Cncer y Sistema Inmune

Inmunologa Aplicada 1065 Formacin de profesores Carolina Hernndez

 En

la mayor parte de los rganos y tejidos de un animal maduro suele conservarse un equilibrio entre la renovacin y la muerte de las clulas. Los diversos tipos de clulas maduras tienen un tiempo de vida media determinado; conforme mueren estas clulas se generan nuevas gracias a la proliferacin y diferenciacin de diversos tipos de clulas progenitoras.

 Bajo

condiciones normales, la produccin de nuevas clulas se regula para que el nmero de cualquier tipo de estas se conserve constante. Las clulas cancerosas pueden considerarse como clulas propias alteradas que han escapado a los mecanismos de regulacin normal del crecimiento Ests clulas dan lugar a clonas que pueden alcanzar un tamao considerable con produccin de un tumor o neoplasia

Apoptosis

 Tumor

benigno. No es capaz de crecer por tiempo indefinido y no invade los tejidos circundantes maligno. Crece por tiempo indefinido e invade tejido de forma progresiva trmino cncer se refiere de manera especfica a un tumor maligno

Tumor

El

 Los

tumores malignos o cnceres se clasifican de acuerdo al origen del tejido embrionario del que deriva:
Tumoracin que se origina en tejidos endodrmicos o ectodrmicos, como la piel o el revestimiento epitelial de los rganos y glndulas internas. La mayor parte de los cnceres de coln, mama, prstata y pulmn corresponden a este tipo.

Carcinoma.

 Las

leucemias y los linfomas son tumores malignos de las clulas hematopoyticas de la mdula sea. Las leucemias proliferan como clulas independientes, en tanto que los linfomas tienden a crecer como masas tumorales. Los sarcomas. Son malformaciones menos frecuentes, derivan de tejidos conjuntivos mesodrmicos, como hueso, grasa y cartlago

Invasin y Metstasis

El cncer es capaz de diseminarse a travs de todo el cuerpo mediante dos mecanismos: invasin y metstasis. La invasin se refiere a la migracin y penetracin directas de las clulas cancerosas en los tejidos vecinos. La metstasis se refiere a la habilidad de las clulas cancerosas para penetrar dentro de los vasos linfticos y sanguneos, circular a travs del torrente sanguneo y despus invadir los tejidos normales en otras partes del cuerpo.

El cncer muchas veces se percibe como una enfermedad que ataca sin razn alguna. Aunque los cientficos an no conocen todas las razones de ello, muchas de las causas del cncer ya han sido identificadas. Adems de los factores intrnsicos, tales como la herencia, dieta y hormonas, los estudios cientficos sealan hacia la existencia de factores extrnsecos clave que contribuyen al desarrollo del cncer: las substancias qumicas (por ejemplo, el fumar), la radiacin y virus o bacterias

En realidad, slo unos cuantos virus que infectan a las clulas humanas causan cncer.

Clula Th

Clula NK

Teora de la Vigilancia Inmunolgica

El papel del sistema inmune en la prevencin y potencial erradicacin de tumores fue concebido por Paul Ehlich en 1909, quin sugiri que el cncer sera ms frecuente si el sistema inmune no controlara la aparicin continua de clulas transformadas. Medio siglo ms tarde, Burnet reactivo esta hiptesis, sugiri que los linfocitos T funcionaran como mayores efectores de este sistema y acuo el trmino vigilancia inmunolgica o inmunovigilancia

est fuera vlido, las clulas del sistema inmune, deberan reconocer los antgenos tumorales e inducir luego mecanismos capaces de destruir las clulas que los estn expresando. Esta teora fue desafiada por Stutman, quin observo que los ratones atmicos (nude) no demostraban mayor sensibilidad a la induccin tumoral por carcingenos qumicos y no desarrollaban tumores espontneos con mayor frecuencia que los ratones normales.

Sin embargo, una observacin patolgica comn sugiere el carcter inmunognico de los tumores: la presencia en el rea del tumor de infiltrados mononucleares compuestos en su mayora por LT y macrfagos (melanoma y carcinoma medular de mama); la observacin frecuente de proliferacin linfocitaria (hiperplasia) en los ganglios linfticos que drenan los sitios de crecimiento tumoral.

 Todava

no existen evidencias directas de que la inmunovigilancia proteja a los individuos de desarrollar tumores o de que estos progresen o invadan nuevos tejidos, si hay observaciones detalladas que contribuyen a respaldar la validez de este concepto. En los ltimos aos se estableci una conexin entre la supresin tumoral dependiente de IFN- y el concepto de vigilancia inmunolgica.

