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Eredit Extranucleare

Leggi dell'ereditariet non Mendeliane.


Molti organismi ricevono dei geni extracromosomiali come ad esempio quelli dei mitocondri che in
genere vengono ereditati dalla linea femminile. L'eredit non mendeliana ha 4 caratteristiche
fondamentali :
1. Non si ottengono rapporti di segregazione mendeliana perch! non " coinvolta la segregazione
meiotica.
#. $ geni extranucleari manifestano in genere una eredit uniparentale. $l fenotipo che esprimono"
quello materno e quindi si parla di eredit materna. %uesta eredit " dovuta al fatto che il gamete
femminile contiene una quantit di citoplasma superiore a quella del gamete maschile e quindi anche
gli organelli come i mitocondri sono di derivazione materna.
&. $ geni extranucleari non possono essere mappati sui cromosomi nucleari.
4. Non " influenzata dalla sostituzione nucleare con un genotipo diverso.
L'eredit non mendeliana " stata osservata in vari organismi uno di quelli su cui si " valutata questa
condizione " in Mirabilis jalapa conosciuta come 'ella di notte. %uesta pianta pu( presentare le foglie
in diversi colori infatti normalmente le foglie sono verdi ma si ritrovano anche foglie 'ianche in
quanto una mutazione del cp)N* +)na del ,loroplasto- fa si che il colore verde dei cloroplasti non si
esprima. .icordiamo che i cloroplasti 'ianchi non sono fotosintentici. *lcuni esempi di eredit non
mendeliana legata al mitocondrio sono : mutanti respiratori nel lievito fenotipo po/0 di Neurospora e
nel Maschio la sterilit citoplasmatica. La Neurospora crassa che ha la mutazione po/0 " una
neurospora a crescita lenta in pratica una mutazione che consiste di una delezione di 4'p porta ad una
deficienza di alcuni citocromi mitocondriali + a causa di una mutazione dell' r.N* della su'unit
piccola del ri'osoma mitocondriale- che portano ad una crescita lenta dell'organismo. %uesta
mutazione " legata alla madre infatti se la femmina ha la mutazione po/0 tutta la sua progenie la
possieder mentre se il maschio " affetto dalla mutazione non la trasmetter ai figli.
Il Dna promiscuo " un trasferimento di materiale genetico dal cloroplasto al mitocondrio oppure da
mitocondrio e cloroplasto al nucleo ad esempio questo avviene in molte piante in cui si osservano delle
inserzioni di genoma mitocondriale o dei cloroplasti nel genoma nucleare. Ma il )N* promiscuo non "
un caso relegato solo alle piante ma anche agli uomini. $nfatti nel )N* umano sono stati identificati
circa #12 frammenti di )N* mitocondriale.
La Maschio3sterilit citoplasmatica " stata identificata in molte specie di interesse agronomico come:
mais grano segale girasole sorgo colza ecc. La pi4 studiata " la ,M536exas del Mais. $l )N*
mitocondriale determina delle patologie se esso " alterato ovviamente " inutile ricordare che tali
patologie materne vengono trasmesse a tutta la prole se invece interessano il maschio esse non
verranno trasmesse alla prole alcune di queste patologie sono: Neuropatia ottica ereditaria di Le'er
5indrome di 7earns35a0re ed 8pilessia mioclonica a fi're stracciate. 8sistono anche eredit /iller in
cui il rimescolamento citoplasmatico porta anche alla trasmissione di alcuni virus presenti nel
citoplasma. L'effetto materno " diverso dall'eredit non mendeliana.
Mutazioni Cromosomiche
Le mutazioni cromosomiche possono essere distinte in spontanee e in indotte. Le prime sono spontanee
mentre le seconde possono essere l'effetto di una esposizione ad agenti mutageni sia chimici che fisici.
%ueste mutazioni determinano la variazione della struttura e9o del numero di cromosomi + aneuploidie
o poliploidie- le mutazioni possono essere rilevate mediante analisi genetica.
Le anomalie cromosomiche si possono distinguere in :
3 Costituzionali: se tutte le cellule dell'organismo presentano il cromosoma a'errante. La causa in
genere " un gamete difettivo o una fecondazione anormale.
3 Somatiche: che si verificano solo in alcune cellule o tessuti e determina un individuo geneticamente
a mosaico.
Le mutazioni costituzionali spesso sono dovute ad anomalie nel gamete quindi si parla di mutazione
germinale. *d esempio se uno spermatozoo " portatore di una mutazione essa si presenter anche nello
zigote e quella mutazione sar propra di tutto l'organismo che si svilupper. :ccorre ricordare che uno
zigote non significa necessariamente un individuo " possi'ile avere # o pi4 individui dallo stesso
zigote e quindi la mutazione si esprimer su tutti gli individui che si avranno dallo zigote. ;na
mutazione somatica pu( avvenire durante lo sviluppo dell'organismo e alcune linee cellulari di quell
organismo che presentano la mutazione l'avranno e la trasmetteranno a linee cellulari derivanti dalla
linea cellulare mutata queste mutazioni in certe linee cellulari possono avvenire anche da adulti e
determinano l'insorgenza del cancro.
Anomalie strutturali
5ono il risultato di rotture cromosomiche ed eventualmente di ricongiungimenti di porzioni
cromosomiche. 8sse si distinguono in : delezioni duplicazioni inversioni e traslocazioni.
