de dolor y actuamos para evitar las condicio- nes potencialmente destructivas que provocan la sensacién desagradable. El rat6n ue no expresa WRI confirma esta hipdtesis. A estos ratones no les importa que la comida contenga altas concentraciones de capsaicina y muestran, por supuesto, una respuesta menor que la de los ratones control a niveles de calor nocivos. Las plantas, como la guindilla, han ganado, presumiblemente, la capacidad de sintetizar capsaicina y otros compuestos picantes para protegerse de ser consumidas por los ma- ifferos, Las aves, que desempefian el papel beneficioso de esparcir las semillas de estas plantas a otros teritorios, no parecen responder a la capsaicina, Debido a su capacidad de estimular al VR1, la capsaicina se emplea en el tratamiento de los dolores asociados a la artrits, neuralgias y otras neuro- patfas, ;Cémo un compuesto que induce dolor, puede contribuir a su alivio? La ex- posicidn crénica a la capssicina sobreestimula las neuronas que transmiten el dolor, lo que provoca su desensibilizacién, Corrente eer cere ees erro ae 30 40 30 pH Temperatura (C)32.5.2. Sistemas sensores sutiles detectan otros factores ambientales como el campo magnético terrestre ‘Adems de Ios cinco sentidos primarios, los humanos pueden tener los equivale {esa otros sistemas sensoriales menos comunes, caracterizados en otros organismos. Estos sistemas sensoriales responden a factores ambientales distinos de la Iuz, el tamafio molecular o el movimiento del aire. Por ejemplo, algunas especies de bacterias son magnetotécticas, es decir, se mueven en la direcein dictada por el campo magnético terrestre (Figura 32.38). En el Hemisferio Norte, el campo magnético ‘punta hacia el Norte pero también tiene una componente hacia abajo, hacia el cen- ‘to de la Tierra. Las bacterias magnetotécticas no sélo nadan hacia el Norte sino hacia abajo, lejos de la superficie y de la presencia de altas concentraciones de 0} ‘geno, t6xico para estas bacterias. Es llamativo que estas bacterias sinteticen cadenas intracelulares de particulas pequefias que contienen un mineral magnético Hamado ‘magnetita (Fe,0,) que se sitfan atravesendo el centro de la bacteria. Estas cadens reciben el nombre de magnetosomas. La fuerza magnética ejercida por estas particulas es suficientemente fuerte, en relacién al tamafo de fa bacteria, para que la bacteria se alinee de forma pasiva con el campo magnético terrestte. Sorprendente- mente, se han detectado en los cerebros de aves, peces ¢ incluso seres humanos, particulas magnéticas similares, aunque no se ha podido establecer su papel en la deteccién de los campos magnéticos. ueden existir otros sentidos suiles capaces de detectar sefiales ambientales que pueden influir en nuestro comportamiento. La base bioquimica de estos sentidos es objeto actual de estudio, Uno de estos sentidos es nuestra capacidad de responder, a menudo inadvertidamente, a sefiales quimicas llamadas feromonas, literadas pot otras personas, Otro es nuestro sentido del tiempo, manifestado en nuestros ritmos diarios (circadianos) de actividad y reposo. Cambios diarios de exposici6n a ta luz influyen extraondinariamente en estos biortitmos. Los fundamentos de estos sentidos se han desvelado ya en otros organismos; los estudios futuros deberén revelar ‘hasta qué punto estos sentidos pueden existir ambien en el hombre, = + La vista, odo, olfato, gusto y tacto estén basados en vias transductoras de sefialesactivadas por sefales del entorno Estos sistemas sensoriales funcionan de forma similar alas vias trensductoras de sefnles dependientes de muchas hormonas. Estas vias seflizadoras iter celulares parecen apropiadas para que, debidamente modificadss, procesen la informacién ambiental + £1 olfato detecta una amplia variedad de compucstos orgénicos El sentido del olfato es notable por su especificided: puede, por ejemplo, dis- cernir entre estereoisémeros de compuestos orgénicos pequefios como aromas: | distintos. Los receptores TIM que detectan estas sustancias oloresss operan | unto con una protefna G, la Gear, ae activa la cascada de cAMP, lo que pro- ¥oca Ia apertura de un conductoiénicoy la generaciGn de un impulso nervioso. Una caracterfstica a resaltar del sistema olfativo es su capacidad para detectar tina amplia varedad de sustanciasolorosas. Cada neurona olfativa expresa slo tn tipo de receptor y se conecta conta regién concreta del bulbo olfativo. Los cores son descodificados por un mecanismo combinatorio: cada sustancia olorosa activa n determinado nimero de reeeptores, cada uno en diferente grado, ¥ la mayoria de los reeeptores son activados por ms de una sustancia olorosa. El gusto es una combinacién de sentidos que funcionan a través de diferentes mecanismos Podemos detectar s6lo cinco sabores: amargo, dulce, salado, agrio y umami. Las vias de transduceién involucradas en el gusto son, sin embargo, diversas. ‘Los sabores aunargo y dulce se experimentan a través de receptores 7TM que ctian a través de proteinas G especiales Tamadas gustducinas. Los ssbores sa- FIGURA 32.38 Bacterla magnetotactica Hi magnetowoma, visible como una cadena de cristales opacos de magnetita unidos a la membrana, acta como una brjula que fonenta la bacteria con respecto al campo rmagnético terreste, La bacteria esti coloreada artfiialmente. [Cortes de chard 8 eankl, Calton Psycho Sar Univer, San ols Obispo, Cabfowia |CAPITULO 32 + Sistemas sensoviales {TERMINOS CLAVE | — - tlie peincipalolfative (p. 899) ‘oicncidn de imégenes por resonancia wie