3, Patofiziologija staranja 3.1 Uvod 3.1.1 Kaj je staranje Staranje je postopno odpovedovanje homeostaze v odsotnosti bolezni, poskodbe ali njihovih posledic. Starostne spremembe se prikaZejo na celotnem organizmu kot zmanjana sposobnost preZivetja pod stresom, ‘na posameznem organu kot zmanjana delovna rezerva nato pa kot motena oskrba celega organizma ter na stopnji posamezne celice kot spremenjena presnova beljakovin, lipidov, ogljikovih-hidratov, DNA in RNA. Pomembna problema pri raziskovanju staranja sta: (i) logevanje vzrokov za starostne spremembe od posledic in (i) kako prepoznati tiste starostne spremembe, ki pomembno vplivajo na dolzino Zivijenske dobe. Starostne spremembe niso enake bolezenskim spremembam tudi e so podobne in sogasne [1). Zato pri @loveku véasih teZko logimo med bolezenskimi in starostnimi spremembami, ker s starostjo naraséa tveganje za razvoj dologenih bolezni. Na primer: (i) poviSan krvni sladkor na te&ée je starostna sprememba, sladkorna bolezen tipa IL pa bolezenska sprememba in (ii) upadanje kognitivnih’ sposobnosti je pogosta starostna sprememba, demenca pa je pogosta bolezenska sprememba po 65. letu [1]. Najboljsi vzorec prebivalstva za spremijanje starostnih sprememb so Sportniki, kjer tudi lahko izmerimo pomembno padanje telesnih in dusevnih sposobnosti Ze po 30. letu starosti [2]. Pri Eloveku logimo bioloSko in kronologko starost organizma, Kronoloska starost organizma je odvisna samo od Stevila let Zivljenja, bioloSka pa tudi od upada dusevnih in telesnih sposobnosti pri dologeni starosti. Kljub Mevilnim raziskavam, znanstvenikom Se ni uspelo doloditi “biomarkerje” za merjenje bioloske starosti posameznika, Med obelavnimi kandidati za bioloske oznagevalce starosti sta obseg glikozilacije kolagena in dele CD4 limfocitov-T [3,4]. Hitrost staranja je odvisna od zunanjih in notranjih dejavnikov. Pomembni zunanji dejavniki so (i) stres ali podhranjenost noseénice poveéujeta pri plodu verjetnost pojava sladkorne bolezni, bolezni srca ali hipertenzije ¥ zreli Zivijenski dobi; (ii) Zivljenski slog [prehrana, telesna aktivnost, Kkajenje), (iii) vplivi Skodljivih dejavnikoy iz okolja [npr. onesnazen zrak in pitna yoda) in (iv) zdravstveno varstvo. Notranji dejavniki staranja so odvisni od dednega materiala v celiénem jedru in mitohondrijih. Primeri so (j) progeria - pojav starostnih sprememb v prvih dveh letih Zivljenja, domnevno zaradi mutacije v enem genu, Zivijenska doba the bolnikov je od 7 do 27 let; (ii) nagnjenost k boleznim [npr. sladkorna bolezen, hipertenzija, astma) in omejeno Stevilo celiénih delitev po rojstvu [pogoste delitve- epitelne celice, redke delitve- miSitne celice, odsotna delitev- zivéne celice). 3.1.2. Teorije staranja Literatura navaje Stevilne razlage za mehanizem staranja, ki jih lahko razdelimo v dve skupini: teorije o neizogibnosti staranja in teorije 0 razvoju starostnih sprememb [5]. V prvo skupino sodijo teorije, ki razlagajo staranje kot neizogiben del Zivijenja; npr. dolzina Zivljenja je (i) obratno sorazmerna z intenzivnostjo presnove y organizmu [6,7]; (i) omejena s Stevilom celitnih delitev [Hayflickov pojav,[8)); (iii) odvisna od Stevila mutacij [napak) pri prepisovanju DNA in prevajanju RNA [9ab) ali (iv) dologena s hitrostjo odpovedovanja nevroendokrinega [10] ali imunskega sistema [1]. Druga skupina teorij, teorije 0 razvoju starostnih sprememb, preverjajo hipotezo, da je staranje posledica enega ali majhnega Stevila mehanizmov. Dokazi za to hipotezo so (i) omejitev vnosa kalorij upotasni starostne spremembe na sesalcih [12] in (ii) mutacije v enem ‘gent podaljSajo Zivijenjsko dobo vescelignih organizmov [13] 3.2 Starostne spremembe v celici 32.1 Oksidativni stres Med oksidativno presnovo v celici nastanejo prosti radikali, ki lahko z vezavo na celitne makromolekule ‘motijo potek biokemignih reakeij [14]. To storijo na dva nagina: (i) oksidirane makromolekule imajo spremenjene biokemiéne lastnosti in (ii) produkti vezave prostih radikalov na makromolekule so toksi¢ni. Skodljivo delovanje prostih radikaloy v celici omejijo “lovilei” prostih radikalov kot npr. vitamin E in C, urat in B karoten ter specializirani encimski kompleksi [superoksidne dismutaze, glutation peroksidaze in katalaze), Poleg opisanega preventivnega mehanizma, ima celica tudi mehanizme za popravljanje poskodb na DNA, beljakovinah in celiénih membranah; bodisi z obnovo ali z njihovo odstranitvijo (npr. glavnina poskodovanih beljakovin se razgradi v celignem organelu proteasomu).Sposobnost celice, da omeji in odpravi skodljive posledice prostih radikalov [14,15] pada s starostjo. To spremembo lahko izmerimo kot nabiranje oksidiranih makromolekul [npr. beljakovin, DNA in lipidov) in njihovih razgradnih produktov in v celici [16]. 