EFECTOS BIOLGICOS DE LAS ADIPOQUINAS

Sonia Arilla Luna Laura Botello Morte

ADIPOQUINAS

SNDROME METABLICO
Resistencia perifrica a insulina Intolerancia a la glucosa Hiperinsulinemia Diabetes tipo 2 Dislipidemia Hipertensin arterial Enfermedad coronaria
OBESIDAD CENTRAL

Criterios propuestos por la OMS para el diagnstico del SM.

Parmetros principales
Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo2 Glicemia de ayuno >110 mg/dl y/o 2hr post-carga 140 mg/dl Resistencia a la insulina con tolerancia a la glucosa normal Captacin de glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicmico-hiperinsulinmico

Otros parmetros
Hipertensin arterial 140/90 mmHg Triglicridos 150 mg/dl Colesterol de HDL (C-HDL) Hombres < 35 mg/dl Mujeres < 39 mg/dl Obesidad abdominal Circunferencia abdominal (cresta ilaca) Hombres > 102 cm ; Mujeres > 88 cm o bien Indice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2 Microalbuminuria Excrecin urinaria de albmina 20g/min

ADIPONECTINA
Sintetizada por tejido adiposo blanco 247aminocidos, 30kDa Gen apM1, locus3q27 relacin con diabetes! (mutaciones hipoadiponectinemia)

Hidroxilada y glicosilada para tener actividad

OLIGOMERIZACIN

Forma GLOBULAR resulta de digestin con tripsina TRMEROS en msculo estimulan -oxidacin HEXMEROS (LMW) en hgado evitan salida de glucosa Cantidad HMW aumentada en mujeres, y en tratamiento

ADIPONECTINA
0.01% protenas plasmticas Nivel circulante en plasma 5-30 g/ml (10-30 nM) No circulan los monmeros Relacin inversa con IMC Mujeres tienen niveles ms elevados (dimorfismo sexual)

RECEPTORES ADIPONECTINA
AdipoR1 fundamentalmente en msculo esqueltico, se une mejor a la forma globular. AdipoR2 predomina en hgado, mayor afinidad por la forma completa.

EFECTOS BIOLGICOS

MODELO DE ACCIN
ACC : Acetil-CoA Carboxilasa AMPK : Quinasa dependiente de AMP CTP1 : Carnitina Palmitoil Transferasa p38MAPK: Quinasa p38 activada por mitgeno PPAR: Receptor activador de Proliferacin de Peroxisomas

MODELO DE ACCIN

MODELOS DE ACCIN

ADIPONECTINA Y OBESIDAD
Relacin inversa entre nivel adiponectina y grasa corporal
TNF inhibe su expresin

Situacin reversible:
adiponectina conforme se va haciendo obeso adiponectina y sensibilidad insulina al perder peso ( 21% IMC , 42% Ad)

ADIPONECTINA Y DISLIPEMIA
En msculo oxidacin Relacin inversa con LDL y TG, y positiva con HDL TNF inhibe promotores activos reduce expresin y secrecin adiponectina

ADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSIS
Ratones ApoE-/- + Ad menor susceptibilidad enfermedad Forma GLOBULAR inhibe las lesiones aterosclerticas:
expresin de molculas de adhesin Bloquea la migracin y activacin de clulas de msculo liso vascular Bloquea la expresin de receptores scavenger de LDL de macrfagos evitando formacin de clulas espumosas

ADIPONECTINA E INSULINA
Incrementa la fosforilacin del receptor de insulina Estimula sensibilidad a insulina por produccin heptica de glucosa. Hipoadiponectinemia produce resistencia a insulinahiperinsulinemia

ADIPONECTINA Y DIABETES
Relacin gentica hipoadiponectinemia y diabetes tipo II Pacientes con diabetes tipo I (insulino dependientes) presentan niveles elevados de adiponectina circulante

TRATAMIENTO
Tiazolidindionas (TZDs) adiponectina y TNF
mejoran sensibilidad perifrica a insulina inhiben gluconeognesis FFA circulantes