Le anomalie strutturali si distinguono in :
3 Anomalie bilanciate dove non si ha acquisizione o perdita netta di materiale cromosomico
+inversioni traslocazioni 'ilanciate- ed in genere non hanno effetti sul fenotipo. 6ranne la rottura
cromosomica che distrugge un gene o che influisce sull'espressione genica e le traslocazioni 'ilanciate
<3autosoma che vanno incontro ad inattivazione del cromosoma <.
3 Anomalie sbilanciate dove si ha l'acquisizione o la perdita di materiale cromosomico
+delezioneduplicazione-. )ovute ad una segregazione errata durante la meiosi in un portatore di una
anomalia 'ilanciata.
Le anomalie cromosomiche strutturali possono essere il risultato di :
a. 8rrori nella riparazione del )N*
'. .otture dei cromatidi + che si possono verificare durante la fase 5 del ciclo cellulare -
c. .otture dei cromosomi nella fase =1
d. .iparazione scorretta delle rotture che pu( causare la formazione di cromosomi acentrici cromosomi
dicentrici o isocromosomi.
La maggioranza delle mutazioni causata dalla rottura del DA. Le estremit rotte non hanno
telomeri e possono diventare estremit >adesive? per cui potremmo avere dei cromosomi ad anello.
Le delezioni possono essere di due tipi interstiziali o terminali. ;na delezione interstiziale cade nel
mezzo di un cromatidio ed interessa le regioni presenti nel mezzo del cromatidio come risultato
avremo un cromatidio pi4 corto dove a''iamo perso l'informazione genetica contenuta in quelle regioni
delete. Nella delezione terminale perdiamo le regioni terminali dei cromatidi ed esse ne rimuovono le
estremit.%ueste portano ad un danno nella doppia elica di )N* e quindi avremo il caso in cui delle
estremit di )N* si ricom'inano >a caso? ma intanto l'informazione contenuta in quel tratto perso
verr persa questo spiega anche perch! una delezione " pi4 pericolosa di una duplicazione in quanto in
un caso perdiamo informazione genetica mentre nel secondo caso la raddoppiamo. Nelle delezioni
interstiziali osserviamo anche che le regioni che non vengono interessate dalla delezione sono quelle
che mantengono il centromero e solo quelle che mantengono il centromero verranno passate ai figli in
pratica se io ho un taglio lungo un 'raccio del cromosoma solo le regioni connesse al centromer( non
verranno perse in quanto durante la duplicazione cellulare i microtu'uli del fuso mitotico si agganciano
al centromero quindi se una regione si trover staccata da esso avremo che quella regione non passer
alle cellule figlie che quindi avranno una perdit di informazione notevole rispetto ad una delezione
nelle regioni terminali del cromosoma. La duplicazione delle sequenze pu( portare al crossing3over
ineguale in cui si ha un crossing3over che genera una delezione interna in pratica durante la meiosi 1
si forma una ansa di delezione e quindi quando i due cromosomi omologhi si appaieranno questo far si
che uno dei due perda quella regione interessata dall'ansa di delezione questo genere una parziale
monosomia in quanto i geni interessati sull' ansa non verranno deleti mentre quelli sull'omologo si e
quindi avremo i cromosomi omologhi dove su uno avremo tutti i geni di quel cromosoma mentre l'altro
risulter difettivo di alcuni e quindi parliamo di emizigosi. L'emizigote " un gene presente in singola
copia.
Le duplicazioni
Le duplicazioni sono causate da eventi di crossing3over ineguale fra cromosomi omologhi queste
duplicazioni determinano un maggior numero di copie di una determinata regione cromosomica. Le
duplicazioni possi'ili sono:
a. in tandem in cui i segmenti sono l'uno vicino all'altro
'. in tandem in!erse in cui l'ordine dei geni del segmento duplicato " inverso rispetto all'originale
c. in tandem terminali" in cui i segmenti in tandem sono disposti all'estremit del cromosoma.
Le in!ersioni
#elle in!ersioni il segmento tra $ punti di rottura si reinserisce dopo una rotazione di %&'( nello
stesso cromosoma#
$n genere le inversioni non causano anormalit nei portatori dell'inversione purch! il riarrangiamento
sia 'ilanciato quindi non vi sia stata una perdit o un aumento di materiale genetico. Nella progenie dei
portatori " possi'ile che si formino riarrangiamenti cromosomici s'ilanciati. Nell'uomo " frequente
l'inversione sul cromosoma + inv+1-p11q1#- @ l'inversione tra la regione 1 sotto 'anda 1 del 'raccio
corto del cromosoma 1 e quella del 'raccio lungo regione 1 sotto'anda #+ questa inversione "
pericentrica- . %uesta inversione non ha effetti dannosi ma nelle coppie portatrici di inversione il
rischio di a'orti " del &AB. Le inversioni possono essere anche paracentriche e pericentriche. Nel
primo caso a''iamo inversioni che interessano una regione che non si trova a cavallo di # 'raccia del
cromosoma e quindi non interessa nemmeno la zona centromerica mentre nel caso di quella
pericentrica a''iamo una inversione che interessa regioni che si trovano su 'racci cromosomici
differenti quindi l'inv+1-p11q1# " una inversione pericentrica in quanto interessa una regione del
'raccio corto + p @ petit3- e una del 'raccio lungo +q- .