3.2.2 Presnova beljakovin Presnova beljakovin se spreminja s starostjo zaradi kovaletnih [17] in nekovaletnih [18] biokemignih reakcij. Obe skupini reakeij spremenita zgradbo, bioloSko aktivnost in presnovo beljakovin (upogasnjeni sta tako sinteza ~ zaradi napak pri prepisovanju mRNA - kot razgradnja beljakovine v proteasomu). Spremembe v zgradbi beljakovin zaradi nekovalentnih reakeij so reverzibilne, napake se lahko odpravijo med razvijanjem in ponovnim zvijanjem beljakovine. Kovalentne spremembe zgradbe beljakovin pa so ireverzibilne. Kovalentne biokemigne reakeije celiénih beljakovin so: (i) oksidacija s prostimi radikali, (ii) neencimska glikozilacija 2 monosaharidi in (iii) deaminacija asparaginskih ostankov. Med nekovalentne biokemigne reakcije celignih beljakovin pa uvrSéamo (i) starostne spremembe konformacije in (ii) agregacija beljakovin i amiloida, 3.23 Presnova jedmne in mitohondrijske DNA Starosine spremembe presnove jedrne DNA lahko izmerimo kot (i) povetano frekvenco zarodnih in somatskih celic s spremenjenim Stevilom kromosomov ali z nepravilno oblikovanimi kromosomi [19], (ii) poveéano frekvenco genov s spremenjenim zaporedjem nukleotidov [20]; npr. zaradi substitucije, duplikacije ali delecije nukleotidov in (iii) in povedana frekvenca konformacijskih sprememb DNA ; npr. metilacija DNA s prenosom metilne skupine iz S-adenozilmetionina [21]. S starostjo celice ne naraSéa samo frekvenca motenj v zgradbi DNA ampak naraste tudi neudinkovitost encimov, ki popravljanjo napake [22]. Starosine spremembe v mitohondrijski DNA so podobne starostnim spremembam y jedrni DNA; npr. povetevanje frekvence genov s spremenjenim zaporedjem nukleotidov in padanje utinkovitosti encimov, ki popravljajo napake v mitohondrijski DNA. V Zivljenskem obdobju celice je mitohondrijska DNA bolj izpostavijena oksidativnem stresu kot jedna DNA zato ker nastane glavnina prostih radikalov pray v mitohodriju in ker mitohodrijska DNA nima beljakovin-histonov [23,24]. 3.24 —_TeraZanje genov Uravnavanje vseh Zivljenskih funkeij je odvisno od izrazanja genov — prepisa nukleotidnega zaporedja jedrne DNA v beljakovino. Izrazanje starostnih sprememb lahko izmerimo na treh mestih: (i) pri prepisovanu DNA v mRNA [transkripeija), (ii) pri merjenju koncentracije mRNA [odvisne od ravnotezja med hitrostjo nastajanja razgradnje) ter (iii) pri prevajanju mRNA v aminokislinsko zaporednje [translacija) v ribosomih. Pri vetini beljakovin pada s starostjo hitrost transkripcije, koncentracija mRNA in hitrost sinteze beljakovine [25,26]. Upotasnjena transkripcija je posledica sprememb v zgradbi kromatina - npr, zmanjSana frekvenca acetilacije histonskih beljakovin [27] ter spremenjene zgradbe ali zmanjSane aktivacije transkripeijskih faktorjev [28,29], Posledica obeh vrst sprememb je upoasnjena transkripcija zaradi zmanjSane hitrosti vezave transkripeijskih faktorjev na ktomatin. Mozni razlagi za zmanjSano sintezo beljakovin v starosti sta upofasnjena transkripeija in upogasnjeno podaljgevanje aminokislinske verige pri translaciji [30]. 325 S stresom aktivirane znotrajceliéne biokemiéne poti Pri preprostih Zivalih [npr. nematodih) je dolgozivost povezana s prirojeno visoko toleranco za stres [31] Poskusi na nekaterih sesalcih tudi kazejo na takSno povezavo; npr. miSi s kromosomi brez telomeraz imajo skrajano Zivljensko dobo in zmanjSano toleranco na stres [32]. Pomembne molekule, ki posredujejo celi¢ni ‘odgovor na stres so: (i) kinaze aktivirane z mitogeni, (i) fosfoinozid 3-kinaze, (ii) Fak (Janus kinaza) in STAT (prenaSalci signalov in aktivatorji transkripeije), (iv) beljakovina p53, (v) beljakovina odgovora na toplotni sires [angl, heat-shock protein) in (vi) jedrni faktor-xB. Strarostne spremembe v odzivu na stres so izmerili pri kinazah aktiviranih z mitogeni [33]. ZmanjSana aktivacija kinaz aktiviranih z mitogeni [po stresu ali vezavi rastnega faktorja na receptor tirozinska kinaza) je posledica motnje v sklopitvi kompleksa receptor-agonist s kaskadno potjo kinaz aktiviranih z mitogeni [npr. zaradi spremembe v She adaptorski beljakovini), 32.6 Proliferacija in Apoptoza Stevilo delitev humanih somatskih in zarodnih celic je omejeno z dolZino telomer na kromosomih. Po vsaki dclitvi se telomere skrajSajo zaradi nezadostne aktivnosti telomeraze, encima ki vzdrZuje dotzino telomer [34]‘ZmanjSana aktivnost telomeraze je posledica zmanjSane aktivnosti reverzne transkriptaze [TERT), podenote telomeraznega ribonukleinskega kompleksa [35]. Ko se skrajSajo telomere pod dologeno dolzino se pro’ “program”, ki najprej ustavi celiéno delitev [36] z nadaljnim skrajSevanjem telomer pa sprozi Se apoptozo [37] Hitrost krajSanje telomer zaradi celine delitve in Stevilo celiénih delitev sta odvisni od vrste celic [38]. Pri celicah jeter, pankreasa in rdevega kostnega mozga se telomere krajSajo potasneje kot pri celicah srca in o¥ilje, ledvic, plju’, imunskega sistema (imfociti), Zivevja, miSidja in skeleta, Zato se nekatera tkiva “starajo” hitreje kot druga, ker je proliferacija eden izmed mehanizmov za obnovo tkiva. Apoptoza (ali programirana celiéna smrt) je celigni mehanizem, ki omogoéa odstranjevanje poskodovanih ali odvetnih celic brez. skodljivih posledic za okolne, zdrave celice. Za razliko od celigne nekroze je apoptoza proces ki ga praviloma sprozi fizioloSki draZljaj, potrebuje ATP, poteka brez znakov ynetja in je uravnavan preko jedme DNA [39]. $ starostjo pada obgutljivost humanih celic za apoptotske drazljaje oziroma naraséa Mtevilo celic, ki se prenehajo odzivati na apoptotske drazljaje [40]. NaraSéanje deleZa poSkodovanih in na apoptozo odpornih celic vodi do motenega delovanja celega organa, kar se najprej pokaze kot zmanjsana funkeionalna rezerva, oziroma zmanjSa toleranca za obremenitve. 3.3 Starostne spremembe organskih sistemov 33.1 Zivéni sistem 3.3.1.1 Osrednii Zivéni sistem Osebe brez znakov bolezni ohranijo kognitivne sposobnosti vsaj do 80 leta. Hitrost miselnih procesov pa zaéne pomembno padati po 70 letu starosti. V tem obdobju so starostnim sprememban kognitivnih funkeij (npr. raztresenost, pozabljivost, otezena koncentracija) pogosto pridruzene tudi bolezenske spremembe (npr. demenca) zato je véasih teZko logiti med starostnimi in bolezenskimi spremembami. Po 20 letu starosti se zaéne zmanjSevati tako Stevilo Zivénih celic kot tudi pretok krvi v mozganih. Izguba celic je neenakomern: ‘najmanj v hrbtenjaéi in moZganskem deblu, najveé v hipokampusu in moZganski skorji. S staranjem moZganov se v Zivénih celicah nabira barvilo lipofuscin v Zilni steni pa amiloid. Redkeje se v moZganih klinigno zdravih starej$ih oseb pojavijo senilne plake in nevrofibrilame pentlje. S starostjo se spremeni tudi aktivnost nevrotransmiterskih sistemov. $ starostjo pada Stevilo holinergiénih receptorjev in koncentracija serotonina, dopamina, noradrenalina in y-aminobutirata naraSta pa koncentracija monoaminooksidaz [41] Cepray so bile opisane Stevilne starostne spremembe ni jasno katere spremembe so pomemben kazalec upadanja mozganskih funkcij. MoZgani imajo vsaj tri pomembne kompenzatome mehanizme, ki lahko upotasnijo ypliv starostnih sprememb na mozganske funkcije: (i) redundanco Zivénih celic in njihovih povezay, (ii) plasticnost stikov med Zivénimi celicami in (iii) prenos Zivénih funkeij med levo in desno polovico mozganov ali med malimi in velikimi moZgani. Stevilo mozganskih celic je mnogo vedje kot je potrebno za njihovo normalno delovanje [npr. znaki pomanjkanja hormona ADH se pojavijo Sele takrat ko propade veé kot 85% celic supraoptitnega in paraventrikularnega jedra). Padanje Stevila Zivénih celic lahko moZgani vsaj delno nadomestijo s povegevanjem Stevila stikov (dendritov) med prezivelimi celicami. Pri obseznih starostnih ali bolezenskih spremembah lahko zdravi deli mozganov vsaj delno prevzamejo naloge prizadetih delov. Pri obseZnih poskodbah malih mozganov lahko del nalog prevzamejo motoriéni centri mofganske skorje ali viogo poSkodovanega centra za govor lahko vsaj delno prevzamejo Zivéne celice nasprotne mozganske oble [41]. 3.3.1.2 Periferni Zivéni sistem S starostjo se upogasni prevajanje po Zivénih celicah vendar ta sprememba nima pomembnega vpliva na funkcijo, Sposobnost regeneracije ostane celo Zivijenje, z leti pa se upoasni hitrost in uéinkovitost obnove Starostno padanje misigne moti je predvsem posledica izgube misiénih vlaken in ne denervacije [41] 332 Pljuéa S starostjo se zaradi kifoskolioze, zakostenitve medrebrnega hrustanca in artritisa kostovertebralnih sklepov zmanjsa komplianca prsnega koa in poveéa komplianca pljué zaradi izgube elastiéne odbojnosti plué. Mot dihalnih miSic v steni prsnega koSa in v trebuSni preponi zaéne pomembno padati po 55 letu starosti. Zato imajo starejSe osebe zmanjSano maksimalno ventilacijo, kar lahko onemogoéi zadostno izmenjavo plinov pri akutnih obolenjih pljué; npr. pljutnica ali akutno poslabSanje astme [42] 333 Sree in o7iljePri starejSih osebah se del srénih mi8iénih celic nadomesti z vezivom. Debelina predvorov in