funcional (EMRD (p. 902) _eusthicina (p. 904) cconducto de sodio sensible a amilorida receptor metabolrspico del glutamato _| LECTURAS SELECCIONADAS |- Bibliografia basica Axel, 1995, The molecular logic of smell. Sei Am. 273(4}:184-159, C., 2000. The physiology of tse, vintage 2000, Cel 10: 607-610. Ido y agrio actiian drectamente a uavés de conductos en la membrana. Las sustancias saladas se detectan por el paso de iones através de conductos de 40- dio, mientras que el sabor agrio resulta del efecto de hidrageniones sobre va- Tios tipos de conductos. El resultado finales el mismo en ambos easos, una po- Jarizacién de 1a membrana que desencadena Ia transinisién de un impulso nervioso. El umami, el sabor del glutamato, se detecta por un receptor que resulta ser una forma modificada de un receptor cerebral que responde mejor al glutamato como neurotransmisor que como sustancia gustativa Las moléculas fotorreceptoras del ojo detectan la luz visible La visién es quizés el sentido mejor conocido, Existen dos clases de oélulas fotorreceptoras: Los conos que responden a los colores y Ia luz billante y los bastones que responden s6lo a la luz tenue, Bl fotorreceptor en los bastones es la sodopsina, un receptor 7TM que es un complejo de la proteina opsina y el cro- ‘méforo L1-cis-retinal. La absorcién de la luz por el 1-cis-retinal modifica su estructura a todo-frans-retinal y con su desplazamiento inicia una via de trans- duccién de sefiales que provoca ta ruptura del cGMP, la hiperpolarizacién de Ja membrana y la posterior generacién de un impulso nervioso. La visién en colores estéfacilitada por tres fotorreceptores distintos 7TM que utilizan como ‘croméforo el I1-cis-retinal y absorben Ta luz en Tas regiones del espectro azul, verde y roja. 4 La audicién depende de la deteccién répida de estimslos mecénicos Los receptores responsables de la audicién estin localizados en las células ci Tiadas del caracol, que conticnen haces de estereocilios. Cuando se desplazan Jos estereocilios en respuesta las ondas sonoras, 1os conductos catiénicas se abren o ciertan dependiendo de la direccién del desplazamiento. El movimiento ‘mecénico de los cilios se transforma en flujo de corriente y, a continvacién, en tun impulso nervioso. 1 tacto incluye la sensibilidad a la presion, temperatura y otros factores El tacto, detectado por la pil, es sensible ¢ la presiGn, temperatura y dolor. Cé- Iulas nerviosas especializadas llamadas nociceptores transmiten sefiales que el cerebro interpreta como dolor. Se ha aislado un receptor responsable de la per- cepcin de dolor aprovechando su capacidad de unir capsaicina, la molécula responsable del sabor picante. El receptor de la capsaicina. también denominado YRI, funciona como un conducto catiénico que inicia un impulso nervioso. ono (p. 907) rodopsing quinasa (p. 910) rodopsina (p. 908) arestina(p. 910) ‘opsina (p. 908) anita ciclasa (p. 910) retinal (p. 908) lula ciliada (p. 813) cas. La formacién de 12 puentes de hidedgeno y mumerosss interacciones de van der Waals contribuye a la elevada afinidad (Ky = 20 nM) de esta interaccién anticuerpo-antigeno, El estudio de la molécula de Fy sin Ta protefn unida pone de manifiesto que In estractira de los dominios Vy Vi cambia poco tras la unién, aun- Gue suften un destizamiento de 1 A para permitir que se esablezcan contactos mas jintensos con la lisozima, "33.4 LA DIVERSIDAD SURGE POR LOS _REORDENAMIENTOS DE LOS GENES {Un mamifero del tipo de un ratén o de un ser humano puede sintetizar en cuesti6n de dias grandes cantidades de anticuerpos especificos contra précticamente cual- {quer determinante externo al que haya sido expuesto. Heros visto que la especificidad del anticuerpo viene determinada por las secuencias de aminoécidos de las regiones variables tanto de Ia cadena ligera como de la cadena pesada, lo que nos Ce930 CAPITULO 33 « El sitema inmunltario Yse_Vao plantea la siguiente cuestién: je6mo se generan las distintas secuencias de las regiones variables? El descubrimiento de las diversas regiones constantes y variables en las cadenas L y H sugirié la posibilidad de que los genes que codifican inmunoglobulinas tuviesen una arquitectura atipica que facilitase la generacién de toda una gama de productos poligeptidicos distintos. En 1965, William Dreyer y Claude Bennet pro- pusieron que en el DNA embrionario (de la linea germinal) habia un tinico gen C (Constante) separado de multitud de genes V (variables). Segin su modelo, durante el transeurso de Ia diferenciacién de la célula productora de anticuerpos uno de estos genes V se une al gen C. Para poner a prueba esta navedosa hipdtesis hubo que esperar a que se desarrollasea técnicas de purificacién del mRNA de las inmunoglobulinas y técnicas de andlisis del genoma de mamfferos. Veinte afios més tarde, Susumu Tonegawa descubri6 que, de hecho, los genes V y C se encuentran muy distanciados en el DNA embrionario, pero muy préximos en el DNA de las eélulas {gue producen anticuerpos. Por tanto, 1os genes de las inmunoglobulinas se redistri- ‘buyen durante la diferenciacién de tos Tinfocitos. 