ACTUALIZACIN EN HIPERTENSIN PULMONAR DEL RECIN NACIDO.

Roberto Ortiz Movilla. Servicio de Pediatra. Febrero 2011.

UN POCO DE HISTORIA
Gersony et al. Circulation 1969; 40:87 Fox et al. Pediatrics 1977; 59:205-11

Persistencia de la circulacin fetal. Hipertensin pulmonar en sndromes de aspiracin perinatal. Ausencia de enfermedad cardiaca. Hipertensin pulmonar medida por cateterizacin

Actualizacin en hipertensin pulmonar neonatal

FISIOLOGA FETAL

Pa O2: 30-40 mmHg (sat O2: 80%) Pa O2: 15-25 mmHg (sat O2: 50-60%)

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TRAS EL NACIMIENTO

CAMBIOS EN VENTILACIN/OXIGENACIN:
Aclaramiento lquido pulmonar. Establecimiento CRF. Interfase lquido-gas. Aumento flujo sanguneo pulmonar. Aumento retorno venoso pulmonar. Vasodilatacin lecho pulmonar. Aumento gasto cardiaco izdo. Disminucin flujo DAP Cierre funcional FOP Aumento de PaO2 Disminucin de PaCO2

CLAMPADO CORDN

Aumento resistencias vasculares sistmicas

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FISIOLOGA FETAL

MEDIADORES BIOQUIMICOS DE VASOCONSTRICCIN PULMONAR.

Productos del metabolismo del cido araquidnico (tromboxanos) Leucotrienos. Metabolitos del cido araquidnico va citocromo p450 Endotelinas Isoprostanos Rho/Rho kinasa

MEDIADORES BIOQUIMICOS DE VASODILATACIN

PGE1, PGE2, PGD2. Prostaciclina (PGI2) Oxido ntrico
Lapointe A et al. J Ped Feb 2011;e19-e24.
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TRAS EL NACIMIENTO

Papel fundamental de la Oxido ntrico sintentasa endotelial (ENOs)

Konduri et al. Pediatr Clin N Am 2009; 56:579-600

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FISIOLOGA TRANSICIONAL

El papel de la hipoxia
Disfuncin endotelial y reduccin de produccin de NO. Disfuncin de miocitos, que determina un cambio en el equilibrio entre contraccin y relajacin, produciendo vasoespasmo. Parn en la involucin de la vascularizacin de la musculatura pulmonar. Proliferacin celular de las clulas de la capa media arterial pulmonar.

El papel de la inflamacin (SAM)

Aumento de TNF-, interleukina 1-, interleukina-6, todo lo cual favorece contraccin y proliferacin de fibra muscular lisa. Alteracin de actividad de NO-sintetasa
Lapointe A et al. J Ped Feb 2011;e19-e24.
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FISIOLOGA TRANSICIONAL

El papel de la disfuncin ventricular.

Principal factor de mal pronstico en nios con hipertensin pulmonar. Papel de la ecocardiografa funcional.

El papel de la alteracin en la ventilacinperfusin.

Muchos nios hipxicos (especialmente aquellos con Rx alterada) no tienen un verdadero shunt izdaderecha intra o extracardiaco, sino una alteracin en el cociente ventilacin-perfusin.
Lapointe A et al. J Ped Feb 2011;e19-e24.

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CONCEPTO HTPP
Mantenimiento de las presiones pulmonares elevadas con cortocircuito derecha-izquierda o bidireccional a travs del ductus arterioso o del foramen oval en los primeros das de vida. Hipoxemia refractaria (PaO2<80 con FiO2 de 1 sin acidosis respiratoria) Se excluyen de este concepto la HTP secundaria a neumopata crnica o las cardiopatas congnitas con cortocircuito derecha izquierda.

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ETIOLOGA

HTPP sin patologa pulmonar significativa (HTPP primaria)

Patologa pulmonar leve: maladaptacin, asfixia perinatal, policitemia, hijo de madre diabtica,...