TIAZOLIDINDIONAS

Tiazolidinedionas Maduracin de adipocitos

+ +
PPAR DNA

+
Lipolisis
Ac. grasos libres Insulina Glucosa

TDZs ejercen su efecto a travs del PPAR:

activacin promotor maduracin adipocito AdipoR1 en tejido adiposo, pero en msculo

Captacin de glucosa
( GLUT-1 y 4)

Rimonabant es antagonista de receptores cannabinoides

La Leptina
Qu es? Qu estimula su sntesis y secrecin? Cmo acta? En qu participa y qu consecuencias tiene su fallo? Tratamiento

 Qu es?
Codificada por gen ob en sus exones 2-3 Pptido glucosilado de 167 aminocidos(madura 146a,16kD)

4 alfa-hlices

Pocas diferencias interespecies

La primera publicacin de esta hormona se sita hacia 1994

Qu estimula su sntesis y secrecin?

Se secreta por el tejido adiposo blanco(TAB) Informa del tamao del tejido adiposo Ms leptina en tejido subcutneo que visceral En menor medida por:
Tejido adiposo marrn La placenta El hipotlamo La hipfisis Msculo esqueltico Mucosa gstrica Epiltelio mamario Clulas estelares del hgado

depsito graso leptina plasmtica TG en adipocito

Qu estimula su sntesis y secrecin?

Secreccin purstil
tras ingestas, en ayunas para generar respuestas de recuperacin
(Cambios ms pronunciados en mujeres que en hombres)

Se regula su sntesis por:

Estimulan: Glucocorticoides(excesoinhiben) Insulina Infecciones (citoquinas como TNF e IL-1) Hipoxia (la placentaria) Alimentacin, CCK, Gastrina (plasmtica) Inhiben: AMPc GH Catecolaminas Fro y ejercicio exhaustivo

Viaja ligada a albmina o libre

 Cmo acta?
Reconoce clulas que expresan el receptor para ella
Expresado en un amplio nmero de tejidos

Existen al menos 6 isoformas del mismo Posee 3 dominios Lo codifica el Gen db que consta de 18 exones Las formas cortas (pierden a partir de punto de divergencia,a 29)se encuentran en diferentes tejidos y se relacionan con el transporte de la leptina Las formas largas predominan en el hipotlamo(sobre todo en ncleo arcuado y paraventricular y actan a nivel del SNC.

 Cmo acta?
Con la llegada de la leptina y la unin al receptor lo dimeriza activndolo para que transmita la seal. Transduccin de seal

Sistema JAK/STAT
Sistema Ras-MAPK KATP(no transcripcin) KATP dependiente de Ca 2+

 En qu participa y qu consecuencias tiene su fallo?

Funciones que lleva a cabo:
Regulacin de la ingesta y del gasto energtico :
Control neuronal Metabolismo glucosa Liplisis y termognesis

Angiognesis, fibrognesis y control de tensin arterial Inmunidad e inflamacin Reproduccin y desarrollo gonadal

Regulacin de la ingesta y del gasto energtico

Regulacin lenta, controlando la estabilidad de los depsitos grasos. Participa en el control a medio/largo plazo del balance energtico. Su activacin inhibe la ingesta (perdida del apetito) y activa el gasto energtico (prdida de grasa) La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoenceflica a travs de un sistema transportador mediado por Ob-Re (soluble).que le permite llegar al lquido cefalorraqudeo. El rgano blanco involucrado en esta funcin es el hipotlamo. Tiene varios ncleos involucrados en el control de la alimentacin y la homeostasis de la energa: arcuato (ARC), paraventricular (PVN), lateral (PFA/LHA), ventromedial (VMN) y dorsomedial (DMN).