33.4.1 Los genes J (de empatme) y los genes D ( aumentan la diversidad de anticuerpos Los estudios de secuenciacién que realizaron Susumu Tonegawa, Philip Leder y Le- roy Hood pusieron de manifiesto que en las células embrionarias los genes V no ccodifican la totalidad de la regin variable de las cadenas Ly H, Consideremos, por ejemplo, la regién que codifica la familia de cadenas ligeras x: En el cromosoma 2 hhumano (Figura 33.14) se encuentra tna hilera de 40 segmentos dispuestos en tén- dem, en la que cada uno de ellos codifica aproximadamente los primeros 97 residuos del dominio variable de la cadena L. rsidad) Vi Va ns Yap Yoo ibhuh ¢ FIGURA 33.14 El locus de la cadena ligera x. Fsta parte del cromosoms 2 humano incuye tna filera de 40 segmentos que cocifican la regian variable (V) de la cadena ligera (residuos 1.8 97, eproximadamente), una hilera de 5 seqmentos que cadfican la region de empalme () (residuos 98 2 110) y un Gnico segmento que codifia fa regi6n constants (C). Sin embargo, a regin variable de Ia cadena L se compone de 110 residuos. ;Dénde se encuentra el DNA que codifica los dltimos 13 residuos de la regién V? En el ‘caso de las eadenas L de células sin diferencia, este segmento de DNA se localiza en un lugar insospechado: cerca del gen C. Recibe el nombre de gen J porque une (Gunta) los genes V y C de una eélula diferenciada, De hecho, en las proximidades def gen C de células embrionarias se encuentran cinco genes J dispuestos en tsn- dem. Durante la diferenciacién de una eélula productora de anticuerpos, un gen V se empalma con un gen J para dar lugar al gen completo de la regi variable (Fi- gura 33.15). El procesamiento del RNA origina una molécula de mRNA para la to- bs, Vee hub € A Yi Naliis COTM TT3 CECEITTT3 FIGURA 33.15 Recombinacién VJ. Un dinico gen V (en ese caso V2) se une a un gen J {en ‘este c250 ,) para dar lugar 9 ur 2 region V} inacta, El DNA que se intexpene entre estos era en forma circular. Como tas regiones Vy f se selescionen al azar y la conexisn entre elas no esté localiza estrictamente en la misma posicin, sie proceso puede generar mulitud de comanaciones VItalidad de Ta cadena L empalmando las regiones que codifican la unidad VJ reor- denada y Ta unidad C (Figura 33.16) Los genes J contribuyen de forma importante a la diversidad de anticuerpos por- ‘que codifican parte del tltimo segmento hipervariable (CDR3). A la hora de formar tun gen continuo para Is regién variable, cualquiera de los 40 genes V se puede em- palmar con cualquiera de los cinco genes J. De esta forma, la recombinacién so- ratica de estos segmentos génicos amplifica la diversidad que ya existe en la linea germinal. La conexién entre V y Jno esté controlada de una forma muy precisa. La recombinacién entre estas genes puede tener lugar en cualquiera de las bases pré- ximas al codén correspondiente para el residuo 95, Io que genera ain mAs diversidad. En el cromosoma 22 humano los genes V y J que codifican la cadena ligera d estén dispuestos de forma similar. Esta regién contiene 30 segmentos génicos V3 ¥ cuatro segmentos Jy. Ademds, esta regién inclaye cuatro genes C distintos, a diferencia del tnico gen C del lugar x. NA En el ser humano, los genes que codifican la cadena pesada se encuentran en el om eromosoma 14, Sorprendentemente, el dominio variable de las cadenas pesadas se webaven fora mediante la un de tes sepmcton en Tigard dos. Ades dts genes } ne Vy. que codifican los residvos 1 a 94 y los segmentos Jy, que codifcan los residuos 98a 113, esta regidn del cromosoma inctuye una serie de segmentos caracteristicos Proteina deta cadena que codifican los residuos 95 a 97 (Figura 33.17). Estos segmentos génicos se Hla- coe rman D, de diversidad. Entre los 51 segmentos Vary 10s 6 segmentos Jy hay unos 27 IGURA 33.16 Expresion de la cadena segmentos D. El proceso de recombinacién conecia primero un segmento D con un tigera La proteina cvrespondiente la segmento J; posteriormente, un segmento Vg se une a Dl. Como la cadena H esté cadena igera se expresa gracias ala codificada por tres segmentos génicos en vez de dos, se puede formar un mayor n= transcrpcion del gen reordenado, que mero de zonas de unién 2 antigeno y de cquedades en la cadena H que en la cadena origina ura mould pre-mRNA en L. Adin més, el CDR3 de Ta cadena H se puede diversificar gracias a la actividad de que las ragiones Vy Cestin separades. 1 la transferasa de desoxirribonuclestidos terminal, un tipo especial de DNA potime- Procesamiento del RVA clmina fas rase que no necesita molde. Este enzima inserta nucledtidos extra entre Vit ¥ D. La Secencias infermedios pora dor lugar © ‘una molécula de mia con las regiones V) Yy C unidas. La taduccién del mRNA yl ‘maduracién del producto proteico ‘primario da lugar ala cadena ligera recombinacién V{D) tanto de las eadenas L. como de las cadenas H se lleva a cabo ‘mediante enzimas espectficos presents en las células inmunitarias. Estas proteinas, aque reciben ef nombre de RAG-1 y RAG-2, reconocen secuencias especificas del DNA adyacentes a los segmentos V, D y J, denominadas secuencias sefal para la recombinacién (RSSs, “recombination signal sequences”), que facilitan la ruptura y cempalme de los segmentos de DNA. Vy Vee Mipe Nao Voy DDp.