FARMACOQUMICA I

FRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
PATRICIA MINCHAN HERRERA Integrantes: Abanto Araujo, Sahylin. Basauri Linares, Keben. Jimnez Lluen, John. Luna Chuquitucto , Anabel Silva Velsquez, Silvia.

Parkinson es un trastorno degenerativo de la llamada sustancia nigra compacta (nigroestriado). Esta sustancia cerebral la forman neuronas secretoras del neurotransmisor dopamina (DA). El equilibrio, la postura, el tono muscular y el tono muscular involuntario dependen del equilibrio entre la produccin de dos sustancias DA (inhibidor) y acetilcolina (estimulador). La accin de la dopamina sobre los ganglios basales es responsable de la fluidez de movimientos. Por tanto, la ausencia o muerte de estas neuronas secretoras de DA implica que la acetilcolina tiene un efecto estimulador sin que exista el contrapunto de la DA. Esto provoca una serie de sntomas que se denomina Parkinsonismo.

Sntomas Incidencia
Afecta 1% poblacin > 65 aos Prevalencia aumenta con edad (3% > 75 aos) Esta enfermedad se manifiesta cuando la dopamina ha disminuido en un 80% presentando: Temblor en las manos ,los brazos , las piernas , la mandbula y la cara. Rigidez en los brazos, las piernas y el tronco. Lentitud de los movimientos. Problemas de equilibrio y coordinacin

20% enfermos tienen < 50 aos

Causa de la enfermedad de Parkinson

La disminucin en la cantidad de dopamina en el cerebro en el Parkinson y la Distona en respuesta a Dopa, L-Dopa (Levodopa), que es el precursor de la dopamina, puede deberse a que este ltimo cruza la barrera hematoenceflica;

Funciones en el Sistema Nervioso: Anatomia Movimiento Cognicion Regulacion d ela secrecion de prolactina Motivacion y placer.

Dopamina (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2

Este neurotransmisor cerebral se relaciona con las funciones motrices, las emociones y los sentimientos de placer. Controla el sistema retiniano y los sistemas encargados de activar los centros responsables de la actividad motora, regula ciertas secreciones hormonales, de mandar informacin a clulas del mesoencfalo que conectan con el cortex frontal y con distintas estructuras del sistema lmbico. La dopamina, en personas con enfermedad de Parkinson, aparece al 50% de los niveles normales y produce rigidez muscular y falta de coordinacin motora.

BIOSNTESIS DE DA PRECURSOR DE CATECOLAMINAS

La dopamina tiene la frmula qumica C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2. Su nombre qumico es "4-(2-aminoetil)benceno-1,2-diol" y su abreviatura es DA. Como miembro de la familia de las catecolaminas, la dopamina es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina), luego epinefrina (adrenalina) en las vas de biosntesis de estos neurotransmisores.

La dopamina se biosintetiza a partir de la L-tirosina y se metaboliza por accin de la MAO y la COMT para dar cido homovanlico.

Entendiendo La Neurotransmision DA: Muchos frmacos antiparkinsonianos, antipsicticos, antiemticos antihipertensivos entre otros actan sobre el sistema dopaminrgico. y

RECEPTORES DOPAMINRGICOS

Al presente han sido descriptos 5 tipos de receptores dopaminrgicos (GPCRs), divididos en GPCRs dos familias D1 y D2. D2 Familia D1 (subtipos D1 y D5) acoplados a protenas Gas y estimulan la formacin de AMPc. D5 Familia D2 (D2, D3 y D4) inhiben la formacin de AMPc, activan canales de K+ y reducen la D4 entrada de iones de Ca2+ a travs de canales dependientes del voltaje, efectos mediados tambin por protenas G (Gi y Go).

M R F

S CO A

T AN

RK PA I

NS I

I ON

S O AN

Antiparkinsonianos
Son drogas de utilidad teraputica en la enfermedad de Parkinson, ya que alivian la sintomatologa y permiten una mejora importante de la calidad de vida del paciente. Los medicamentos utilizados poseen caractersticas que permitan restablecer el desequilibrio dopaminrgico-colinrgico hacia la normalidad. Utilizar frmacos que incrementen la actividad dopaminrgica (agentes prodopaminrgicos) Utilizar frmacos que reduzcan la actividad colinrgica (agentes anticolinrgicos)

ACTIVACION DE DOPAMINA POR COMPUESTOS EXOGENOS:

ANTAGONISTAS

AGONISTAS
DIRECTOS INDIRECTOS

NEUROLPTICOS ESQUIZOFRENIA ANTIEMTICOS

FENOTIAZINAS TIOXANTENOS BUTIROFENONAS DIFENILBUTILPIPERIDINAS ORTO-METOXIBENZAMIDAS DIBENZOHETEROAZEPINAS

ANTIPARKINSONIANOS

LOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS POSEEN CARACTERSTICAS QUE PERMITAN RESTABLECER EL DESEQUILIBRIO DOPAMINRGICO-COLINRGICO HACIA LA NORMALIDAD
Utilizar frmacos que incrementen la actividad dopaminrgica ( agentes prodopaminrgicos) Utilizar frmacos que reduzcan la actividad colinrgica (agentes anticolinrgicos