Cromosoma ad anello o )ing#cromosome
,on il termine ring si intende una a'errazione cromosomica provocata da una doppia rottura in cui le
parti terminali sia p che q sono perse il telomero e alcune parti informazionali quindi vengono perse.
8ssa " una mutazione s'ilanciata e l'effetto dipende da quanto )N* viene perso. $l cromosoma C ad
anello causa ritardo nella crescita e nello sviluppo ritardo mentale tratti facciali caratteristici
anormalit scheletriche pro'lemi di locuzione ed altri.
La traslocazione avviene quando # cromosomi non omologhi si scam'iano tratti di )N*. La
traslocazione reciproca pu( portare a # tipi di risultati. Nel primo caso a''iamo uno scam'io di
frammenti centrici ed acentrici e questo porter ad avere un cromosoma dicentrico e un cromosoma
acentrico +che non ha il centromero- e queste cellule non sono sta'ili nella mitosi. $nvece se lo scam'io
interessa due frammenti acentrici a''iamo la traslocazione reciproca e quindi la cellula sar sta'ile in
mitosi. $l cromosoma dicentrico " il risultato di una traslocazione tra un frammento acentrico ed uno
centrico e quindi avremo un cromosoma con # centromeri ed un cromosoma senza centromeri che
quindi nella mitosi non verr agganciato dai microtu'uli del fuso mitotico e quindi l'informazione di
quel cromosoma viene persa nella progenie. La traslocazione pi* comune +uella )obertsoniana" il
riarrangiamento avviene con una frequenza di 191AAA individui. $nteressa i 'racci lunghi dei cromosomi
acrocentrici +quei cromosomi che presentano il centromero in prossimit delle estremit- i 'racci corti
vengono persi. $ portatori hanno un cariotipo caratterizzato da 4D cromosomi e queste traslocazioni
sono considerate 'ilanciate anche se si perde del materiale.$n questo tipo di traslocazione i cromosomi
sono sta'ili.
La traslocazione " responsa'ile di un particolare tipo di cromosoma che si ritrova nei pazienti affetti
da Leucemia Mieloide Cronica +,ML-. ;n frammento del 'raccio lungo del cromosoma ## viene
traslocato sul 'raccio lungo del cromosoma 1 questa traslocazione " frequente nelle cellule tumorali.
Nella patologia descritta avviene che un parte del gene a'l che si trova sul cromosoma ## viene
traslocato sul gene 'cr che si trova sul 'raccio lungo del cromosoma 1 e questo porta alla produzione di
una proteina chimerica a'l3'cr che induce la proliferazione cellulare + a'l da protoncogene ad
oncogene-. L'isocromosoma un cromosoma che presenta $ bracci uguali essi si originano in
seguito ad un processo di delezione di un 'raccio del cromosoma da cui si originanoe una successiva
duplicazione del 'raccio non deleto a questo punto una traslocazione sul centromero dello stesso porta
alla formazione del cromosoma che presenta # 'racci di ugual lunghezza e con la stessa informazione
genica. ;n esempio di isocromosoma " quello del cromosoma < nella sindrome di 6urner in cui
a''iamo un isocromosoma che presenta due 'racci lunghi +q-. E&1F
Mutazioni geniche
3 Le mutazioni di coppie di 'asi possono avvenire in qualunque parte del genoma di un organismo.
3 Le mutazioni pi4 importanti per i genetisti sono quelle che cadono nei geni
3 Le mutazioni sono la pi4 importante fonte di varia'ilit genetica delle specie e sono quindi importanti
elementi per il processo evolutivo.
;n carattere " controllato da uno o pi4 geni. ;n carattere monogenico " dipendente da un solo gene ma
per ogni gene esistono # forme alternative e quindi queste vengono definiti alleli. Ma come si sono
originati gli alleliG * causa di una mutazione genica. $n genere una mutazione porta alla perdit di
funzione delle proteina e in molte patologie si riscontrano mutazioni a carico di singoli geni.
Le mutazioni geniche sono , silenti" missenso" delezioni-inserzioni di .rame" nonsenso" .rame#shi.t"
splicing" delezioni-duplicazioni" con!ersioni geniche" in!ersioni" trasposizioni di elementi ripetuti
e mutazioni dinamiche/
*desso prendiamo in esame le varie mutazioni geniche :
3 Mutazioni puntiformi esse sono sostituizioni geniche che coinvolgono l'alterazione di uno o pochi
nucleotidi. Ma l'effetto sul )N* e sulle proteine pu( essere molto profondo. 8ssa consiste nel cam'io
di una coppia di 'asi in un gene.
3 Mutazioni silenti esse sono mutazioni che interessano un intero codone che codifica per un
aminoacido che per( non porta un cam'io dello stesso + questo perch! il codice genetico " degenerato
ed " ridondante -
3 Mutazioni missenso sono quelle mutazioni che portano ad un cam'io nel codone ed alla sintesi di un
aminoacido differente queste mutazioni in genere portano solo piccole variazioni di funzione nella
proteina ma ci sono casi particolari in cui essa ha conseguenze molto gravi.
3 Mutazioni sinonime sono quelle mutazioni che non portano ad un cam'io del prodotto proteico in
pratica un codone viene sostituito con un codone che codifica un'altro aminoacido ma esso ha propriet
simili a quello sostituito quindi non porta grandi danni alla proteina. %uesta sostituzione di aminoacido
" detta sostituzione conservativa dove un aminoacido viene sostituito da un altro aminoacido con
propriet chimiche simili. $n pratica la carica elettrico dell'aminoacido sostituito " uguale a quella di
quello di partenza e questo non determina variazioni nel folding della proteina in quanto le cariche
elettriche sono fondamentali per il ripiegamento proteico e un cam'io di forma portere''e anche ad un
cam'io di funzionalit.