-Dy- Duy hbhlkls G Ge G3 Ci Cyd Ga G& Ce Bea: Unién GO Bea Ca I 3 Unién V-D} GIDE rr BB FIGURA 33.17 Recombinacién V(D)}. El locus de la cadena pesada incluye una hilera de St segmentos V, 27 segmentos D y 6 segmentos |. El reordenamiento de los genes comienza ‘con une unién D+} sequida de un reordenamiente posterior que conecta el segmento V con fe segmento D+) 33.4.2 Mediante la asociacién combinatoria y la mutacion somatica se pueden generar mas de 10° anticuerpos distintos Recapitulemos sobre las fuentes de diversidad en los anticuerpos. Le linea germinal contiene un repertorio més bien grande de genes para las regiones variables. ara las cadenas ligeras x hay unas 40 segmentos V y cinco segmentos J, Por tanto, mediante combinaciones de V y J se puzden formar un total de 40 X 5 = 200 tie pos de genes V, completos. Un andlisis similar sugiere que se pueden generar al ‘menos 120 cadenas ligeras d distintas. Se puede generar un némero mayor de genes para la cadena pesada gracias al pape! desempefiado por los segmentos D. Con 51 segmentos V, 27 D y 6 J, el niimero de genes Vy_ completos que se puede for-{932 CAPITULO 33 + B sistema inemunitario 5.0499 QQ x fs FIGURA 33.18 Receptor de células & Este complejo est formado por una molécula de IgM unida a {8 membrana asociada de Forma no covalente con des heterodiimeros Iga-Ig8. Los dominios intracealares de cada Una de as cadenas Igex @Ig-8 contienen un motivo de ‘activacién del inmunorreceptor basado en tirosinas (TAN). —_ Fesforilasutratos entre los que s°inchaye Ln inhibidor del factor de wanscripcién NF-KB FIGURA 33.19 Activa n de células B. La unién de un antigen ‘mar es de 8262. La asociacién de 320 tipos de cadena L con 8262 tipos de cadens H originarfa 2,6 % 10° anticuerpos distntos. La variabilidad en los puntos exactos, de empalme entre segmentos y otros mecanismos aumentan este valor en al menos dos érdenes de magnitud. Todavia se introduce mas diversidad en las cadenas de anticuerpo mediante 1a mutacin somética, es decir, la introduccién de mutaciones en los genes recombi- nados. De hecho, durante el transcurso de la respuesta inmunitaria humoral se puede cobservar un incremento de 1000 veces en la constante de afinidad a causa de la mu- tacién somética, un proceso denominado maduracién de la afinidad, La generacién de tan amplio repertorio hace necesaria la selecciGn de aquellos anticuerpos que se ajustan con mas precisiOn al antigeno. De esta forma, la naturaleza aprovecha las ‘nes fuentes de diversidad —el repertorio de Ia Kinea germinal, la recombinacign so- ‘mética y Ta mutacién somética— para generar une amplia variedad de anticuerpos ‘que protejan al organismo de incursiones extrafias 33.4.3 La oligomerizacién de anticuerpos expresados en la superficie de células B inmaduras desencadena la secrecién de anticuerpos El proceso descrito hasta ahora da lugar a un conjunto de moléeules de anticuerpo ‘muy diversas: un primer paso fundamental en ta generacién de la respuesta inmunitaria. La etapa siguiente consiste en la selecci6n de una gama de anticuerpos especf- fica dirigida contra un invasor determinado. ,Cmo tiene lugar esta seleccién? Cada célula B inmadura, producidas en la médula 6sea, expresa una forma monomérica de gM anclada en su superficie (Figura 33.18). Cada célula expresa aproximadamente 10° moléculas de IgM, pero todas estas moléculas tienen una secuencia de aminodcidos idéntica, y por tanto, la misma especificidad para unirse a antigenos. Por tanto, la seleccién que haga crecer un determinado tipo de célula B inmadura provocaré la amplificacida de un amticuerpo con una especificidad tinica. El proceso de seleccién ‘comienza con la unién de un antfgeno al anticuerpo unido a la membrana ‘Asociadas a cada molécula de IgM unida a la membrana hay dos moléculas de ‘una protefna de membrana heterodimérica llamada Ig-a~Ig-B (Ver la Figura 33.18). El estudio de las secuencias de aminoscidos de Ig-a e Ig-B resulta muy instruc tivo, El extremo amino de cada protefna esté localizado en el exterior de ia célula y corresponde a una tinica inmunoglobutina y el extremo car- ‘boxilo, que esté localizado en el interior de Ta célula, incluye tuna secuencia de 18 aminodcidos denominada motivo de acti- vacién del inmunorreceptor basado en la tirosina (ITAM, “im- munoreceptor tyrosine-based activation motif") (Ver Figura 33.18). Como su nombre indica, cada ITAM contiene residuos de tirosina muy importantes, que son sometidos a fosforilacién por medio de determinadas proteinquinasas localizadas en las células del sistema inmunitario. Una observacién fundamental en relacién con el mecanismo ‘mediante el cual fa uniGn del antigeno al anticuerpo unido a la ‘membrana desencadena las etapas siguientes de la respucsta inmunitaria es que se necesita ia oligomerizacién 0 el agrupa- miento de las moléculas de anticuerpo (Figura 33.19). La ne- cesidad de la oligomerizacién nos recuerds la dimerizacion de receptores desencadenada por ls hormona del crecimiento y el factor de crecimiento epidérmico descritosen las secciones 15.4 y 15.4.1; de hecho, los mecanismos de sefalizacién asociados son bastante parecidos, La oligomerizacién de los anticuerpos unidos a membrana da lugar a la fosforilacién de los residuos de tirosina de las TTAMS por medio de tirosina quinasas, entre polivalente del tipo de una supertiie bacteriana 0 vice, conecta molécuas de tg unas ala membrana. Est oligomerzacién desencaclen® la fostoilacién de los residuos de trosina de las secuencias'TAM por mecio de tirosina quinasas como Lyn. Después dela fosforacdn, las ITAN actéan como puntos de anclje para yk, una proteinguinasa que fesorila una serie de sustratos, entre los que Fostotla sustratos proteicos FIGURA 33,30 Activaclin de céivlas T. La interacclin entre el receptor de cétulas Ty un complejo MHC de clase Lpéptido provoca [a unin de CD8 a la pratsina MMC, la puesta en fescens de fa tvosina quinasa Lek y fa fosforlacidn de fos residuos de trina de las secuentias TAM de las cadenas CD3, Después dela fosfortaién, las secuencias ITAM siven como puntos de anclje para la proteina quinase ZAP-70, que fostoila sustratos proteicas para transit a sealLa activaci6n de células T