prekatov je Poveéana predvsem zaradi hipertrofije prezivelih miocitov. Po 70. letu starosti ima skoraj polovica oseb amiloid v sténi miSici, predvsem v predvorih [43]. Starostne spremembe so tudi v Zilah. Velike arterije imajo zadebeljeno Zilno steno zaradi poveéane migracije gladkih misitnih celic v intimo, kjer imajo te celice tudi povetano produkcijo matriksa. Zilne stene izgubijo elastignost zaradi (i) povegane aktivnosti elastaze in izgube glikoproteina iz clastiénih vlaken (povzrodita fragmentacijo elastina) in (ii) povedane sinteze kolagena v gladkih misiénih celicah [43]. Poleg histoloskih sprememb se s starostjo zmanjSa tudi odzivnost srca in ofilja na dusikov monoksid (NO) in f-adrenergi¢ne agoniste kar zmanjSa funkcionalno rezervo sténe miSice in moti uravnavanje Zilnega upora {43}. 3.34 Koza Z leti nastanejo v kod spremembe, ki so posledica dveh dejavnikov (i) normalnega staranja in (ii) 8kodljivega delovanja UV Zarkov, Kozne spremembe zaradi $kodljivega delovanja UV Zarkov (npr. teleangiektazije, fino in grobo gubanje koe, neenakomerna pigmentacija in aktiniéne keratoze koZe), se razlikujejo od sprememb zaradi normalnega staranja [44]. Starostne spremembe koze zajamejo epidermis, dermis, podkono maXéevje in koZne adnekse. Stiéna povrsina ‘med epidermisom in dermisom je zmanjSama [manj nagubana) zato je zmanjSana izmenjava snovi med obema slojema koZe in oslabljene mehanske in imunske funkcije epidermisa. Zaradi SibkejSe povezave med obema slojema se poveta verjetnost odstopanja epidermisa (npr. nastanck mehurjev pri opeklinah), Zaradi pomanjkanja beljakovine filagrina, pomembne za vezavo keratinskih vlaken v makrofibrile) je koZa suha in se rada 1uSéi, Med 30. in 80, letom pade hitrost obnove epidermisa na polovico zato je upotasnjeno celjenje. Z leti pada Stevilo melanocitov, ki sintetizirajo melanin zato se poveéa obéutljivost koZe na poskodbe z UV Zarki. Med 30. in 60. Ietom se v epidermisu zmanjSa sinteza 7-dehidroholesterola, prekurzorja vitamina D [44]. S starostjo se v dermisu zmanjSa bazalna in maksimalma prekrvitev ko%e. Zaradi atrofije Zilja je prizadeta termoregulacija, izlotanje koZnih Zlez, rast las [sivenje in izpadanje) in celjenje ran. Pojavijo se motnje v presnovi kolagenih in elasti¢nih viaken kar dodatno ovira celjenje dermisa [44]. Z leti se prerazporedi podkoZno maséevje: manj ga je na obrazu in rokah ter ve8 na bokih in trebuhu. Absolutni volumen podkoZnega maséevja se s starostjo zmanjSuje njegov delez pri celotnem volumnu telesa pa naraita [44], 3.35 Imunski sistem Starostne spremembe v delovanju imunskega sistema lahko izmerimo kot osabljen ali neprimeren odziv na tuje in telesu lastne antigene. ZmanjSa se sposobnost imunskega sistema 7a odzivanje na infekcije in 2a odstranjevanje tumorskih celic. Po drugi strani pa se poveéa delez B in T limfocitov, ki se odzivajo na telesu lastne Ag (povetana je frekvenca avtoimunih odzivov in bolezni). Markofagi starejSih oseb imajo zmanjSano sposobnost odzivanja na tumorske celice, kar lahko razloZi nara8Ganje frekvence karcinomov s starostjo. Akutna bakteriemija sprozi pri mladi osebi akutno povetanje koncentracije komplementa pri starej8ih pa je odziv pogosto Sibak, nepomemben. S starostjo se spremeni tudi odzivanje T in B limfocitov. T limfociti postanejo manj obéutljivi na interlevkin-2 zato je zmanjSana proliferacija in citotoksitni odziv na mitogene in antigene. Nekateri limfociti-T pa se zatnejo odzivati na peptidne Ag, ki niso del histokompatibilnostnega sistema. S starostjo upada Stevilo normalno delujosih B limfocitov, naraséa pa dele? limfocitov-B, ki se ne odzovejo ali pa neprimemno odzovejo na Ag [zmanjSana je sposobnost vezave protiteles na specifigne antigene, npr. na pneumokokni Ag). Delovanje B limfocitov je odvisno od normalne aktivnosti limfocitov-T, zato se pri B limfocitih te2ko loéi med postedovanimi in intrinzitnimi starostnimi spremembami [45]. Stevilne raziskave potrjujejo povezavo med dolzino Zivljenja in uéinkovitostjo imunskega sistema. Zvi§ano Mtevilo CD8+ limfocitov-T ter znizano Mevilo CD4+ limfocitov-T in B limfocitov skrajSuje pri¢akovano Zivljensko dobo [46]. Po 80 letu starosti je najpogostej&i vzrok smrii infekeija [47] 33.6 Endokrini in nevroendokrini sistemNevroendokrini sistem igra pomembno viogo pri usklajenem delovanje organov, pri homeostazi organizma, S starostjo se spremeni tako izloganje hormonov Kot tudi odzivanje tarénih organov oba dejavnika pa zmanjsujeta odpomost organizma na stres. 