3 Mutazione nonsenso " quella mutazione che determina la sostituzione di un codone con un codone di
stop e quindi avremo un prodotto proteico non completo . La funzionalit proteica dipender da dove "
avvenuta la sostituzione con il codone di stop.
3 Mutazione frame3shift sono mutazioni che comportano uno slittamento nel frame di lettura del gene
possono essere causate da una inserzione9delezione di un numero di nucleotidi non dividi'ile per &
quindi questo determina una spostamento della cornice di lettura e quindi un prodotto genico alterato
3 Mutazioni in siti di splicing sono mutazioni che interessano il pre3m.N* che deve essere spliciato e
queste mutazioni possono determinare un cam'io nei siti di splicing e quindi la possi'ilit di avere
diversi siti di splicing che porteranno ad m.N* maturi differenti e proteine differenti.
=li effetti fenotipici delle mutazioni sono : perdita di funzione acquisto di funzione condizionali
letali morfologiche e 'iochimiche.
EHF
)iparo del DA
$l )N* pu( essere riparato occorre ricordare che i danni al )N* sono piuttosto frequenti e che le
cellule hanno meccanismi di riparazione. ;na riparazione del )N* costa di 4 fasi chiave:
1. $dentificazione del danno al )N*I
#. *ttivazione dei meccanismi di riparoI
&. 5intesi del )N* +polimerasi-
4. 5aldatura delle estremit del )N* +ligasi-
I sistemi di riparo del DA che ho gi visto in Jiologia Molecolare qui vengono solo elencati quindi
li elencher( anche io :
a. *ttivit di proof3reading della )N*polimerasi : attivit esonucleasica &'3D'
'. 5istema di riparo da alchilazione delle 'asi che avviene per mezzo dell'enzima metil3trasferasi
c. 5istema di riparo che escinde i nucleotidi dal filamento particolarmente utile quando si formano i
dimeri nucleotidici +timina3timina-
d. 5istema di riparazione per appaiamento errato
c. 5istema di riparazione per ricom'inazione

0enetica del Cancro
Le cellule che si discostano dal loro programma genetico normale e danno origine a masse di tessuto
sono dette tumori. $l processo che porta una cellula a rimanere 'loccata nella sua fase di crescita " detta
trasformazione. Le cellule sane crescono solo quando il 'ilanciamento tra segnali di stimolazione ed
ini'izione provenienti dall'esterno consentono la proliferazione cellulare. Le cellule trasformate quindi
crescono indipendentemente dagli stimoli esterni sono in grado di eludere gli stimoli apoptotici e non
mostrano ini'izione da contatto. 5e le cellule trasformate rimangono circoscritte in una massa tumorale
unica il tumore " definito 'enigno. 5e invece queste cellule iniziano ad espandersi e a distruggere i
tessuti circostanti questo viene definito maligno. ed " indicato con il nome di cancro. Le cellule
tumorali utilizzano i vasi sanguigni preesistenti in genere l'organismo tende ad occluderli in maniera
tale da portare queste cellule in condizioni ipossiche ma esse hanno dei fattori pro3angiogenici per cui
si formano nuovi vasi sanguigni che le alimentano questi vasi si collegano al sistema circolatorio e
linfatico e da li queste cellule possono spostarsi per tutto l'organismo. %uando delle cellule tumorali
maligne si diffondono per tutto l'organismo si parla di metastasi. La metastasi " influenzata da
condizioni anatomiche e dall'affinit delle cellule tumorali a svilupparsi in determinati tessuti. La
comparsa di tumori nell'organismo si definisce oncogenesi.
Il controllo del ciclo cellulare
La progressione del ciclo cellulare " strettamente controllata dall'attivit di molti geni. $ punti di
controllo o chec/point sono delle tappe fondamentali in cui il ciclo cellulare si arresta. Le fasi del ciclo
cellulare sono =1353=#3M. $l primo chec/point " tra la fase =1 e quella 5 e sta'ilisce se la cellula deve
o meno proseguire nella fase 5 del suo ciclo. La fase =1 permane fintanto che la cellula non " >pronta?
per la fase 5 oppure le condizioni am'ientali non lo consentono. ;n altro chec/point molto importante
" quello tra la fase =# e quella M. $l terzo chec/point " nella fase M in cui i cromatidi devono essere
attaccati 'ene al fuso mitotico per innescare la separazione dei cromatidi e il completamento della
mitosi. Le transizioni del ciclo cellulare sono irreversi'ili. 5e c'" un danno al )N* o al fuso mitotico
si attiva il chec/point della fase M che arresta il ciclo cellulare ed attiva i meccanismi di riparo se il
danno viene riparato allora la cellula prosegue il ciclo cellulare. 5e il danno non viene riparato allora la
cellula va incontro all'apoptosi.
Il ciclo cellulare ha 1 componenti chia!e per il suo controllo :
a. le cicline che sono delle proteine cosK chiamate in quanto la loro concentrazione cresce e decresce
durante il ciclo cellulare.