Los frmacos actan contrarrestando la deficiencia de dopamina en los ncleos de la base o bloqueando los receptores muscarnicos. Ninguno de los frmacos existentes influyen en la neuro degeneracin subyacente

AGONISTAS DOPAMINRGICOS DIRECTOS

PRECURSORES DE DA

LEVODOPA
El frmaco ms eficaz es la levodopa, un precursor de la dopamina que atraviesa la barrera hematoenceflica, se administra junto con un inhibidor de la dopa descarboxilasa perifrica(carbidopa), en ocasiones se administra tambin un inhibidor de la COMT(entacapona), para retrasar el metabolismo de la dopamina.

Al principio es eficaz en la mayora de los pacientes, pero a menudo pierde eficacia alrededor de los dos aos de tratamiento

La bradicinesia y la rigidez responden de manera ms rpida y manifiesta que el temblor, aunque este se reduce con el tratamiento sostenido.

Comportamiento alcali o acido. Caracterstica polar y menos densa que el H2O. -puentes de H. Tiene una carga formal: es sigma-aceptor y pi-dador

Carcter anftero

cido (S)-2-amino-3(3,4-dihidroxifenil) propanoico

Poco soluble en H2O Son cidos ms fuertes que el agua y que los alcoholes. Pero el O le da carcter basico X lo tanto Pueden ceder protones.

Grupo amino: Por el par de electrones no compartido del N: comportamiento bsico. Grupo muy activo Carcterer muy polar. Puentes de H. Carcter bsico.

AGONISTAS DE LA DA

N-metildopamina
agonista tan potente como la Dopamina

activo

inactivo

Tratar episodios inusuales (dificultad momentnea de movimientos, dificultad para caminar y hablar que pueden empezar al desaparecer el efecto de un medicamento o al azar) en los pacientes con enfermedad de Parkinson. La apomorfina no funcionar como preventivo de los episodios inusuales, pero ayudar a mejorar los sntomas cuando uno de estos episodios ya haya comenzado. La apomorfina funciona al imitar la accin de la dopamina.

Comportamioento alcali o acido. Caracteristica polar y menos densa que el H2O. -puentes de H. Tiene una carga formal: es sigma-aceptor y pi-dador.

(R)-5,6,6A-7-TETRAHIDRO-6METIL(4H)DIBENZO[D,G]QUINOLINA-10,11DIOL

DERIVADOS DEL CORNEZUELO DEL CENTENO

DERIVADOS SEMISINTTICOS

Derivado de la ergolina Agonistas D2 dopaminrgicos Tratamiento de trastornos hipofisarios y la Enfermedad de Parkinson. Uno de los efectos dopaminrgicos sobre la hipfisis es el antagonismo de la produccin de

Grupo de la iso-ergolina,
Es una base libre. Baja la prolactina y previene ataques de migraa. Tratamiento inicial antiparkinsoniano Se absorbe muy mal x V. oral y tiene una vida media corta.

Para tratar la rigidez, temblores, espasmos, y el control muscular deficiente en la E.P Tambin: para tratar las molestias o dolor en las extremidades inferiores. se utiliza a menudo en combinacin con otros medicamentos en el

Acta estimulando los receptores de dopamina en el cuerpo estriado.

Deriv. ergotaminico heterocclico. familia de los alcaloides. Funcion: similar neurotransmisores cerebrales: tiene efectos a nivel del SNC . Actividad biolgica: vasoconstrictor: hipotensin arterial prevencin de crisis de jaqueca. disminuir el riesgo de hemorragia tras el parto. Compuesto orgnico Comportamiento anftero Carcter polar.

Etil: Estabilidad en reacciones qumicas. electronegativid ad parecida: favorece la solubilidad

Funcin en el musculo liso y estriado: equilibrio al musculo. Funcin: epilepsia y como sedantes.

Metil: carcterhidrfobo Funcion independiente aunque su vida media sea muy corta.

Etil: Estabilidad en reacciones qumicas. Electronegatividad parecida: favorece la solubilidad

Grupo quinolinico: tetrahidroquinilina Acta sobre los temblores producidos x el Parkinson al actuar en musculo estriado Deriv. ergotamini co metil:
carcterhid rfobo Accin independient e con su vida media muy corta

Carcter anftero

Presenta propiedades dopaminrgicas y, reductoras de prolactina. Posee afinidad marcada por los receptores de la dopamina en el estriado y en la hipfisis.

Grupo indol: derivado del triptofano similar estructuralmente a muchas aminas bigenas Qumica y estructuralmente muy activo Acciones muy importantes sobre sistema S.N y sus receptores nerviosos

Metil: carcterhidrfobo Funcion independiente con vida media muy corta

Tiol: grupo funcional de los aminocido. Contribuyen: estructura terciaria y cuaternaria d los musculos. Forman enlaces covalentes entre peptidos.