33.6.1 Presnova rastnega hormona Postopno padanje plazemske koncentracije rastnega hormona (GH), po koneu pubertete, je posledica dveh dejavnikov: (i) intrinziéno zmanjSane sekrecije faktorja, za sproséanje GH iz hipofiznih Zivénih celic [48] in (ii) zaviralnega uéinka somatostatina, katerega izloganje se z leti_povetuje [49]. Povetano izloganje somatostatina je tudi razlog za samo delno uspeSno zdravijenje zniZane plazemske koncentracije GH z dodajanjem faktorja za spro8¢anje GH pri starejSih osebah [50]. ‘Znifevanje plazemske koncentracije GH pri Cloveku se povezuje z razvojem nekaterih starostnih sprememb: atrofijo skeletnih mi8ic in koZe, povetanim deleZem maséobnega tkiva, osteoporozo, prizadetostjo kratkotrajnega spomina in znaki blage depresije; dodajanje GH lahko vsaj delno popravi te spremembe [51] Plazemsko koncentracijo GH pa lahko poveéa tudi redna telesna aktivnost [52,53]. Padanje plazemske koneentracije GH s starostjo pa nima nujno samo Skodljivih uSinkov na telo; nekatere raziskave povezujejo dolgozivost organizma z nizko plazemsko koncentracijo GH [54,55]. 3.3.62 Presnova glukoze Homeostaza glukoze slabi s starostjo zato s starostjo naraSéa frekvenca sladkorne bolezni. Dva hormona, insulin in glikagon, imata pomembno vlogo pri vadrZevanju normalne krvne koncentracije glukoze. Izloanje glukagona se ne spremeni s starostjo [56] nasprotno pa se zmanjéa izlo¢anje in uéinkovanje insulina [57,58] Eden izmed moznih razlogov za starostno spremenjeno presnovo glukoze je zmanjSana_udinkovitost transportne beljakovine za glukozo [GLUTA) v celiéni membrani mascobnih in skeletnomisitnin celic [59]. Zanimiv je podatek, da redna telesna vadba poveta ueinkovanje insulina in koncentracijo GLUT4 v skeletnem mifigju oseb v srednji Zivljenski dobi in starejSih [60] 3.3.63 Hipotalamo-hipofizna adrenalna os Izlotanje glukokortikoidov uravnava hipotalamo-hipofizna-adrenalna os [HHAO). Stresni draZljaj spodbudi izlotanje kortikotropin sproStujotega hormona [CSH) v hipotalamusu. CSH pa_stimulira izlotanje kortikotropina [ACTH), ACTH pa spodbudi prehodno poveéano izlotanje glukokortikoidov [kortizola in kortikosterona) iz skorje nadledvitne Zleze. ZviSana serumska Koncentracija glukokortikoidov zmanjSa izloganje CSH in ACTH preko negativne povratne zanke. Pri Ijudeh pada s starostjo udinkovitost te negativne povratne zanke [61] zato bo enaka stopnja stresa povzrogila vedno dalj éasa povisano krvno koncentracijo glukokortikoidov (zmanjSana je tudi amplituda 24-urnega nihanje krvne koncentracije glukokortikoidov in ACTH ). Delovanje HHAO vpliva tudi na kognitivne sposobnosti [62]. V starosti izrazene motnje spanja, spomina in kognitivnih funkeij [63] so vsaj delno posledica kroni&nega stresa, ki povzroéi propadanje Zivénih celic v hipokampusu (64] zaradi dolgotrajno zviSane kryne koncentracije glukokortikoidov. 3.4 Upotasnitev starostnih sprememb 341 ‘ZmanjSanje oksidativnega stresa Glavni vir prostih radikalov v celici so biokemitni procesi oksidativne presnove beljakovin, maséob in ogljikovih hidratov. Skodljive uéinke prostih radikalov lahko omejimo na dva nagina (i) z uZivanjem antioksidantov in (ji) z omejevanjem vnosa kalorij (kaloriéno stradanje). Med najbolj raziskanimi antioksidanti sta vitamina E [65,66] in C [67,68] Dnevni vnos vitamina E, 200-400 TU, zmanjSa tveganje za kardiovaskulame bolezni, katarakto in infekeije (poveta uginkovitost imunskega sistema). Vitamin C (100mg/dan) naj bi prepregeval nastanek nekaterih o&esnih bolezni (npr. katarakte in degeneracije makule) in sodeluje pri reaktivaciji vitamina E, Vloga vitamina C pri izboljSanju delovanja imunskega sistema Se ni razjasnjena. Povezava med podaljSevanjem Zivljenske dobe z omejevanjem ynosa kalorij (za 10-30% pod priporogeno dnevno Koligino) je znana Ze skoraj 70 let [69]. Pojav so opisali pri razlignih vrstah vretentarjev od rib do sesalcey [70]. Zanimiv je podatek, da so ugodne udinke kaloritnega stradanja [upotasnjene starostne spremembe) izmerili prav na vseh opazovanih organskih sistemih sesalcev (71] Obstaja vet razlag za ugodne uéinke kalorignega stradanja: ) zmanjgan vnos hrane zmanjSana hitrost nastanka prostih radikalov med oksidativno presnovo zato je zmanjSana frekvenca poskodb v celici (71); (ii) kalorigno stradanje spodbudi apoptozo normalnih in prekanceroznih celic pri starih Zivalih (72), [73] intako izboljSa odstranjevanje poskodovanih in prekancerozne celic iz telesa; ii) kalorigno stradanje odrasle Zivali spremeni aktivnost njenih genov tako, da postane podobna aktivnosti pri miladi Zivali (74]; (iv) kalorigno stradanje poveta mnoZino ADP-riboze zato pride do tesnejSe povezave med pozitivno nabitimi verigami na histonih in negativno nabito DNA kar vodi v tesnejSe zvijanje DNA in boljSo za8tito DNA pred delovanjem prostih radikalov [75] 3.42 Redna telesna aktivnost Redna telesna aktivnost ima Stevilne pozitivne utinke, na primer: (i) spodbuja izloanje GH [52,53], (ii) poveta Stevilo GLUT v mi8iénem tkivu (60] in (iii) prepreguje povetevanje telesne teZe, ki je povezana s poveéanim tveganjem za sladkorno bolezen in hipertenzijo. Literatura 1 Basics of Geriatric Care - Biology of Aging. In: Beers MH and Berkow R eds. The Merck Manual of Geriatrics, 3" edition, Merck Research Laboratories, 2000: 4. 