'. le chinasi dipendenti dalle cicline +,d/- esse presentano # domini uno " catalitico +fosforilazione
attivatoria- mentre l'altro " un dominio regolatorio +fosforilazione ini'itoria-
c. regolatori dei complessi ,d/9ciclina
,iascuna delle fasi del ciclo cellulare " caratterizzata dalla presenza di specifici complessi ciclina9cd/:
CICLIA D - Cd2 3"4"5 6 0%
CICLIA E - Cd7$ 6 0%-S
CICLIA A - Cd7$ 6 S
CICLIA A - Cd7% 6 0$
CICLIA 8 -Cd7% 6 0$-M
)urante la fase =1 il repressore trascrizione p.J1 si lega ed inattiva il fattore di trascrizione 8#L che
regola positivamente la trascrizione dei geni necessari all'entrata in 5 +richiesti per la sintesi del )N*-.
$n risposta agli stimoli mitotici si formano # complessi =19,d/ che fosforilano p.J1. ;na volta
fosforilato p.J1 " inattivo e si stacca da 8#L quindi il fattore 8#L " li'ero di attivare i geni per
l'entrata nella fase 5 del ciclo cellulare. )urante la fase =# si forma un complesso =#9,d/ che " ini'ito
dalla fosforilazione del dominio regolatorio della ,d/ da parte della chinasi Mee1. %uando la cellula "
pronta ad entrare in mitosi interviene la fosfatasi ,dc#D che svolge una azione antagonista attivatrice
rispetto alla Mee1. La defosforilazione del dominio regolatorio e la fosforilazione del dominio
catalitico rendono attivo il complesso =#9,d/ e quindi possi'ile la transizione di fase da =# ad M.
*l chec/point M si forma un complesso che media l'u'iquitinazione della 5ecurina che " una proteina
che fino alla metafase 'locca la proteina 5eparasi. La degradazione della 5ecurina fa in modo che la
5eparasi possa separare i cromatidi fratelli che sono uniti dalle ,oesine. 5uccessivamente i cromatidi
fratelli possono migrare in modo opposto rispetto ai poli +*nafase-.
Il cancro una malattia genetica
,i sono molte indicazioni che suggeriscono che il cancro sia una malattia genica :
3 Ni " una forte incidenza di tumori particolari in alcune famiglie umane. $ tumori ricorrenti nelle
famiglie sono detti cancro familiareI se il tumore non sem'ra ereditato allora si parla di cancro
sporadico.
3 *lcuni virus inducono il cancro. $n quanto l'espressione del genoma virale durante il ciclo cellulare
pu( portare a delle alterazioni dello stesso e del sistema di controllo.
3 Le cellule che discendono da cellule cancerose sono tutte cancerose.
3 L'incidenza del canco aumenta in seguito all'esposizione agli agenti mutageni.
3 *lcune mutazioni cromosomiche sono associate a particolari forme di cancro. $n questo caso la rottura
di alcuni cromosoma influenza il ciclo cellulare ed " responsa'ile della perdita del controllo sul ciclo
cellulare.
I geni ed il cancro
Nel cancro i geni che mutano appartengono a & classi : proto3oncogeni i geni soppressori di tumori e
geni mutatori o del riparo.
1. $ prodotti dei proto3oncogeni stimolano la proliferazione cellulareI i proto3oncogeni mutati sono detti
oncogeni ed essi possono essere pi4 attivi dei geni normali o attivi in tempi e modi non appropriati.
#. $ prodotti dei geni soppressori di tumori non mutati ini'iscono la proliferazione cellulare le forme
mutate hanno perso la loro azione ini'ente.
&. $ prodotti dei geni mutatori o del riparo non mutati sono necessari durante il processo di replicazione
del )N* per mantenere integro il genoma quando perdono la loro funzione normale rendono la cellula
soggetta all'accumulo di errori e quindi a mutazioni.
I proto#oncogeni cellulari
La maggior parte dei proto3oncogeni umani ed animali sono geni normali che sono mutati e sono detti
proto3oncogeni. 8ssi svolgono un ruolo molto importante nella regolazione del ciclo cellulare. 5ono
geni il cui prodotto proteico promuove la proliferazione cellulare. 8' sufficiente che muti un solo proto3
oncogene di una coppia di omologhi per produrre un oncogene e quindi la perdita di controllo del
ciclo cellulare. Oer tanto queste mutazioni sono dominanti + in quanto si esprimono anche se uno solo
dei proto3oncogeni e mutato-. Oer definizione un oncogene " un gene che determina la proliferazione
cellulare non controllata. 5ono circa un centinaio i prodotti dei proto3oncogeni che sono stati
identificatiI essi sono stati anche raggruppati in diverse classi in 'ase alla somiglianza delle loro
sequenze nucleotidiche o alle omologie nelle sequenze aminoacidiche dei loro prodotti genici ogni
classe " caratterizzata da un particolare tipo di proteina. $n tutti i casi il prodotto di un proto3oncogene "
coinvolto nel controllo positivo della crescita e del differenziamento cellulare i prodotti dei proto3
oncogeni stimolano la crescita cellulare.
Da proto#oncogene ad oncogene
Nelle cellule normali l'espressione dei proto3oncogeni " strettamente controllata in modo che la
crescita e la divisione cellulare avvengano soltanto quando ci( " appropriato. %uando i proto3oncogeni
mutano in oncogeni questo controllo viene meno e quindi si va incontro ad una proliferazione cellulare
non programmata. 5ono 4 i tipi di mutazione che portano i proto3oncogeni a divenire oncogeni.
