ANTICOAGULANTES ORALES

WARFARINA, ACENOCUMAROL Y OTROS Prof. Dr. Jos Zarza

Cumarnicos

Warfarina Acenocumarol

H NO2

Metabolismo Acenocumarol

Oxidacin

CYP2C9 Eliminacin

Esquema de la Coagulacin

XI

XIa

FT-VIIa

IX

VIIIa X

IXa
Xa Va II IIa
INR =
TP paciente TP control

ISI

FIBRINGENO

FIBRINA

Ciclo de la Vitamina K
Cumarnicos Vitamina K1

Vitamina K epxido reductasa

Vitamina K reductasa

Vitamina K epxido (KO)

Gammaglutamilcarboxilasa

Vitamina K reducida (KH2)

Glu

Gla

ACO Hemorragias

Hemorragias menores Hemorragias mayores Hemorragias fatales

6,2 - 13,8/ 100 ptes/ ao 1,1 2,7/ 100 ptes/ ao 0,25 0,64/ 100 ptes/ ao

Pinede L et al. Eur J Intern Med 2001;12:75-85

Tratamiento anticoagulante
Edad Frmacos Dieta

Enfermedades

Gentica

INR

Hemorragias

GRUPOS
a) Derivados de la 4-hidroxicumarina: dicumarol, acenocumarol o dicumalona, warfarina, fenprocumn y biscumacetato. b) Derivados de indn-1,3-diona; fenindiona y difenadiona.
El enantimero S() de la warfarina es 2-5 veces ms potente que el respectivo R(+), mientras que el R(+)-dicumarol es ms potente que el S() en parte debido a causas cinticas.

 la accin anticoagulante slo se produce in vivo, requiriendo un perodo de latencia que oscila entre 12 y 24 horas. Su mecanismo fundamental es alterar la accin de la vitamina K, de los factores II, VII, IX y X. Estas cuatro protenas contienen cido gcarboxiglutmico, un aminocido formado por la accin postranslacional de una g- lutamilcarboxilasa dependiente de vitamina K.

Los frmacos cumarnicos tienen la capacidad de inhibir las quinona-reductasas y la vitamina K-epxido-reductasa. Por lo tanto, en su presencia se va consumiendo la cantidad existente de hidroxiquinona (activa) hasta que se agota y las protenas dependientes de vitamina K van saliendo al plasma en forma slo parcialmente carboxilada, es decir, inactivas.

Farmacocintica
Aunque todos se absorben bien por va oral, su velocidad es variable segn el preparado y segn el paciente; el acenocumarol presenta un tmx de 1-3 horas, y la warfarina de 3-9 horas .Se unen intensamente a protenas (> 95 %), atraviesan la barrera placentaria y estn presentes en la leche materna. Se eliminan principalmente por metabolizacin. La semivida del acenocumarol racmico oscila entre 5 y 9 horas, pero la forma R(+) se elimina unas 10 veces ms lentamente que la forma S(), lo que quiz sea una de las causas de su mayor actividad anticoagulante. Tarda 1,5-2 das en actuar y su efecto desaparece unas 36 horas despus de suspender su administracin. La warfarina se administra como mezcla racmica de sus dos enantiomorfos, R(+) y S(), siendo su semivida de unas 40 horas. Ambas se metabolizan casi por completo en el retculo endoplsmico (fraccin microsmica) del hepatocito, pero no slo lo hace cada una a velocidades distintas sino que adems sufre muchas variaciones de un individuo a otro. La forma S() sufre hidroxilacin y se convierte en 7-hidroxiwarfarina, con una semivida en la especie humana de unas 32 horas, mientras que la forma R(+) se metaboliza por reduccin en derivados alcohlicos, parcialmente activos, con una semivida de 54 horas. El fenprocumn fenprocumn tiene una semivida extraordinariamente larga: 4-9 das.

Efectos Adversos
La principal es la hemorragia, en forma visible u oculta. Cuando el tiempo de protrombina es normal, la hemorragia puede deberse a un traumatismo o ulceracin previa, y suele ser ms abundante. Cuando el tiempo de protrombina est descendido, aparecen hemorragias espontneas en localizaciones muy dispares: gastrointestinales, renales, mucosas, cerebrales, uterinas, hepticas y pulmonares. El uso concomitante del cido acetilsaliclico, que altera la funcin plaquetaria y produce lesiones gstricas, aumenta la posibilidad hemorrgica. Otras reacciones ms raras son: diarrea, necrosis del intestino delgado, urticaria, alopecia, necrosis de la piel que empieza por equimosis extensas y dolores en la parte inferior del cuerpo o en la mama, entre el 3.o y el 10.o da de tratamiento, y est asociada sobre todo a dficit de protena C y protena S. Las indandionas producen reacciones de hipersensibilidad en el 1-3 % de los enfermos tratados (leucopenia, agranulocitosis, pirexia, erupcin cutnea y necrosis tubular renal) que obligan a retirar el frmaco. Como atraviesan la barrera placentaria, actan sobre el embrin y el feto. En el primer trimestre pueden ocasionar un cuadro fetal (10 %) con hipoplasia nasal, obstruccin de vas respiratorias superiores, calcificacin condral generalizada y, en ocasiones, retraso mental. En el tercer trimestre reducen los factores fetales dependientes de vitamina K, pudiendo ocasionar hemorragias en el recin nacido.