2 Austad SN, Concepts and Theories of Aging. In: Masoro EJ and Austad SN eds. Handbook of the Biology of Aging, 5" edition, Academic Press, 2001: 3-22. 3 Sell DR, Kleinman NR and Monier VM. Longitudinal determination of skin collagen glycation and glycoxidation rates predicts early death in CS7BL/6NNIA mice. FASEB Journal 2000; 14; 145-156. 4 Miller RA. When will the biology of aging become useful? Future landmarks in biomedical gerontology. Journal of the American Geriatrics Society 1997; 45: 1258-1267 5 Mayr E. Cause and effect in biology. Science 1961; 134: 1501-1506. 6 — Sacher GA. Relation of lifespan to brain weight and body weight in mammals. CIBA Foundation Colloquium on Aging 1959; 5: 115-133, 7 Sohal RS and Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science 1996; 273: 59-63 8 Hayflick L. The longevity of cultured human cells. Journal of the American Geriatrics Society 1974; 22: 1-12. 9 Vijg J and Dollé MET. Instability of the Nuclear Genome and the Role of DNA Repair. In: Masoro EJ and Austad SN eds, Handbook of the Biology of Aging, 5* edition. Academic Press, 2001: 84-113, 9a Han ES, Van Remmen H, Steinhelper M, Pahlavani MA, Strong JR and Richardson A. Effect of Age ‘on Gene Expression. In: Masoro EJ and Austad SN eds. Handbook of the Biology of Aging, 5" edition, Academic Press, 2001: 140-178, 10 Meites J, Neuroendocrinology of Aging. 1983. New York: Plenum Press. Il Effros RB. Immune System Activity. In: Masoro EJ and Austad SN eds. Handbook of the Biology of Aging, 5" edition. Academic Press, 2001: 324-350. 12 Masoro EJ. Dietary Restriction: An Experimental Approach to the Study of the Biology of Aging. In: Masoro EJ and Austad SN eds. Handbook of the Biology of Aging, 5" edition. Academic Press, 2001: 396-420. 13. Brown-Borg HM, Borg KE, Meliska CJ and Bartke A.. Dwarf mice and the aging process. Nature 1996; 384; 33. 14 Sastre J, Rodriguez JV, Pallardo FV, Gasco E, Asensi M, Ferrer JV, Miquel J and Vina J. Effect of aging on metabolic zonation in rat liver: acinar distribution of GSH metabolism. Mechanisms of Ageing and Development 1992; 62: 181-190.15 16 20 2 2 23 4 25 26 a 28 29 30 31 32 Tian L, Cain Q and Wei H. Alterations of antioxidant anzymes and oxidative damage to ‘macromolecules in different organs of rats during aging. Free Radical Biology and Medicine 1998; 24: 1477-1484. Grune T and Davies KIA. Oxidative Processes in Aging. In: Masoro EJ and Austad SN eds Handbook of the Biology of Aging, 5" edition. Academic Press, 2001: 25-58. Stadtman ER and Berlett BS. Reactive oxygen-mediated protein oxidation in aging and disease. Drug Metabolism Reviews 1998; 30: 225-43. Rothstein M. Age-related changes in ezyme levels and enzyme properties. Reviews of Biological Research on Aging 1985; 2: 421-433, Ramsey MJ, Moore DH II, Briner JF, Lee DA, Olsen LA, Senft JR and Tucker JD. The effects of age and lifestyle factors on the accumulation of cytogenetic damage as measured by chromosome painting. Mutation Research 1995; 338: 95-106. Dollé MET, Snyder WK, Gossen JA, Lohman PHM and Vijg J. Distinct spectra of somatic mutations accumulated with age in mouse heart and small intestine. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2000. Holliday R. Mutations and epimutations in mammalian cells. Mutaion Research 1991; 250: 351-363. Rudolph KL, Chang S, Lee HW, Blasco M, Gottkieb GJ, Greider C and DePinho RA. Longevity, stress response, and cancer in aging telomerase-deficient mice. Cell 1999; 96: 701-712. Wallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science 1999; 283: 1482-1488. Lee CM, Weindruch R and Aiken JM. Age-associated alterations of the mitochndrial genome. Free Radical Biology and Medicine 1997; 22: 1259-1269. Richardson A and Holbrook NJ. Aging and the cellular response to stress: reduction in the heat shock response. In; Holbrook NJ, Martin GR and Lockshin RA cds. Cellular Aging and Cell Death. New York: Wiley-Liss, Inc. 1996: 67-80. ‘Van Remmen H, ward W, Sabia RV and Richardson