Deriv. ergotaminico heterocclico . familia de los alcaloides. Funcion: similar neurotransmisores cerebrales: tiene efectos a nivel del SNC actividad biolgica: vasoconstrictor: hipotensin arterial prevencin de crisis de jaqueca. Disminuir el riesgo de hemorragia tras el parto.

Propil: propiedad de bloqueo y relajacin sobre musculo estriado

DERIVADOS SINTTICOS POR SIMPLIFICACIN ESTRUCTUAL DE ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DEL CENTENO
SELECTIVOS SOBRE RECEPTORES D2 COMO ANTIPARKINSONIANOS

Agonista de la dopamina no derivado de la ergolina. Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Agonista dopaminrgico no-ergolnico Tratamiento en la enfermedad de Parkinson (PD) y el sindrome de Wittmaack-Ekbom (RLS). Tratamiento para dolor facial vasognico y en los problemas con disfuncin sexual trastornos bipolares. Tratamiento de la depresin clnica y fibromialgia (aun investigndose)

Propil: propiedad de bloqueo y relajacin sobre musculo estriado

Carcterhidrfobo Funcin independiente con vida media muy corta

Grupo muy activo, dada la posibilidad del par de electrones no compartido, de entrar enresonanciaden tro delanillo. Brinda Polaridad al compuesto.

Carcter anftero: incluye un comportamiento cido y base a la vez en membrana.

Grupo indol: derivado del triptofano similar estructuralmen te a muchas aminas bigenas -qumica y estructuralmen te muy activo -acciones muy importantes sobre sistema S.N y sus receptores nerviosos.

Propil: propiedad de bloqueo y relajacin sobre musculo estriado

Grupo activo, dada la posibilidad del par de electrones no compartido, de entrar enresonanciade ntro delanillo. Brinda Polaridad al compuesto. Formacin por puentes de hidrogeno

Benzotiol: grupo funcional de los aminocido. Contribuyen: estructura terciaria y cuaternaria d los msculos. Forman enlaces covalentes entre pptidos. Los tomos de carbono comparten sus electrones libres de manera similar a de los enlaces covalentes corrientes. La estructura molecular adquiere una gran estabilidad, gracias a este grupo.

Dificultades con los movimientos, el control muscular y el equilibrio), incluyendo temblores del cuerpo, rigidez, lentitud de movimiento y problemas con el equilibrio. Pertenece a una clase de medicamentos: agonistas de la dopamina. Funciona al actuar en lugar de la dopamina, una sustancia natural en el cerebro que es necesaria para el control de los movimientos.

Precursor biosinttico Absorcin oral BHE transporte de aminocidos

INHIBIDORES NO PASAN BHE Inhiben actividad perisferica

L-aminocido aromtico descarboxilasa

DOPAMINA

Medicamento que se administra a las personas con enfermedad de Parkinson con el fin de inhibir el metabolismo perifrico de levodopa. Comportamiento alcali o acido. Caracterstica polar y menos densa que el H2O. puentes de H. Tiene una carga formal: es sigma-aceptor y pi-dador.
Propil: propiedad de bloqueo y relajacin sobre musculo estriado

Propiedad anftera
Carbidopa

G. fenol: reactividad variada por las caractersticas electrnicas del grupo que sustituye al hidrgeno. grupos electrodadores aumentan la reactividad frente areacciones electroflicas y dirigen un nuevo sustituyente en posicinortoopara. Grupos electroatractores. disminuyen lareactividady dirigen el grupo entrante en posicinmeta.

Hidrazina: Grupo funcional activo. Al ser bifuncional, con dos aminas, funcion amina carcter basico. Polar.

PROCICLINA

BIPERIDENO

Es uno de los activadores dopaminrgicos ms potentes del sistema nervioso central. Ese utiliza como medicamento antiparkinsoniano, ya que produce una serie de estmulos generando una inhibicin de acetilcolina dentro del sistema nervioso central, sin necesidad de pasar por la barrera hematoenceflica. Esto lo hace bloqueando los receptores de acetlcolina, la cual equilibra la actividad dopaminergica de la sustancia negra del encfalo (nigroestriado). Otro uso: antibipolrico, ya que produce una de las coenzimas de la familia de Q, faltantes en algunos pacientes con trastorno bipolar.

SE AUMULA EN SNC ESTABLE Se elimina por orina sin metabolizacin previa

BHE

LIPOFILIA ELEVADA

AMANTADINA DOPAMINA

pKa = 10.8
PROTONADA A

pKa = 10.6

pH FISIOLGICO

LIBERACIN DE DOPAMINA DE LAS VESCULAS DE ALMACENAMIENTO

AGONISTAS DOPAMINRGICOS INDIRECTOS

INHIBIDORES DEL METABOLISMO

Irreversibles selectivos
CH3 H3 C N H HN
(R)-(+)-rasagilina

(R)-(+)-selegilina

O HO HO CN NO2

O N
F NH3
mofegilina

HO NO2
TOLCAPONA

CH3

HO

ENTACAPONA

Irreversibles reversibles selectivos

O N N H
RO-3 -3 3 3 33

NH3

Cl