HTPP con patologa pulmonar significativa (HTPP secundaria)

SAM, EMH, bronconeumona, sepsis, hipoplasia pulmonar, hernia diafragmtica congnita,
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ETIOLOGA

Afecta a recin nacido a trmino o casi a trmino.

2/1000 recin nacidos.

Konduri et al. Pediatr Clin N Am 2009; 56:579-600

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ETIOLOGA

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FISIOPATOLOGA
HERNIA DIAFRAGMTICA HIPOPLASIA PULMONAR DISPLASIA ALVEOLO CAPILAR LESIN PARNQUIMA PULMONAR (SAM SEPSIS, EMH, NEUMONA) MALADAPTACIN Disminucin de intercambio gaseoso Lesin miocardio Hipercapnia Disfuncin V.I. Hipoxemia Aumento RVP HIPERTENSIN PULMONAR 1

Inestabilidad hemodinmica

Hipoxia

Acidosis

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CRITERIOS DIAGNSTICOS
Gestacin > 34 semanas habitualmente. Hipoxemia refractaria

Indice de oxigenacin > 20 (IO= PMA x FiO2 x 100/ PaO2 posductal) PaO2 posductal < 80 con FiO2 = 1

Ecocardiografa que muestre cortocircuito dchaizda y excluya cardiopata congnita. No esperar a ecocardiografa para iniciar tratamiento ante una fuerte sospecha clnica

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CARACTERSTICAS CLNICAS
Gravedad extrema. Inestabilidad ante mnimas manipulaciones. Gradiente pre-postductal > 5 % de la SatO2

Puede faltar si no hay ductus y el cortocircuito es por el foramen. Variabilidad de los diferentes pulsioxmetros

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PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Hemograma, PCR, hemocultivo. Gasometra (arterial/venosa) Rx de trax. Ecocardiografa.

Descartar otras anomalas cardiacas.

Prueba de la hiperoxia (aumento de PaO2 ms de 20 mmHg, o de Sat O2> 10 % con FiO2:1)

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TRATAMIENTO
Reclutamiento pulmonar
HERNIA DIAFRAGMTICA HIPOPLASIA PULMONAR DISPLASIA ALVEOLO CAPILAR LESIN PARNQUIMA PULMONAR (SAM SEPSIS, EMH, NEUMONA) MALADAPTACIN Disminucin de intercambio gaseoso Lesin miocardio Hipercapnia Disfuncin V.I. Hipoxemia Aumento RVP HIPERTENSIN PULMONAR 1

Inestabilidad hemodinmica

Hipoxia

ONi
Acidosis Drogas vasoactivas. Reposicin volemia Vasodilatadores

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TRATAMIENTO

Reclutamiento pulmonar adecuado.

Soporte hemodinmico.

Parmetros suficientes de VMC para conseguir una PaCO2 en rangos cercanos a los fisiolgicos (35-50) y una PaO2 entre 60-80. Valorar surfactante y/o VAFO (si PMAP > 12) Intentar PAM > 45 Dopamina/Dobutamina 5-20 mcgr/k/min Milrinona (0,25-0,5 mcgr/k/min) Reposicin volemia. Monitorizacin central. Control analgesia, sedacin y manipulacin.

Vasodilatacin pulmonar
O2 y ONi

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TRATAMIENTO

Oxgeno
Vasodilatador pulmonar. Breves periodos de ventilacin con oxgeno al 100% en modelos animales pueden producir especies reactivas de oxgeno con aumento de contractilidad pulmonar. Lakshminrusimha et al. Pediatr Res
2006;59:137-141

Cul es el rango ptimo de saturacin? Escasez de ensayos clnicos multicntricos

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TRATAMIENTO

HIPERVENTILACIN Y ALCALOSIS
Estudios en modelos animales demostraron que un descenso en PCO2 y un aumento en pH podan producir vasodilatacin pulmonar. Efectos secundarios: Descenso de flujo sanguneo cerebral. Dao neurolgico y auditivo. Hipocalcemia. Disfuncin miocrdica, hipotensin sistmica. Disminucin de cesin de O2 a tejidos por parte de Hb. Utilizacin en desuso.
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TRATAMIENTOS EN DESUSO

Tolazolina.
Vasodilatador no selectivo. Antagonista adrenrgico. Respuesta impredecible. Hipotensin sistmica. Trombocitopenia. Utilizacin endotraqueal?