tiene dos consecuencias importantes. En primer luger, la activacién de las eélulas Tcitot6xicas provoca la secreci6n de perforina, Esta protefna de 70 kd permeabiliza la membrana de la célula diana mediante una polimeri- zacién que da lugar a poros transmembranales de 10 nm de anchora (Figura 33.31). Posteriormente, la célula T citotéxica sccrete unas proteasas Hamadas granzimas en el interior de le célula diana, Estos enzimas inician el proceso de apoptosis (Seocién 18.6.6) que conduce a la muerte de la célula diana y a la fragmentacién de su DNA, incluido cualquier DNA vitico que pueda estar presente, En segundo lugar, después de haber inducido al suicidio de la lula diana, la oélula T activada se retira y se estimula su reproduccién, De esta forma, se generan nuevas células T que expresan Tos mismos receptores de células T para que continien la lucha contra cl invasor, una ver que estas eélulas T han demostrado ser un arma apropiada. 33.5.4 Las células T ayudantes (0 auxiliares) estimulan a las células que presentan péptidos extrafios unidos a proteinas, MHC de clase It No todas las eélulas T son citotéxicas. Las células T ayudantes, un tipo diferente, estimulan la proliferacién de determinados linfocitos B y células T citoicas, de ‘modo que actian como socias a la hora de determinar las respuestas inmunitarias que se producen. La importancia de las células T ayudantes se pone de manifiesto ‘de manera muy grifica en Ios estragos que acarrea el SIDA, una patologia que destruye estas células. Las célufas T ayudantes, al igual que las células T citotSxicas, detectan péptidos extrafios expuestos sobre la superficie de las células mediante proteinas MHC. Sin embargo, el origen de los péptidos, las protefnas MHC que se unen a ellos y las ratas de transporte son distin Las eélulas T ayudantes reconocen péptidos unides a moléeulas de MHC a las ‘que denominazemos de clase I. Su accidn auxiliadora se centra en las células B, ma- créfagos y células dendritcas. Las protetnas MHC de clase HI se expresan tnica- mente en estas células que presentan antigenos, a diferencia de las protefnas MEC de clase T, que se expresan en practicamente todas las células, Los péptidos expuestos por las proteinas MHC de clase II no provienen del citosol, Por el contrario, se originan a partir de la degradacién de protetnas que han entrado en ta célula por ‘endocitosis. Consideremos, por ejemplo, una particula virica a 1a que han caprurado las inmunoglobulinas unidas a membrana de la superficie de una célula B (Figura 33.32), Este complejo se dirige hacia un endosoma, wn compartimento écido rode- lado de membrana, donde se digiere, Los péptidos resultantes acaban por asociarse & protefnas MHC de clase II, que se desplican hacia la superficie de la célula. Los pép- fidos del citosot no tienen acceso a las proteinas de clase 1, mientras que los pépti- dos de los endosomas no pueden acceder a las proteinas de clase I, Esta distincién entre los péptidos expuestos es crucial desde el punto de vista bioldgico. La asocia- cin de un péptido extrafio con una protefna MHC de clase Il es sefial de que Ia cé- Péptidos unidos a proteinas MHC de clase i Proteins extafia uida 2 un anticuerpo de la super cet Resco \ gone eo proteolse a0 Complejo principal de histocenyatil FIGURA 33.31 Consecuencis de te actividad de las eéulas T cltotéxicas. ‘Micrografia electronica que muestra fos pporos en la membrana de una céluls que ha sido atacada por una célula T citotéxiea, Los poros s©forman por a polimerizacisn de la eterna, uns proteina secretada por la célula T (totéxiee (Cots det Dr Ekin Peo FIGURA 23.32 Presentacin de peytio procedentes de proteinas del inietien te fa calula, Las céluas que presonin antigenos se unen a proteinas Leta, br Ceonducen a interior de le cul y exis los peptides que se forman 3 sii le dligestin de estas proteinas ow las Drateinas MHC de clase I a I4940 |---—— CAPITULO 33 « El sstema inmunitario © “® sco 2334 conecepor C4 fsa protein conte de custo doen dle mmuogloblna dspuestos en tndem ces proyetan a par deb superice dttan ethos T ayant Ila ha encontrado un pat6geno y funciona como una Hamada de socorro, Por el ccontrario, la asociacién con una proteina MHC de clase I es sefal de que la oflula, ‘ha sucumbido a la accién del patégeno y es una Hamada para su destruccién 33.5.5 Las células T ayudantes dependen del receptor de células T y de CD4 para reconocer péptidos extrafios en las células que presentan antigenos [La estructura global de una molgeulis MHC de clase Tes sorprendentomenteparecida lade las moléculas de clase I. Las moléculas de clase Tl est formadas por una ca. dena ede 33 kd uni de forma no covalente con una cadena 8 de 30 kl (Figure 33.3). ies Iter Vista dere ariba “® rrcunn 32.33 Proteina MHC de dase. Ua peteng WAC de see eed pe caderas ay 8 homdlogs, cada nade ela con wn dino ene entero amino que nsttie a tad dela euctra ques une» pepiosy un dominio de rmunogluina fel externa cabot. Higa deri app parce aloes pote NC ce ls per se dtngue pose ets aie po os dos exvemes, que permite ques fren MC de cise se uran 3 pepon mi grandes ue fs ane 9s ese (Cada una contiene dos dominios extracelulares, un segmento transmembranal y una cola citosdlica corta El lugar de unin a péptidos estéformado por los dominios ce; Y Bis ¥ cada uno de ellos aporta una hélice larga y parte de una hoja B. Por tanto, en las moléculas MHC de clase T y de clase HT encontramos los mismos elementos estnucturales, pero las cadenas polipeptidicas se combinan