1- Mutazioni puntiformi nella regione codificante del gene oppure nelle sue regioni di controllo
possono mutare un proto3oncogene in oncogene causando un'aumento nell'attivit del prodotto genico
oppure nella espressione del gene che a sua volta determina un aumento di quantit del prodotto
genico.
#- )elezione di una parte della regione codificante o delle sequenze di controllo di un proto3oncogene.
Le delezioni causano alterazioni nella quantit o nelle attivit delle proteine codificate che stimolano la
crescita determinando l'attivazione non programmata di alcuni geni che promuovono la proliferazione
cellulare.
&- La 6raslocazione in seguito alla quale un proto3oncogene va sotto il controllo di un promotore pi4
forte per cui si ha una overespressione e quindi un aumento del suo prodotto genico e della sua
funzione. *lternativamente si acquisteranno nuove funzioni.
4- *mplificazione genica +aumento del numero di copie di un gene-. *lcune cellule tumorali presenta
pi4 copie dei proto3oncogeni. %uesto determina un aumento della quantit di prodotto genico ed una
aumento di attivit dello stesso che innesca la proliferazione non controllata delle cellule.
9ncogenesi !irale
La trasformazione delle cellule in uno stato neoplastico pu( derivare da infezioni da parte di virus
tumorali che inducono la cellula infetta a proliferare in modo incontrollato e a produrre un tumore.
+5inceramente credo che dipenda da dove si inserisce il genoma virale credo che se si inserisca
all'interno di una regione codificante per il sistema di controllo dei proto3oncogeni esso lo alteri e
quindi si ha una alterazione nel controllo del ciclo cellulare-. 8sistono virus tumorali ad .N* +causa
comune di insorgenza di cancro negli animali- e a )N*. *lcuni esempi di virus sono : virus del
sarcoma di .ous in pollo e il virus umano dell'immunodeficienza o P$N l'agente virale che " causa
della sindrome dell'immunodeficienza acquisita *$)5. 8sempi di virus a )N* che possono provocare
tumori sono : Oapilloma virus PJN che causa l'epatite J 8pstein3Jarr virus che causa la
Mononucleosi.
I !irus ad )A :)etro!irus; che causano tumori presentano all'interno del core proteico di forma
icosaedrica # copie di .N* a singola elica di C31A /'. $l core " circondato da un rivestimento
mem'ranoso l'envelope nel quale sono inserite delle glicoproteine. %uesto guscio glicoproteico
interagisce con la mem'rana plasmatica delle cellule per l'esattezza con i recettori presenti sulla MO.
quindi il virus penetra nella cellula +8u/ar0a-. $l genoma virale penetra nel nucleo della cellula e per
azione di una trascrittasi inversa codificata dal gene pol viene sintetizzata una copia di )N* a doppia
elica del genoma virale +)N* provirale- usando il filamento di .N* come stampo. $l )N* provirale si
integra nel cromosoma dell'ospite e le sequenze terminali vengono duplicate producendo lunghe
sequenze ripetute +L6.- queste sequenze contengono segnali di regolazione della sequenza virale.
$nfine le porzioni rimaste a singola elica + per effetto di tagli asimmetrici- sono copiate completando la
struttura della doppia elica in questo modo l'integrazione determina la duplicazione del )N* del sito
di integrazione. ;na volta integrato il )N* provirale" trascritto dalla .N* polimerasi $$ dell'ospite
dando origine per splicing alternativo a m.N* virali. 5ono & i geni che codificano per le proteine
necessarie alle funzioni del loro ciclo virale essi sono gag pol ed en!. $l gene gag codifica per un
precursore delle proteine virali il gene pol invece per un precursore della trascrittasi inversa e il gene
env per un precursore delle glicoproteine dell'involucro virale.
$ retrovirus che trasformano una cellula in virt4 dell'azione di uno o pi4 oncogeni virali sono chiamati
retrovirus trasducenti o retrovirus oncogeni acuti poich! hanno prelevato un oncogene dal genoma
cellulare. $l genoma virale si integra casualmente sul cromosoma e quindi successivamente esso va
incontro ad un processo di riarrangiamento che comporta delle delezioni a volte vengono deleti anche i
geni gag env e pol. %uando la cellula si duplicher tutte le cellule figlie avranno il genoma virale
inserito nel genoma cellulare ma il genoma virale e per la precisione le sequenze L6. determineranno
il ciclo cellulare di quelle cellule quindi avremo che alcuni proto3oncogeni vengono sovraespressi e
quindi si trasfromino in oncogeni. $ retrovirus non sono in grado di produrre progenie virale in quanto
mancano di alcuni geni per la riproduzione virale. %uesti retrovirus tuttavia possono produrre progenie
virale se la cellula viene attaccata anche da altri virus helper che forniscono loro i prodotti genici
necessari per la riproduzione virale. $ retrovirus che non posseggono oncogeni ma sono in grado di
attivare gli oncogeni presenti nelle cellule +proto3oncogene Q oncogene- sono detti retrovirus non
trasducenti oppure retrovirus oncogenici cronici. $l )N* virale si integra sul cromosoma dell'ospite in
forma di proto3oncogene a quel punto i proto3oncogeni passeranno sotto il controllo dei meccanismi di
controllo del virus e quindi avremo overespressione del proto3oncogene che diverr oncogene quindi la
cellula si trasformer in cellula tumorale. $n questo caso si parla di Mutagenesi inserzionale. 8sistono
retrovirus non trasducenti a lunga latenza che portano oncogeni prettamente virali. $n questo caso la
trasformazione della cellula " dovuta agli oncogeni virali. $n entram'i i casi il genoma virale " intatto e
quindi competente nella replicazione. I !irus tumorali a DA trasformano le cellule nello stato
canceroso per azione di uno o pi4 geni del genoma virale. %uesti virus procedono nel loro ciclo senza
trasformare la cellula in una cellula cancerosa. $n genere il )N* virale viene replicato in quanto si
integra. 5e la proteina che regola la replicazione del )N* virale si attiva allora la cellula si trasforma
nello stato canceroso in quanto la proteina fa si che la cellula ospite proliferi senza un controllo. $l
papillomavirus " un classico esempio di virus a )N* che pu( provare un tumore in particolare il
tumore della cervice uterina. + Le verruche della pelle sono tumori R -.