Sulfato de magnesio
Vasodilatador, antitrombtico, Activador de adenilato ciclasa. Problemas: hipotensin sistmica. sedante.

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OXIDO NTRICO INHALADO

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QU ES? (en la naturaleza)

Gas ambiental. Incoloro. Corrosivo. Producido en la naturaleza a travs de combustibles fsiles. Se oxida rpidamente (xido nitroso). Molcula carente de carga, lo que le permite difundir libremente a travs de las membranas celulares.

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QU ES? (endgeno)
Molcula sintetizada por mltiples clulas (la ms importante es la clula del endotelio vascular) Enzima oxido ntrico sintetasa sintetiza el NO a partir de la transformacin de LArginina en L-citrulina y produce la relajacin de las fibras musculares, regulando el tono vascular de una manera endgena (va guanilato ciclasa)

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QU ES? (endgeno)

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FARMACOCINTICA
Imposible su administracin sistmica (se inactiva rpidamente por la hemoglobina). Al ser un gas se puede administrar por va inhalatoria difundiendo fcilmente a la circulacin pulmonar e induciendo una vasodilatacin selectiva de los vasos pulmonares.

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FUNCIONES
Modela el tono vascular. Inhibe la agregacin plaquetaria. Regula el sistema inmune. Regula la inflamacin. Regula la neurotransmisin a nivel del sistema nervioso central y perifrico.

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FUNCIONES
Modela el tono vascular. Inhibe la agregacin plaquetaria. Regula el sistema inmune. Regula la inflamacin. Regula la neurotransmisin a nivel del sistema nervioso central y perifrico.

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OTROS EFECTOS POSITIVOS

Supresin sobre el factor de crecimiento vascular endotelial y sobre la proliferacin de la fibra muscular lisa. Efectos en remodelacin de la musculatura lisa bronquial (DBP). Reduccin de flujo de albumina hacia el alvolo. Reduccin de presin capilar pulmonar. Inhibicin de adhesin y activacin de los neutrfilos sobre la clula endotelial.
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Y UNA VEZ INHALADO

Difunde desde el lado alveolar al msculo liso vascular. Cuando llega al espacio intravascular rpidamente se une a la hemoglobina y forma nitrosilhemoglobina (ONHb) que es oxidada a metahemoglobina, con produccin de nitratos.

As se evita la hipotensin sistmica y limita el efecto vasodilatador del ON a la circulacin pulmonar.

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MECANISMO DE ACCIN

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MECANISMO DE ACCIN

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POTENCIALES EFECTOS NEGATIVOS.

Formacin de metahemoglobina. Formacin de oxido nitroso.

Dependiente de dosis. Dependiente del nivel de metahemoglobin reductasa.

Dependiente de la concentracin de O2 Dependiente del tiempo de mezcla entre el O2 y el NO. El NO2 disminuye las defensas antioxidantes y aumenta la permeabilidad alveolar Aparicin de fibrosis broncopulmonar. pulmonar o displasia

Estrs oxidativo.

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POTENCIALES EFECTOS NEGATIVOS.

Inhibicin de la agregacin plaquetaria.

Hallazgos inconsistentes.
102:1390-3

Christou et al. Pediatrics 1998;

No alteraciones en parmetros de hemostasia.