de formas distinas. Las rmoléculas MHC de clase I parecen formar dimeros estables, a diferencia de las mo- léciulas de clase T, que son monomeéricas. El lugar de unién a péptidos de las molé- culas de clase T estéabierto por los dos extremos, de modo que el surco puede aco- ‘modar a péptidos més grandes que los que se pueden unir a las moléculas de clase I; por regia genera! se unen péptidos de entre 13 y 18 residuos de longitud. La es pecificidad en la unién a péptidos de cada molécuia de la clase IT se basa en la existencia de cavidades que reconocen determinades aminoéeides en posiciones con- ctetas a lo largo de la secuencia. Las células T ayudantes expresan receptores de células T que se producen a partir de los mismos genes que encontramos en las céhulas T citotoxicas. Estos receptores de células T interaccionan con las moléculas MHC de clase II de forma an- Joga a la interaccién entre las moléculs MHC de clase Ty los receptores de células TT. Sin embargo, las células T ayudantes y las células T citotéxicas se diferencian por otras protefnas que se expresan sobre su superficie. En concreto, las células T ayudantes expresan una proteina denominada CD4 en vez de CD8. CD4 esta for- ‘mada por cuatro dominios de inmunoglobulina que se proyectan a partir dela su perficie de la célula T y por una pequeiia regién citoplasmiética (Figura 33.34). Los dominios de inmanoglobulina del extremo amino de CD4 interaccionan com la base de la molécula MHC de clase Il. De este modo, por medio de la interaccién con C4, las células T ayudantes se unen especfficamente a células que expresan MHC de clase II (Figura 33.35).(A) Célula que presenta pépticos extranos © ‘procedenter del citaplasina en MHC de clase | MC de clase MHC de clase Péptido ‘Célula que peesana antigens cos Célula Tayudante FIGURA 33.35 Varlaciones sobre un tema. (A) Las cétuas Tcitotoxieas reconocen péptidos fextrafos expuestos por las proteinas MHC de clase | con la ayuda de! coreceptor CDS. (8) las céulas T ayudantes reconacen péptidas expuestos por las proteinas MHC de clase It de células especiaizadas que presentan antigenos con la ayuda del correceptor CDA. Cuando una célula T ayudante se une 2 una célula que presenta antfgenos que cexpresa un complejo MHC de clase II-péptido apropiado, se inicia una serie de rutas de sefalizacién andloga a ta de las células T citotéxicas gracias a la actividad de la quinasa Lek sobre las ITAMS de las moléulas de CD3 asociadas al receptor de las células T. Sin embargo, en vez. de desencadenar una serie de eventos que conducen a le muerte de la Célula adherida, estas rutas de sefatizacién dan lugar a la sec cin de citoquinas por parte de la célula ayudante. Las citogui znas son una familia de moléculas que incluye, entre otras, la in- terleucina-2 y el interferén-y. Las citoquinas se unen a receptores ‘especificos de las eétulas que presentan antfgenos y estimulan el ‘crecimiento, la diferenciacin y, en lo que se refiere a las células plasmaticas derivadas de las células B, la seerecién de anticuerpos (Figura 33.36). Por tanto, la entrada en la célula y la expos cin de partes de un patégeno extrafio ayudan a generar un entoro local en el que las células que forman parte de la defensa contra este patégeno pueden proliferar gracies a la actividad de Tas células T ay udantes. 33.5.6. Las proteinas MHC son muy variadas Las proteinas MHC de clase Ty 1, las que presentan los péptidos a las células T, se descubrieron ¢ causa de su papel durante el rechazo a los trasplantes. Normalmente, el sis- ‘ema inmunitario rechaza wn tejido trasplantado de una persona a ‘otra o de un rat6n a otro. Por el contrario, acepta 2 los tejidos tras- plantados de un gemelo idéntico al otro o entre ratones procedentes de una misma estirpe. Los andlisis genéticos pusieron de manifesto que el rechazo se produce cuando los tejidos se tras- plantan entre individuos que tienen genes distintos en el complejo principal de histocompatibilidad, una agrupacién de mas de 75 genes que desempefian papeles clave en la inmanidad. La longitud de Tos 3500 kb que abarca el MHC equivale pricticamente 2 1a ‘otalidad del cromosoma de E. coli. E! MHC codifica las protefnas de clase T (que presentan a las céTulas T citotéxicas) y las pro- ‘Célula que presenta antigenas Receptor oe MHC de close ‘ttoguinas Peptide — S > Desencadena ta secrecn ‘de ctoquinas Demin de a Taguinsa FIGURA 33.36 Actividad de las céulas T ayudantes. 1: bo cdlulas T ayudantes, fs asociaclin del receptor de coy | a lugar a la secrecién de citoquinas Estas citoquinas se sa los receptores de citoquina que se expresan sob spy 4e la cBluta que presenta antigencs, esimulanco ele celular, la diferenciacién y, er lo que respect lis «sis secrecion de anticuerpos.4942 \—- CAPITULO 33 + El sistema inmunitario “® srcune 3337 potimortsmo en proteinas MHC de dase Las postiones tls hagas con at ss de potimotime en blac humana se Icpresentanen forme de eseras on soe ‘scarred rin dete sine una proeina MIC de cae FIGURA 33.585 Vieus de fe rnmunodeticlencia humana, Representacién ja de VEL en f& que se muestran 2 protetnas y los dcidos mucilces que Io ‘omponen. Las glicaprateinas de a a que envudve el virus, gpa y 1120, se representa color verte oFcUrO / verde cla, EL RNA virco se muestra en of rojo y las moléculas de ia transcriptase fversa 0 azul (Seguin R Gi othe ADS is. Copyright © 1987 por Sint mean, lor derechos servados.