Analfabetismo, ms de 70 aos, dao heptico, hematuria

Dosificacin
El acenocumarol se administra el primer da a la dosis de 4 mg en una sola dosis, el segundo otros 4 mg, y despus de acuerdo con el tiempo de protrombina y el INR. La warfarina se administra a la dosis inicial de 6-8 mg/da en una sola dosis diaria durante varios das, hasta alcanzar el intervalo de unidades INR. Despus se administra la dosis diaria de mantenimiento. La teraputica anticoagulante oral precisa un cuidadoso control analtico ya que hay una gran variabilidad individual en la respuesta, no predecible por peso, edad, etc., y porque es muy estrecho el margen entre dosis ineficaz, adecuada y excesiva (bajo ndice teraputico). El test ms comnmente empleado es el tiempo de protrombina. Su oscilacin responde a los cambios en los factores II, VII y X en proporcin a sus semividas respectivas.

Antdoto de los anticoagulantes orales.

Es la vitamina K1 por va SC o IV. Su efecto comienza a las 3-4 horas y el tiempo de protrombina se normaliza aproximadamente a las 8 horas. La suspensin de los anticoagulantes orales no produce una reduccin inmediata de sus efectos sino que tarda un espacio de tiempo bastante largo, debido tanto a sus caractersticas cinticas como al tiempo necesario, para que vuelvan a sintetizarse los factores dependientes de la vitamina K. La actitud teraputica variar segn la importancia del sangrado o la intensidad de la coagulacin, pudiendo reducir o suprimir momentneamente el tratamiento, administrar vitamina K1 a dosis de 0,510 mg por va SC o IV, trasfundir plasma fresco en casos de hemorragia grave o intervencin quirrgica urgente, o concentrados de complejo protrombnico que se reserva para los casos en que la hemorragia amenaza la vida, o el paciente no puede tolerar la sobrecarga de volumen que aportara el plasma.

Recordar:
Venenos para ratas 2-iso-valeril-1,3-indandiona 2-pivaloil-1,3-indandiona Brodifacum Clorofacinona Cumacloro Difenacum Difacinona Warfarina

Mecanismo de accin de los nuevos frmacos

Iniciacin

FactorVIIa Factor IX Factor Tisular Fosfolpidos Ca2+

Factor IXa

FactorIXa FactorVIIIa Fosfolpidos Ca2+

Factor X

Inhibidores indirectos Xa - Fondaparinux - Idraparinux

Factor Xa

Propagacin
Complejo protrombinasa Fosfolpidos Factor Va Factor Xa Ca2+

Inhibidores directos Xa - Rivaroxaban - Apixaban etc.

Actividad de la Trombina

Protrombina

Trombina Fibrina

Dabigatran

Fibrinogeno

Diseo de estudios con Dabigatran

INDICACIN NOMBRE N DISEO n = 1,174
Dabigatran 150 mg q.d. Dabigatran 220 mg q.d.

2835 days
n = 1,157

Cadera

RE-NOVATE1

3,494

R
Enoxaparin 40 mg q.d.

n = 1,162 n = 877

Dabigatran 150 mg q.d.

Dabigatran 220 mg q.d.

RE-MOBILIZE2

2,615

R
Enoxaparin 30 mg b.i.d.

n = 862

1215 days
n = 876

Rodilla
Dabigatran 150 mg q.d. Dabigatran 220 mg q.d.

n = 708

RE-MODEL3

2,076

n = 694 Enoxaparin 40 mg q.d. n = 699

610 days

1Eriksson

et al. Lancet. 2007;370:949-56. 2. Ginsberg J, et al. J Arthroplasty. 2009;24:1-9. 3Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-85.

Anlisis de los datos de los estudios con Dabigatran (REMODEL,RE-MOBILIZE, and RE-NOVATE)

El inhibidor directo de la Trombina dabigatran etexilato es efectivo y seguro para la prevencin de TEV importante despus de una ciruga ortopdica mayor
3.8% Dabigatran 150 mg n = 2,071 Dabigatran 220 mg n = 2,033 Enoxaparin (40 mg s.c.) n = 2,096 1.4% 1.4%

Incidencia (%)

3.0%

3.3%

1.1%

Major VTE and VTE-related death

Major bleeding
Huo M, et al. J Arthroplasty. 2008;23:[Abstract 24].

Dificultades potenciales con los nuevos agentes orales

Vida media prolongada (9-17 hrs) Irreversibles La protamina puede neutralizar los efectos de las HBPM Uso inmediato post-operatorio de las HBPM El uso peri-operatorio no est recomendado con el dabigatran en presencia de un catter epidural en permanencia

1. Eikelboom JW, Weitz JI.Circulation 2007;116:131-3. 2. Dabigatran prescribing information. Boehringer Ingelheim. 2008. 3. Rivaroxaban prescribing information. Bayer. 2008.