A. Effect of age on gene expresssion and protein degradation. In: Masoro EJ ed. Hanbook of Physiology, Volume on Aging. New York: Oxford University Press 1995: 171-234, Lee DY, Hayes JJ, Pruss D and Wolffe A. A positive role for histone acetylation in transcription factor acess to nucleosomal DNA. Cell 1993; 72: 73-84. Pablavani MA and Harris MD. Effect of in vitro generation of oxygen free radicals on T cell function in young and old rats. Free Radical Biology and Medicine 1998; 25: 903-913. Heydani AR, You S, Takahashi R, Gutsmann-Conrad A, Sarge KD and Richarson A. Age-Related Alterations in the Activation of Heat Shock Transcription Factor | in Rat Hepatocytes. Experimental Cell Research 2000; 256: 83-93, Welle 8, Thornton C, Bhatt K and Krym M. Expression of elongation factor-1 alpha and $1 in young and old human skeletal muscle. Journals of Geronology 1997; 52: B235-B239. Hekimi S, Lakowski B, Barnes TM and Ewbank JJ. Molecular genetics of life span in C. elegans: how much does it teach us? Trends in Genetics 1998; 14: 14-20. Rudolph KL, Chang $, Lee HW, Blasco M, Gottlieb GJ, Greider C and DePinho RA. Longevity. stress response. Cancer in aging telomerase-deficient mice. Cell 1999; 96: 701-712.34 35 36 37 39) 40 4 42 43 44 45 46 7 48 49 50 Hutter D, Yo Y, Chen W, Liu P, Holbrook NJ, Rozh GS and Liu Y. Age- related decline in Ras/ERK mitogen-activated protein kinase cascade is linked to a reduced association between Shc and EGF receptor. Journal of Gerontology: A Biological Sciences Medical Sciences 2000; 55: B125-B134. Harley CB, Futcher AB and Greider CW. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts, Nature 1990; 345: 458-460. Meyerson M, Counter CM, Eaton EN, Ellisen LW, Steiner P, Caddle SD, Ziaugra L, Beijersbergen RL, Davidoff MJ, Liu Q, Bacchetti $, Haber DA and Weinberg Ra. hEST2, the putative human telomerase catalytic subunit gene, is up-regulated in tumor cells and during immortalization. Cell 1997; 90: 785-795. Smith JR and Pereira-Smith OM. Replicative senescence: Implications for in vivo aging and tumor suppression Science 1996; 273: 63-67. Holt SE, Shay JW and Wright WE. Refining the telomere-telomerase hypothesis og aging and cancer. Nature Biotechnology 1996; 14: 836-839, Hornsby PJ. Cell Proliferation in Mammalian Aging. In: Masoro ET and Austad SN eds. Handbook of the Biology of Aging, 5" edition. Academic Press, 2001: 207-245. Majno G and Joris I. Apoptosis, oncosis, and necrosis: an overview of cell death. American Journal of Pathology 1995; 164: 3-15. Wang E. Senescent Human fibroblasts resist programmed cell death, and failure to suppress bel2 is involved, Cancer Research 1995; 55: 2284-2292. Aging and the nervous system. In; Beers MH and Berkow R eds. The Merck Manual of Geriatrics, 3" edition. Merck Research Laboratories, 2000: 380-383 Aging and the lungs. In: Beers MH and Berkow R eds. The Merck Manual of Geriatrics, 3" edition. Merck Research Laboratories, 2000: 753-754. Aging and the cardiovascular system. In: Beers MH and Berkow R eds. The Merck Manual of Geriatrics, 3" edition. Merck Research Laboratories, 2000: 813-815. Aging and the skin. In; Beers MH and Berkow R eds. The Merck Manual of Geriatrics, 3" edition. Merck Research Laboratories, 2000: 1231-1237. Aging and the immune system. In: Beers MH and Berkow R eds. The Merck Manual of Geriatrics, 3“ edition. Merck Research Laboratories, 2000: 1351-1356. Ferguson FG, Wikby A, Maxson P, Olsson J and Johansson B. Immune parameters in a longitudinal study of a very old population of Swedish people: a comparison between survivors and nonsurvivors. Journals of Gerontology: Biological Sciences 1995; 50: B378-B382. Horiuchi $ and Wilmoth JR. Age patterns of the life table aging rate for major causes of death in Japan, 1951-1990. Journals of Geontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences 1997; 52: BOT-BT7. Giustina A and Veldhuis JD. Pathophysiology of the neuroregulation of grwth hormone secretion in experimental animals and the human, Endocrine Reviews 1998; 19: 717-797, Friend K, Iranmanesh A, Login IS and Veldhuis JD. Pyridostigmine treatment selectively amplifies the mass of GH secreted per burst without altering the GH burst frequency, half-life, basal GH secretion or the orderliness of the GH relase process. European Journal of Endocrinology 1997; 137: 377-386. Ghigo E, Ceda GP, Valcavi R, Goffi S, Zini M, Mucci M, Valenti G, Cocchi D, Mueller EE and Camanni F. Low doses of either intravenously or orally administered arginine are able to enhance51 52 33 34 55. 