Regulacin de la ingesta y del gasto energtico

Vas aferentes:
estmulos neurosensoriales estmulos metablicos estmulos hormonales perifricos como los niveles de leptina, insulina y otros

Vas eferentes
nervios vagales y simpticos ejes psiconeuroendocrinos

Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de la leptina(de primer orden):

Inhibe la poblacin orexignica (inductora del apetito). Activa la poblacin anorexignica (inductora de saciedad)

Neuronas de primer orden

LHA/PFA PVN

NPY/AGRP

POMC/CART

LEPTINA

ARC

Regulacin de la ingesta y del gasto energtico

Estos neuropptidos actan o dejan de hacerlo sobre otras neuronas en los centros LHA y PVN
Los encargados de continuar la respuesta son:
TRH(horm liberadora trofina) CRH(Horm liberadora corticotrofina) MCH(horm concent de melanina Orexina

El resultado es:

Tejido adiposo

Baja expresin Leptinas

alta expresin Leptinas

NPY/AGRP

Hipotlamo
(Ncleo arqueado)

POMC/CART

Expresin Neuropptidos

Ingesta

Expresin Neuropptidos

GASTO ENERGETICO

Accin en el metabolismo de los lpidos

Estimula la liplisis en el adipocito (leptina inhibe la SCD-1)y la liberacin de AG a tejidos perifricos, msculos e hgado donde se oxidarn. Estimula la termognesis en TA al inducir la expresin de la protena desacopladora mitocondrial UCP-1. Provoca modificacin del reparto lipdico en el tejido muscular

Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia de SCD 1 e inhibirn la ACC(acetil Co-A carbolixasa). La inhibicin de ACC llevar a un concomitante descenso en malonil Co-A que llevar a la activacin de CPT-1(carnitil- palnitoil transferasa-1) que dirigir a los AG a la mitocondria donde se oxidarn .Adems , el descenso en malonil -CoA decrecer la biosntesis de AG.

Accin en metabolismo glucdico Aumenta la captacin de glucosa

por los tejidos. Inhibe la secrecin de insulina por las clulas b-pancreticas. Mecanismo de RETROCONTROL Los niveles de insulina plasmtica y la resistencia insulnica se asocian con concentraciones elevadas de leptina La administracin de leptina exgena normaliza la hiperglucemia y la hiperinsulinemia observada en los modelos animales de obesidad gentica.

Otras:
Actuacin en angiognesis Sobre clulas endoteliales estimula la proliferacin y diferenciacin de las clulas hematopoyticas y la angiognesis. Eleva la presin arterial a pesar de la prdida de peso y del aumento de la sensibilidad a la insulina. Por ello dficit de leptina provoca hipotensin. Exceso de leptina por obesidad importante en la gnesis de hipertensin en los obesos Actuacin sistema inmune Estimula la actividad fagoctica de los macrfagos, la proliferacin de monocitos y linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), as como la liberacin de algunas citoquinas inflamatorias Actuacin en aparato reproductor Informa de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femenina Estimulacin de la funcin gonadal para la reproduccin. Exceso de leptina inhibe la funcin gonadal (disminuye la produccin de testosterona en el testculo y de estrgenos en el ovario). Factor de crecimiento o seal del estado nutritivo y energtico entre la madre y el feto, asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. No slo da disfuncin ausencia de tejido adiposo.Con obesidad tambin hay disfuncin Otras acciones Efectos sobre otros rganos endocrinos

Leptina y su disfuncin
Las leptinas tienen important papel en el control de muchas rutas Personas presentan enfermedad por factores sociales, culturales y genticos. El problema en la implicancia gentica, ms bien reside en un estado de resistencia a la leptina ms que un dficit de la misma Esta resistencia puede incluir:
defectos en la leptina defectos en el transporte alteraciones a nivel del receptor o postreceptor una seal hipotalmica reducida

(up regulation de los inhibidores de leptina)

TRATAMIENTO
La patologa de la leptina se centra en la obesidad porque es donde tiene incidencia directa. Los individuos obesos presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su accin.Esto hace que no ejerza su accin y que la leptina per se no sea til en el tratamiento contra la obesidad (slo en obesidad por deficiencia de la hormona que son casos muy escasos) Slo se puede dar inyectada. Alternativa sera la terapia gnica, la incorporacin de leptina de segunda generacin, inyeccin intramuscular del gen de la leptina o la expresin del gen por de infeccin con adenovirus o virus adeno-asociados

CONCLUSIONES
Adiponectina y leptina son piezas clave en la homeostasis glucdica y lipdica as como en otros muchos procesos metablicos Un error en algn punto de su mecanismo de accin contribuye al sndrome metablico Administracin de leptina y adiponectina exgenas o tratamiento con TZDs pueden revertir estos errores