Nitrosilacin de proteinas. Dao en el DNA. Deterioro clnico agudo

En neonatos con cardiopatas con flujo sanguneo sistmico ductal dependiente. (hipoplasia ventriculo izdo, coartacin aortica) o retorno venoso pulmonar anmalo total con obstruccin del drenaje.
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METAHEMOGLOBINEMIA

Davidson et al. Pediatrics 1998; 101:325-334

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ESTUDIOS. Es eficaz? (RNAT)

RECIN NACIDOS DE 34 SEMANAS O MS QUE PRESENTAN HTPP O FALLO RESPIRATORIO HIPOXMICO

Estudio NINOS-96 (N Engl J Med. 1997; 336:597-604). Clark (N Engl J Med. 2000; 342:469-474).
Reduccin de incidencia de muerte o necesidad de ECMO. Mayor efectividad en neonato con hipertensin pulmonar persistente idioptica, menor en los afectos de SAM, e ineficaz en hernia diafragmtica congnita
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ESTUDIOS. Es eficaz? (RNAT)

COLABORACIN COCHRANE.
Nitric oxide for repiratory failure in infants born at or near term. (Junio 2006)
14 estudios randomizados. El ONi mejora la oxigenacin en un 50% (Indice de oxigenacin 15, PaO2 53 mmHg) Reduce la necesidad combinada de ECMO y la mortalidad. (fundamentalmente a expensas de ECMO) Poca incidencia de discapacidad o dao neurolgico

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ESTUDIOS. Es eficaz? (RNPT)

PREMATUROS MENORES DE 34 SEMANAS DE EDAD GESTACIONAL. COLABORACIN COCHRANE.

Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. (Octubre 2010)
14 estudios randomizados. No efectos significativos en mortalidad o displasia broncopulmonar. No mayor evidencia de hemorragia intraventricular. Ligeras mejoras en la oxigenacin.

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ESTUDIOS. Es eficaz? (RNPT)

No utilizacin de rutina en < 34 semanas.

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ESTUDIOS. Es eficaz? (HDC)

HERNIA

DIAFRAGMTICA CONGNITA

Porcentaje de fracasos elevado. Estudio NINOS-97: No evidencia de disminucin de muerte o necesidad de ECMO. Utilizacin ms precoz? Facilitara transporte?

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RECOMENDACIONES
AEPED-SEN (Sociedad Espaola de Neonatologa, An Pediatr (Barc) 2006; 64(3):260-6. Consenso Europeo. (Intensive Care Med 2004; 30:372-380) Frmaco aprobado por la autoridades sanitarias europeas (EMEA) en agosto de 2001, y por las espaolas en 2002: INOMAX

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INDICACIONES

Recin nacidos de edad gestacional >=34 semanas con evidencia de HTPP diagnosticada por PaO2 postductal <60 mmHg, con gradiente de PaO2 prepostductal superior a 15 mmHg (SatO2 superior a 5%) y/o ecocardiograa doppler.
Previa estabilizacin del recin nacido. Asegurar un buen volumen pulmonar (VAFO)

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INDICACIONES (II)

Recin nacidos de edad gestacional >=34 semanas con hipoxemia grave rebelde (Indice de oxigenacin > 25) en dos controles sucesivos separados 30 min.

Utilizacin ms precoz? (IO= 15-25)

IO = PMAP x FiO2 x 100/ PaO2

No evidencia cientfica de utilidad y seguridad en RNPT < 34 semanas.

Uso compasivo. Hipoxemias graves. Dosis bajas.

No recomendacin sistemtica. Reduce la progresin del indice de oxigenacin, sin evidencia de mejora en tasas de ECMO o mortalidad.

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INDICACIONES (III)

Cardiopatas congnitas.
Evitar su uso en aquellas en las que el flujo sistmico dependa del flujo pulmonar, con importante cortocircuito izda-dcha intracardaco. Uso individualizado, no sistemtico.

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ADMINISTRACIN
Asegurar un buen reclutamiento alveolar. Slo preparaciones farmacolgicas y sistemas de administracion aprobados para este fin.

Tubuladuras de tefln.

Conexin de ONi al circuito inspiratorio. Monitorizacin continua de ON/NO2 (nivel de NO2) inferior a 2 ppm. Recambios de aire ambiental en la UCIN.

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ADMINISTRACIN (II)
Dosis inicial: 20 ppm Cardiopata congnita: 10 ppm RNPT: 5 ppm Respuesta precoz (primeros 60 minutos)

Mal respondedor: A las 2 horas de administrar el ONi la PaO2 no asciende un 20%) Se puede subir al doble, pero es poco probable que responda.

