Historia natural de un tumor

Ernesto Gil Deza Instituto Oncolgico Henry Moore

El origen de un tumormutacin

Por eso puede afirmarse que: el cncer es el precio que la vida est dispuesta a pagar para poder evolucionar

Se estima que se necesitan al menos 6 eventos para producir transformacin

Probabilidad:de mutacin de una de 1013 clulas: 10-42 X 1013= 1/1029

GENOMA HUMANO
Genoma nuclear 3000 Mb ~30.000 genes Genoma mitocondrial 16.6 kb 37 genes

Genes y secuencias relacionadas 30 %

DNA extra gnico 70%

2 rRNA

22 tRNA

13 secuencias codificantes

80% 20% 10% 90% nico o Bajo nmero de copias Moderado o elevado nmero de copias

Secuencias codificantes

Secuencias no codificantes
Repeticiones en tandem Repeticiones dispersas

pseudogenes

Intrones, secuencias no traducidas, etc.

Biologa molecular
Complejidad Genmica

Transcriptmica

Protemica

Oncogenesis

Hannahan and Weinberg Cell 2000

Genetic instability

Preinvasive

Invasive

Historia

Composicin qumica de la clula

Albrecht Kossel
Premio Nobel de Medicina de 1910: "in recognition of the contributions to our knowledge of cell chemistry made through his work on proteins, including the nucleic substances"

Cromosomas y herencia

Thomas Hunt Morgan

Premio Nobel de Medicina de 1933

Mutagenicidad

Hermann Joseph Muller

Premio Nobel de Medicina de 1946 for the discovery of the production of mutations by means of X-ray irradiation"

Regulacin y recombinacin gentica

George Wells Beadle

Edward Lawrie Tatum

Joshua Lederberg

Premio Nobel de Medicina de 1958

Sntesis de ADN y ARN

Severo Ochoa

Arthur Kornberg

Premio Nobel de Medicina de 1959

Estructura de ADN y transmisin de

la informacin

Francis Harry Compton Crick

James Dewey Watson

Maurice Hugh Frederick Wilkins

Premio Nobel de Medicina de 1962

Control enzimtico en la replicacin viral

Franois Jacob

Andr Lwoff

Jacques Monod

Premio Nobel de Medicina de 1965

Tumores inducidos por virus

Peyton Rous

Premio Nobel de Medicina de 1966

Genes y sntesis de protenas

Robert W. Holley

Har Gobind Khorana

Marshall W. Nirenberg

Premio Nobel de Medicina de 1968

Integracin de virus tumorales al material gentico

David Baltimore

Renato Dulbecco

Howard Martin Temin

Premio Nobel de Medicina de 1975

Enzimas de restriccin y ADN

Werner Arber

Daniel Nathans

Hamilton O. Smith

Premio Nobel de Medicina de 1978

Factores de crecimiento

Stanley Cohen

Rita LeviMontalcini

Premio Nobel de Medicina de 1986

Oncogenes

J. Michael Bishop

Harold E. Varmus

Premio Nobel de Medicina de 1989

Regulacin de ciclo celular

Leland H. Hartwell

R. Timothy (Tim) Hunt

Sir Paul M. Nurse

Premio Nobel de Medicina de 2001

Apoptosis

Sydney Brenner

H. Robert Horvitz

John E. Sulston

Premio Nobel de Medicina de 2002

Aplicaciones clnicas

Biologa molecular Aplicaciones clnicas

Etiologa Fisiopatogenia Diagnstico Pronstico Tratamiento

Etiologa
Mutacin Edad Exposicin Hereditarios son ms jvenes

Por

eso es infrecuente hallarlo en animales salvajes. Era infrecuente hasta el siglo XX

Fisiopatogenia

Clonogenicidad Invasin Traslacin Angiognesis Resistencia

De Vita - 2001

 Porqu crece un tumor ?

De Vita - 2001

Cmo se explica?
Protooncogenes:
PROLIFERACION CELULAR

Genes Supresores de Tumores:

PREVIENEN LA PROGRESIN DEL CICLO CELULAR INDUCEN APOPTOSIS REPARACIN DE MUTACIONES

PROTOONCOGENES

Factores de crecimientos Receptores de membrana Transductores de seales Proteinas de unin al ADN Progresin del ciclo celular: Ciclinas

Perfil gentico

Watson and Crick in Cavendish Laboratory,

Determinar malignidad

Objetivo del estudio

- Determinar sin RNA extraido del estrato crneo puede distinguir melanoma de nevus atpico en lesiones sospechosas.

Epidermal Genetic Information Retrieval (EGIR)

4 x 20 mm tapes harvest 4-7 ng total RNA from normal skin Lesions of 3 mm can be assayed RNA stable at ambient temperature for 72 hr

Hierarchical Clustering of Melanoma and Atypical Nevi Using the 19-Gene Classifier

Melanoma

Atypical nevus

These four histoslides will be superimposed upon one another to create a 3-D model of either the melanoma or the nevi using "3-D Doctor" computer software. This is called segmentation.

Computer-assisted tracing, or mapping, of the melanocytic nests within either the melanoma or the nevi.

After the 2-D histoslides are downloaded onto "3-D Doctor" and segmentation has occurred, a 3-D model is created of the melanoma or the nevi. The lighter color represents the nests of melanocytes.

"3-D Doctor" allows us to separate out the nests of melanocytes (blue color) from the rest of the neoplasm (yellow color).

Clonogenicidad Invasin

El proceso metastsico

Invasin

De Vita - 2001

Clonogenicidad Invasin Traslacin

Adhesin y migracin I

Adhesin y migracin II

Clonogenicidad Invasin Traslacin Angiognesis

Angiognesis

Clonogenicidad Invasin Traslacin Angiognesis Resistencia

Evolucin de un tratamiento

Resistencia Genes y sobrevida

Molecular Breast Cancer Subtype Dendrogram

Carey - ASCO 2005

Genes y sarcomas

Para qu sirve este conocimiento?

Curar Paliar Sentar pronstico Seleccionar pacientes Seleccionar tratamientos Modificar el seguimiento

La innovacin tecnolgica
Entusiasmo

Tiempo

Clases moleculares y ER/HER2

Modelo pronstico integrado

21 genes y seleccin de ttos

A step-wise (hierarchical) approach to prediction

Clinical & Pathological variables
(size, type, grade, PVI, nodes)

HR & HER2 status, Ki67 Molecular profiling

St Gallen 2009

Should a validated gene profiling assay (when readily available) be considered as an adjunct to high quality classic phenotyping in case of uncertain indication to adjuvant chemotherapy? Yes: 80% No: 18% Abstension: 2%

Oncotype Dx

MINDACT (n=6,000 women) Bringing molecular prognostic signatures to daily clinical practice

Low tumor burden B.C. population

High risk 70-gene signature Discordant risk group + (mostly low risk 70-gene High risk adjuvant on line signature but high risk adjuvant on line) Low risk 70-gene signature + Low risk adjuvant on line

CHEMOTHERAPY

RANDOMIZE FOR the decision-making tool

ENDOCRINE THERAPY

Muchas gracias