| tefnas de clase IT (as que presentan a las células T ayudantes), asf como proteins de clase TH (componentes de la cascada del complemento) y muchas otras proteinas que desempefian funciones importantes en la inmunidad. Los seres humanos expresan seis genes de clase I distintos (tes procedentes de ‘cada progenitor) y seis genes distintos de la clase TI. Los tres foci para los genes de clase I reciben el nombre de HLA-A, -B y -C; los de los genes de clase Ilse Tia- man HLA-DP, -DQ y -DR. Estos loci son mucy polimérficos; existen multitud de alelos de cada uno en la poblacién. Por ejemplo, se conocen més de 50 alelos para HLA-A, -B y -C; cada afio aumenta el mimero de alelos descubiertos. Por tanto, la probabilidad de que dos personas no emparentadas tengan protefias idénticas de ‘clase I y de clase MI es muy pequetta (<10™), fo que explica el reciazo a fos trasplantes a menos que los genotipos del donante y del receptor sean muy parecidos de antemano, Las diferoncias entre las protefnas de clase T se Tocalizan principalmente en fos dominios «4 y a, que forman el lugar de unién a péptidos (Figura 33.37). El do- 1inio a3, que interacciona con una microglobulina Bs constante, esté may conser. vado, Andlogamente, las diferencias entre las proteinas del clase Il se concentran en las proximidades del surco al que se unen los péptidos. ;Por qué varian tanto las proteinas MHC? Su diversidad permite que se pueda presensar una muy amplia gama de péptidos a tas células T. Una molécula de clase [ 0 de clase Il concreta podria no unirse a ninguno de los fragmentos peptidicos de una protefna virica. La probabilidad de que encajen aumenta notablemente con la existencia en cada indi vviduo de varias versiones (generalmente seis) de cada clase de protcina expositor Si todos los miembros de una especie tuviesen moléculas de clase T y de clase II ‘dénticas, la poblacién seria mucho més vulnerable a la destruccién por parte de un patégeno que hubiera evohucionado para evitar ser expuesto. En el set humano, la evolucién del amplio repertorio de MHC ha venido determinada por la selecci6n de ‘aquellos miembros de la especie que resisten infecciones @ las que otros miembros de Ja poblacién son vulnerables. 33.5.7 Los virus de la inmunodeficiencia humana inutilizan el sistema Inmunitario al destruir las células T ayudantes En 1981, se identificaron los primeros casos de una nueva enfermedad que ahora se conoce como sindrome de inmunodeficiencia humana adguirida (SIDA). Las vic- timas morfan de infeeciones atipicas porque su sistema inmunitario estaba inuti zado, Dos atios después, Luc Montagnier y sus colaboradores identificaron la causa, EI SIDA esté provocado pot el virus de la inmumodeficiencia humana (VIE), del ue se conocen dos tipos principales: VIH-I y el mucho menos frecuente VIH-2. Como otros retrovirus, el genoma de VIH consiste en un RNA de hebra sencilla que se replica por medio de un DNA intermediario de doble hebra. Este DNA virico se integra en el genoma de la célula hospedadora. De hecho, los genes viticos solo se transcriben una vez que se han integrado en el DNA del hospedador. 1 virién de VIH esté rodeado por una membrana que consta de una bicapa li- Didica que alberga dos glicoprotefnas: gp41, que atraviesa la membrana y que esté asociada a gp120, localizada en la cara extema (Figura 33.38). El interior del virus presenta dos copias del RNA geriimico junto con RNAs de transferencia asf como varias moléculas de una trancriptasa inverse, Este conjunto se encuentra rodeado de multiples copias de dos proteinas denominadas p18 y p24. La célula hospedadora de VIH es la célula T ayudante, Las moléculas de gp120 de la membrana de VIH se unen a las moléculas CD4 de la superficie de la célula T ayudante (Figura 33.39). Esta interaccién permite que la gpI vitica que la acompafia inserte su cabeza amino terminal en la membrana de le edlula hospedadora, La membrana virica y la membrana de la eélula ayudante se fusionan y el contenido del virus se vierte directa- ‘mente en el citosol. La infeccién por parte de VIE provoca la destruccién de las cé- lulas T ayudantes porque la insercién de las glicoprotefnas viticas y le gemacidn de Jas particulas del virus inerementan de manera notable la permeabilidad de la mem- bana plasmatics det hospedador. La entrada de iones y agua destruye el equilibrio ‘6nico, provocande la lisis osmética"] rrcuns 3339 receptor vt comple consid por una forma moda de 1a glicoproteinagpt20 de acer de My un peptide que crrerpende es doa dominos de exttemo amino dea protena CD4 de una cE Tajudarte nos musta Co se cla ifecén ica de as cBhdas T ayuda TF desaolo de una vacun efecva conta el SIDA es dil debido ale diversidad de antigenos en las cepas de VIH. Como su mecanismo de repli- cacién es bastante propenso a cometer errores, una poblacién de VIH presenta un conjunto de proteinas en su cubierta que cambia constantemente. De hecho, la tasa de mutacién de VIH es por lo menos 65 veces mayor que la del virus de ta gripe. En la actualidad, uno de los principales objetivos consiste en definir las secuencias de estas proteinas del VI que mds se conservan y utilizarlas como inmundgenos. 