I geni soppressori dei tumori
$ prodotti normali dei geni soppressori dei tumori i'iscono la crescita e la divisione cellulare. %ualora il
gene soppressore dei tumori venga inattivato allora anche l'azione ini'itoria " persa e quindi pu( inziare
la proliferazione cellulare non programmata. Le mutazioni a carico dei geni sopressori dei tumori sono
recessive +fortunatamente- poich! la proliferazione cellulare pu( avvenire se entram'i gli alleli sono
inattivati.
EHF
Il gene soppressore dei tumori <=41
$l gene 6OD& codifica una proteina di D&/)a chiamata pD&. %uesto gene " coinvolto nel DAB dei
tumori umani. $l gene 6OD& " localizzato sul cromosoma 1Cp1&.1 + 'raccio corto del cromosoma 1C
regione 1 'anda & e sotto'anda 1 -. ,hi possiede un 6OD& mutato sviluppa la sindrome di
Li3Lraumeni in cui l'individuo sviluppa tumori in vari tessuti. %uesta mutazione " autosomica
dominante.
La proteina pD& " composta di &1& aa ed " un fattore trascrizionale regolato dalla fosforilazione e dalla
sua interazione con un'altra fosfoproteina il regolatore negativo Mdm#. $n una cellula normale
entram'e le proteine non sono fosforilate il che consente loro di legarsi insieme. Mdm# degrada pD& e
quindi la quantit di pD& " 'assa nella cellula. %uando il )N* " danneggiato pD& avvia una cascata di
eventi che portano all'arresto nella fase =1 del ciclo cellulare. $l danno al )N* determina la
fosforilazione di entram'e le proteine che non formano il complesso Mdm#3pD& e la degradazione di
pD& non avviene e quindi essa si accumula. Lunzionando come fattore trascrizionale pD& accende la
trascrizione dei geni della riparazione del )N* e di M*L1 quest'ultimo codifica una proteina di #1/)a
chiamata p#1 che si lega al comprello ,$,L$N* )9,d/ che ricodiamo essere un chec/point della fase
=195 e ne ini'isce l'attivit questo comporta un 'locco nell'entrata della fase 5 e quindi il ciclo si
arresta in fase =1. %uindi pD& svolge un ruolo nella morte programmata delle cellule +apoptosi-.
)urante l'apoptosi il )N* " degradato e il nucleo si condensa e successivamente la cellula viene
eliminata dai fagociti. OD& non induce i geni della riparazione del )N* e M*L1 ma attiva il gene J*<
+fattore pro3apoptotico-. La proteina J*< 'locca la funzione della proteina J,L3# che " un repressore
della attivit meta'olica dell'apoptosi. ;na volta che il repressore " 'loccato allora la cellula procede
con il suicidio. 5e entram'i gli alleli del gene 6OD& sono mutati a''iamo una pD& non funzionale che
quindi non porter alla attivazione di M*L1 e quindi non a''iamo p#1 che non 'loccher l'attivit di
ciclina )3,d/ e la cellula sar incapace di arrestarsi in =1 la cellula proceder nella fase 5.
Il gene mutatore
5i definisce gene mutatore un qualsiasi gene che una volta mutato aumenta la frequenza di mutazioni
spontanee in altri geni. $n una cellula normale questi geni sono coinvolti nella replicazione e nella
riparazione del )N*. %uindi se questi geni mutano allora possiamo avere una alterazione dei processi
replicativi e di riparazione. %uindi la cellula accumula errori e quindi mutazioni. Nella patologia del
cancro al colon senza poliposi + PNO,,- a''iamo che sono 4 i geni umani coinvolti in questa
patologia: hM5P1 hMLP1 hOM51 e hOM5# occorre una mutazione di questi geni per determinare
un aumento della pro'a'ilit di contrarre questa patologia. $nfatti questa malattia " autosomica
dominante e occorre una sola mutazione per inattivare l'allele +non mutato-. La mutazione di questi
geni comporta un accumulo di errori nel )N* cellulare e quindi un aumento di mutazioni. %uesto
indica che esistono pi4 geni coinvolti nello sviluppo del cancro quindi parliamo di geni sentinella e
geni custodi :riparatori;. $ geni sentinella ini'iscono la crescita cellulare e controllano il ciclo
cellulare. %uindi se questi geni mutano avremo divisioni incontrollate. Molti oncosoppressori ed
oncogeni sono geni sentinella. $ geni custodi invece codificano per proteine atte a preservare l'integrit
del genoma. %uindi le proteine codificate da questi geni riparano i danni al )N* se una mutazione
cade in qualcuno di questi geni quel meccanismo di riparazione verr compromesso e indirettamente
aumenteranno la frequenza di mutazioni nel genoma che quindi potr far insorgere tumori.