56 7 58 39 60 61 62 6 65 66 67 growth hormone releasing hormone in elderly subjects. Journal of Endocrinological Investigation 1994; 17: 113-117. Rudman D, Feller AG, Nagraj HS, Gergans GA, Lalitha PY, Goldberg AF, Schlenker RA, Cohn L, Rudman IW and Mattson DE. Effects of human growth hormone in men over 60 years old. New England Journal of Medicine 1990; 323: 1-6. Weltman A, Weltman JY, Scurrer R, Evans WS, Veldhuis JD and Rogol AD. Endurance training amplifies the pulsative release of growth hormone: Effects of training intensity. Journal of Applied Physiology 1992; 76: 2188-2196. Felsing NE, Brasel JA and Cooper DM. Effects of low and high intensity exercise on circulating growth hormone in men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1992; 75: 157-162. Krzisnik C, Kolacio Z, Battelino T, Brown M, Parks JS and Laron Z. The »Little People« of the island of Krk-revisited. Etiology of hypopituitarism revealed. The Journal of Endocrine Genetics 1999; 1: 9- 19. Kopchick JJ and Laron Z. Is the Laron mouse an accurate model of Laron Syndrome? (minireview). Molecular Genetics and Metabolism 1999; 68: 232-236. Meneilly GS, Minaker KL, Elahi D and Rowe JW. Insulin action in aging man: Evidence for tissue- spicific differences at low physiologic insulin levels. Journal of Gerontology 1987; 42: 196-201 Fink RI, Wallace P, Brechtel G and Olefsky JM. Evidence that glucose transport in rate-limiting for in vitro glucose uptake, Metabolism 1992; 41: 807-902. Halter JB. Carbohydrate metabolism. In: Masoro EJ ed. Handbook of Physiology: Section 11, Aging. New York: Oxford University Press, 1995: 119-145. Houmard JA, Weidner MD, Dolan PL, Leggeti-Fraizier N, Gavigan KE, Hickey MS, Tyndall GL, Zheng D, Alshami A and Dohm GL. Skeletal muscle GLUTS protein concentration and aging in humans. Diabetes 1995; 44: 555-560. Hughes VA, Fiatarone MA, Fielding RA, Kahn BB, Ferrara CM, Shepherd P, Fisher EC, Wolfe RR, Elahi D and Evans WJ, Exercise increases muscle GLUT-4 levels and insulin action in subjects with impaired glucuse tolerance. American Journal of Physiology 1993; 264: E855-E862. wi sei son CW, Peskind ER and Raskind MA. Decreased hypothalamic-pituitary-adrenal axis ity to cortisol feedback inhibition in human aging. Neuroendocrinology 1997; 65: 79-90. Herbert J. Neurosteroids, brain damage, and mental illness. Experimental Gerontology 1998; 33: 713- 721, Angelucei L. Glucocorticoid hormone, aging brain and dementia. Functional Neurology 1997; 12: 167- 173. Behl C, Lezoulac’h F, Trapp T, Widmann M, Skutella T and Holsboer F. Glucocorticoids anhance oxidative stress-induced cell death in hippocampal neurons in vitro. Endocrinology 1997; 138: 101- 106. Vitamin and trace mineral disorders. In: Beers MH and Berkow R eds. The Merck Manual of Geriatrics, 3" edition. Merck Research Laboratories, 2000: 590. Meydani M. Vitamin E requirement in relation to dietary fish oil and oxidative stress in the elderly. Experientia 1992; 62: 411-418 Vitamin and trace mineral disorders. In: Beers MH and Berkow R eds, The Merck Manual of Geriatrics, 3" edition, Merck Research Laboratories, 2000: 593-594.68 0 70 1 2 B 4 78 Sharma P, Rupar CA and Rip JW. Consequences of aging on mitochondrial respiratory chain enzymes in cultured human fibroblasts treated with ascorbate. Gerontology 1998; 44: 78-84. McCay C, Crowell M and Maynard L. The effect of retarded growth upon the lenght of life and upon ultimate size. Journal of Nutrition 1935; 10: 63-79. Masoro EJ. Dietary Restriction: An Experimental Approach to the Study of the Biology of Aging. In: Masoro EJ and Austad SN eds. Handbook of the Biology of Aging, 5" edition. Academic Press, 2001 396, Masoro EJ. Dietary Restriction: An Experimental Approach to the Study of the Biology of Aging. In: Masoro EJ and Austad SN eds. Handbook of the Biology of Aging, 5" edition. Academic Press, 2001 396-420. Holt PR, Moss SF, Heydari AR and Richardson A. Diet restriction increases apoptosis in the gut og aging rats. Jounal of Gerontology: Biological Sciences 1998; 53A: B168-B172. Grasl-Kraup B, Bursch W, Ruttky-Nedecky B, Wagner A, Lauer BC and Schulte-Hermann R. Food restriction eliminates preneoplastic cells through apoptosis and antagonizes carcinogenesis in rat liver. Proceedings of the National Academy of Science of the USA 1994; 91: 9995-9999, Lee CK, Klopp RG, Weindruch R and Prolla TA. Gene Expresion Profile of Aging and Its Retardation by Caloric Restriction. Science 1999; 285: 1390-1393. Imai SI, Armstrong CM, Kaeberlein M and Guarente L, Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase. Nature 2000: 403: 795, 10