33.6 LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS FRENTE A ANTIGENOS PROPIOS SE ANULAN La funcién principal del sistema inmunitario consiste en proteger al individuo de la invasion de organismos extrafios. Pero, ,e6mo consigue el sistema inmmunitario evitar que se organicen ataques contra el organismo hespedador? En otras palabras, e6mo distingue el sistema inmunitario 1o propio de lo fordneo? Obviamente, las protefnas del propio organismo no llevan una etiqueta especial que: les identifica como tales, En vez de ello, en las etapas tempranas del desarrollo de las cétulas del sistema inmunitario existen procesos de seleccién que matan o anulan @ aquellas células del sistema inmunitario que reaceionan intensamente con antigenos propics. EI paradigma evolutivo sigue vigente; se generan células del sistema inmunitario ‘que reconocen antigenos propios, pero los mecanismos de seleccién las eliminan durante el proceso de desarroti. 33.6.1 En el timo, las células T se someten a una seleccién positiva y a una seleccién negativa El nombre de células T deriva del lugaren el que se producen: el timo, un pequefio ~, el brazo de palanca se encuentra ro- {ado unos 90 grados con relaci6n a su posicién con el complejo ADP-VO4"~. ;COmo puede proclucir esta gran transiciGn Ia identidad de las especies del centro de unién ' nucledtidos? Alrededor del centro de unién a nuclestidos dos regiones, andlogas 4 las regiones conmutadoras de las protefnas G (Seccién 15.1.2), se posicionan pré- ximas al grupo 7y-fosfato del ATP y adoptan una conformaciGn més distendida que ‘cuando dicho grupo esté ausente (Figura 34.11). Este cambio ‘conformacional permite encajarse en esta posiciGn a la a-hé- Pesicién del lic lag denominadshdceranonisore ofc rid. Elex- (7, tag epee tremo carboxilo terminal de la hélice repetidora interacciona con las estructuras de la base del brazo de palanca y, mediante un cambio en la posicién de la hélice transmisora, permite una reorientacién del brazo de palanca. La unién con el ATP disminuye de forma significative la sfinidad de Ja cabeza de 1a miosina por los filamentos de actina, Hasta el momento no ha sido posible determinat la es- twuctura a alta resolucién de los complejos miosina-actina, por tanto, el mecanismo bisico de este cambio permanees desco- nocido, Sin embargo, el extremo amino terminal de la hslice repetidora interacciona con los dominios, de la miosina que se tunen a la actina, lo cual claramente sugiere una via para el aco- plamiento entre Ja unién con nuclestidos y los cambios en la Heélice transmisara ‘Complejo miosine-ADP ‘ride al ADP yoo ‘brazo de palanca tunido a ADP-VO. afinidad por la actina, La importancia de los cambios en la afinidad por la actina se pondrn en evidencia cuando estudiemos cl papel de la miosina en Ia produccién directa del movimiento (Seccién 34.2.4). En la quinesina, ocurren cambios conformacionales anélo- gos. Las quinesimas, también, tienen una hétice transmisora que puede adoptar configuraciones diferentes cuando la quinesian se une a diversos nucleétidos. Sin embargo, fas quinesinas ca- recen de un brazo de palanca achelicoide, En su lugar, un segmento relativamente corto denominado cuello de enlace varia su conformacién en respuesta a la unién con los nucleétidos Conmutador i vo, Eonmutador FIGURA 24.17 Helle tansmisora La superposicén de ‘eernentos clave en las dos formas oe la miosina de vii muesta tos camber estructural transmiidos por la hice repetidore desde fos conmutadores ly I al brazo de paanca. Los onmutadore I yi inteaccionan con el VO." en el lugar que Sera ocupado por e grupo ylostato del ATP. La estuctra del complejo mosna-ADP.VO,)™ se representa en colores plidos.complejo quinesna ATP > alice transmisora Lazo P Conmutadores yi eto de enlace ® hicunn 3412 custo de enlace. comporicion dea ests de a auneina unida a ADP y a un andogo del ATP. Et euelo de enlace (oarana), cue conects el dominio Ge cabeza del esto de ln moléula de quinesina, e une al dominio de ln cabera en presencia de un anlogo del AT, pero slo ets ie en prosancia de ADP (Figura 34.12). El cuello de enlace se une al dominio de la cabeza de la quinesina cuando esti unido a ATP, pero se libera cuando el centro de unién a nuclestidos est libre o unido @ ADP. La quinesina difiere de la miosina en que la unién con ATP incrementa la afinidad entre la quinesina y su elemento de unin, los microtibulos. En la Tabla 34.1 se comparan las propiedades de la miosina, quinesina y una proteina G heterotrimérica. Antes de volver a estudiar cémo se utilizan estas propic ddades para transformar la energia quimica en movimiento, debemos de considerar las propiedades de tas guias a lo largo de las cuales se desplazan estos motores. a TABLA 34.1 _Efecto de la uni6n a nucleétidos sobre la afinidad de la proteina Unida a Proteina NTP. NOP Miosina (ATP 0 ADP) Afinidad por la actina Baja Alta (Quinesina (ATP 0 ADP) Afinidad por los microtibutos Alta Baja roteina G heterotrimérica (subunidsd a) (GTP © GDP) Afinidad por el dimero By Baja Alta Afinidad por los efectores Alta Bajo "34.2 LAS MIOSINAS SE DESPLAZAN A LO LARGO DE FILAMENTOS DE ACTINA Las miosinas, quinesinas y dineinas se desplazan mediante la oscilacién cictica alter nante entre estados de afinidad diferentes para ls largas macromoléculas poliméricas, ue las sirven de guia. Para la miosina, la guia molecular es una forma polimérica de ‘actina, una protefna de 42 kd que es una de las protefnas mas abundantes en las cé- Iulas evcaridticas; normalmente es més del 10% del contenido total de proteinas. En Ja célula, los polimeros de actina estén continuamente ensambléndose y desensam- bléndose en una dindmica muy activa, acompafiada de la hidr6lisis de ATP. A escala ‘microscépica, Ios filamentos de actina participan en Ia reorganizacién dindmica de! itoesqueleto y de la eélula en sf misma y partieipan en otros mecanismos de motili-
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