0enetica dello s!iluppo
Lo sviluppo" il processo di crescita regolata che deriva dall'interazione del genoma con il citoplasma e
con l'am'iente esterno. 8sso implica lo sviluppo programmato di eventi fenotipici a livello cellulare
generalmente irreversi'ili. Oer un organismo multicellulare lo sviluppo inizia con la formazione di uno
zigote in seguito alla fusione di uno spermatozoo e di una cellula uovo. Lo zigote " totipotente il che
significa che tale cellula pu( svilupparsi in qualsiasi tipo cellulare dell'organismo. $ diversi tipi cellulari
in cui una cellula pu( svilupparsi determinano il suo potenziale di sviluppo. Man mano che lo sviluppo
procede il potenziale di sviluppo si riduce. %uando il programma genetico sta'ilisce il destino di una
cellula essa diventa determinata e si parla di determinazione questa fase " ancora una fase precoce
dello sviluppo. Le modifiche cellulari avvengono durante la determinazione e seguono una direzione
che portano ad uno stato sta'ile. ;na cellula determinata ha un potenziale di sviluppo pari a A. La
determinazione cellulare pu( avvenire attraverso vari meccanismi ma quello pi4 diffuso " quello della
induzione cellulare. $n pratica una cellula o un gruppo di cellule invia un segnale induttivo ad altre
cellule che avranno cosK influenzato il loro sviluppo in un determinato tipo cellulare. )opo la
determinazione a''iamo il differenziamento che " l'aspetto pi4 spettacolare dello sviluppo. $n questa
fase le cellule determinate vanno incontro ad uno sviluppo cellula3specifico quindi daranno origine a
vari tipi cellulari con identit specifiche. ,ollegato al differenziamento vi " la morfogenesi in questo
processo vengono generate le strutture anatomiche e le strutture cellulari specifiche. La morfogenesi
implica divisioni cellulari regolate e modifiche della morfologia cellulare. Nella morfogenesi animale
il movimento cellulare " fondamentale.
Q 5viluppo in )rosophila
Q 8moglo'ina nello sviluppo dell'uomo
)icombinazione nei geni degli anticorpi
Ni sono delle eccezioni alla regola che non vi sia perdita di informazione genetica nell'uomo durante lo
sviluppo. ;n esempio " la perdita di )N* durante lo sviluppo delle cellule che producono gli anticorpi.
Le cellule responsa'ili della specificit immunologica sono i linfociti le cellule 6 e le cellule J. Le
cellule J si sviluppano nel midollo osso adulto. %uando queste cellule vengono attivate da un antigene
le cellule J si sviluppano in plasmacellule che secernono gli anticorpi. =li anticorpi si legano
specificamente agli antigeni che hanno stimolato la loro produzione. L'istaurarsi di una immunit per
un certo antigene dipende dalla selezione clonale un processo per cui le cellule che hanno gi
l'anticorpo specifico sulle loro mem'rane cellulari sono stimolate a proliferare e a secernere
quell'anticorpo. )urante lo sviluppo ogni linfocita viene predestinato a reagire con un particolare
antigene anche se la cellula non " mai stata esposta all'antigene. Ni sono milioni di cellule J in un
organismo e possono venire prodotti milioni di anticorpi diversi per ogni antigene. ,ome gruppo gli
anticorpi fanno parte delle proteine dette immunoglo'uline +$g-. 5ono costituite da # catene
polipeptidiche corte chiamate catene leggere +L- e # catene polipeptidiche lunghe chiamate catene
pesanti+P-. Le # catene P sono legate insieme da ponti disulfuro ed una catena L " legata a ciascuna
catena P da ponti disulfuro. La struttura assomiglia ad una S in cui i # 'racci legano l'antigene. Le due
catene L sono identiche per ciascuna molecola di $g cosK come le # catene P. La regione a cerniere
consente ai 'racci di muoversi nello spazio il che facilita la reazione di legame dell'antigene. Nei
mammiferi vi sono D classi di anticorpi + $g* $g) $g8 $g= ed $gM-. La classe pi4 a''ondante di
immunoglo'uline presenti nel sangue " quella delle $g= ogni catena polipeptidica di un anticorpo "
organizzata in domini di 11A aa. Nel caso di $g= a''iamo che ogni catena L ha # domini ed ogni catena
P ne ha 4. $ domini di entram'e le catene presentano delle zone N3terminali che sono molto varia'ili e
costituiscono i siti di legame con l'antigene queste sono dette regioni varia'ili. L'altra regione " la
regione costante. ;n mammifero pu( produrre 1AT2 @ 1ATU anticorpi diversi. 6uttavia non vi sono
a''astanza geni nel genoma per specificare un tale numero di anticorpi. 6ale varia'ilit " spiega'ile
con il fatto che vi sono dei riarrangiamenti nel )N* che avvengono durante lo sviluppo delle cellule J.
%uesti riarrangiamenti consistono nella congiunzione di diversi frammenti genici in modo da formare
un gene che verr trascritto per produrre la catena $gI questo processo " chiamato ricombinazione
somatica.