Si no responde, ir bajando de forma lenta y progresiva (10, 5, 3, 1 ppm) cada 10 minutos, hasta retirar o alcanzar la mnima dosis necesaria. No retrasar la retirada ms de 4 horas.

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ADMINISTRACIN (III)

Buenos respondedores (ascenso ms del 20 %, de oxigenacin sobre valores basales):

Iniciar descenso a las 4 horas (50% de ONi cada hora) hasta mnima dosis eficaz (prxima a 5 ppm) Intentar retirada cuando la FiO2 sea menor de 0,6 y no se produzca efecto rebote, con aumentos de necesidades de FiO2 mayores del 15% de la previa. Si empeora: Reiniciar, y valorar retirar pasadas 12-24 horas.

Monitorizacin de metahemoglobina en sangre diaria. Valores menores del 2%. Retirar si aumento de NO2 > 0,5 ppm o metahemoglobinemia > 2,5%.

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FALLOS EN LA RESPUESTA

Administracin incorrecta.
Hipoinsuflacin pulmonar.

Dosis escasa o excesiva. Neumopata grave. Alteracin hemodinmica grave. Shock sptico con disfuncin miocrdica o hipotensin sistmica. Alteracin vascular pulmonar.

Hipoplasia pulmonar, atelectasia progresiva o lesin pulmonar por NO2

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OTROS TRATAMIENTOS

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OTROS TRATAMIENTOS

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OTROS TRATAMIENTOS

Antioxidantes.
Superxido dismutasa intratraqueal.
et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1370 Lakshminrusimha S

L-Arginina. Citrulina.
Aunque no exista dficit en sangre, evidencia de efectos beneficiosos en modelos animales y humanos. Inhibicin? Sntesis acelerada? Disminucin de sntesis en recin nacidos?
500 mg/kg en una hora. Barato. Pocos estudios ms.
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OTROS TRATAMIENTOS

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OTROS TRATAMIENTOS

Va GMP cclico
Nuevas maneras de administrar ONi
O-nitrosoethanol. No reacciona con oxgeno o superxido para producir metablitos txicos.

Inhibidores de PD (fosfodiesterasa)
PD5
Sildenafilo Unico estudio. Colombia (Baquero H et al Pediatrics 2006; 117(4):1077-83 1 mg/kg va oral. Necesarios ms estudios. Mayor riesgo de ROP? Inhibicin de PDE-5 cerebral?
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OTROS TRATAMIENTOS

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OTROS TRATAMIENTOS

Receptor antagonistas endotelin-A

No selectivos (ETa y ETb)
Bosentan.
Estudios en adultos. Posible toxicidad heptica. Aprobado por FDA en 2001. Estudios peditricos escasos

Casos anecdticos en recin nacidos.

Selectivos.
Sitasextan. Menores efectos secundarios que bosentan. (adultos)
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OTROS TRATAMIENTOS

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OTROS TRATAMIENTOS

Anlogos de prostaciclina (PGI2)

Capacidad para relajar vasculatura pulmonar, inhibir la agregacin plaquetaria, aminorar el dao endotelial, reducir efectos de endotelinas y mejorar la oxigenacin muscular. Terapia principal en nios y adultos con hipertensin pulmonar. Epoprostenol i.v. Infusin continua, difcil administracin. Uso de Iloprost inhalado.
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TRATAMIENTO
Reclutamiento pulmonar
HERNIA DIAFRAGMTICA HIPOPLASIA PULMONAR DISPLASIA ALVEOLO CAPILAR LESIN PARNQUIMA PULMONAR (SAM SEPSIS, EMH, NEUMONA) MALADAPTACIN Disminucin de intercambio gaseoso Lesin miocardio Hipercapnia Disfuncin V.I. Hipoxemia Aumento RVP HIPERTENSIN PULMONAR 1

Inestabilidad hemodinmica

Hipoxia

ONi
Acidosis Drogas vasoactivas. Reposicin volemia Vasodilatadores

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