Kaplan y col. Evaluaron el papel de esta citocina en la promocin de inmunidad antitumoral y observaron que al neutralizar el IFN- endgeno con anticuerpos no se produca el rechazo a transplantes de sarcoma inducidas qumicamente en ratones. Tambin observaron que en ratones deficientes en el receptor de IFN-, IFN- funcionaba para suprimir el desarrollo de tumores. Estos resultados indicaron que las clulas tumorales en s mismas eran blanco de la accin del IFN-, el cual actuara aumentando el reconocimiento de la clula tumoral por el sistema inmunolgico.

 Sin

embargo, se han presentado hallazgos de tumores humanos que han desarrollado insensibilidad permanente y selectiva a IFN- . As, el camino IFN- /STAT-1 y el sistema inmune no slo funcionan juntos para impedir el crecimiento tumoral sino que adems ejercen efectos combinados para modular el perfil antignico de los tumores que eventualmente se desarrollan en el husped.

Actualmente se sabe que el sistema inmune es capaz de reconocer determinados antgenos tumorales y a veces responde frente a ellos

Los antgenos tumorales inducen reacciones inmunitarias humorales y mediadas por clulas que tienen como resultado la destruccin de las clulas malignas. La reaccin mediada por clulas desempaa al parecer una funcin de primer orden en la destruccin. Se ha demostrado que diversos tumores inducen CTL tumorales especficos que reconocen a antgenos tumorales presentados por molculas de MHC clase I sobre las clulas malignas. Sin embargo, en ciertos tumores est disminuida la expresin de MHC de clase I y por tanto limitan la funcin de los CTL especficos.

El reconocimiento de las clulas tumorales por las clulas NK no est restringido por los MHC. En algunos casos, los receptores Fc que se hallan sobre las clulas NK pueden fijarse a clulas tumorales cubiertas por anticuerpo, lo que tiene como consecuencia ADCC. Nmerosas observaciones indican que los macrfagos activados desempean tambin una funcin importante contra los tumores. A menudo se observa que estas clulas se congregan alrededor de los tumores y se correlaciona con regresin tumoral.

Al igual que las clulas NK los macrfagos no sufren restriccin por MHC y expresan receptores Fc, lo que les permite fijar anticuerpo sobre las clulas tumorales y mediar ADCC. La funcin antitumoral de los macrfagos activados es mediada, tal vez por enzimas lticas y por especies de oxgeno reactivo y nitrgeno. Por consiguiente, los macrfagos activados secretan una citocina denominada factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) que presenta actividad antitumoral potente. Se ha observado que, cuando se inyecta TNF- a animales portadores de tumores, induce hemorragia y necrosis del tumor

Mecanismos de evasin

Baja inmunogenicidad Modulacin antignica Por demora inmune Por supresin de la respuesta inmune inducida por el tumor

Inmunoterapia Tumoral

Macrfagos. Los adyuvantes microbianos, como el bacilo BCG o el LPS, han sido utilizados como activadores inespecficos de los macrfagos, que sintetizaran ms TNF- e IFN, y fagocitaran y presentaran mejor los antgenos tumorales a los linfocitos. Citocinas. La administracin de citocinas in vivo ha tenido cierto xito en algunos tumores, como la leucemia de clulas pilosas o la mieloide crnica (IFN- ), ciertos carcinomas ovricos (IFN- ).

Melanomas e hipernefronas (IL-2) y ascitis maligna (TNF- ). En algunos casos se ha utilizado G-CSF ms para recuperar la inmunidad prdida como consecuencia de otros tratamientos convencionales, que para atacar al tumor. Linfocitos Tc y NK. Se ha ensayado con xito la extraccin de linfocitos perifricos o infiltrantes (TIL), su proliferacin y activacin in vitro con IL-2 o PHA, y la reinfusin al paciente de lo que suele llamarse clulas citolticas activadas por linfocinas, en su mayora linfocitos Tc y NK.

Anticuerpos. Empleando anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos contra antgenos especificos de tumores (CD20 en linfomas). Los mAb presentan tres limitaciones bsicas:

1) 2) 3)

Pobre accesibilidad a tumores slidos Escape tumoral Incompatibilidad interespecfica

Al ltimo problema se le han dado varias soluciones. Por un lado se han humanizado, generando quimeras con la porcin Fc humana, lo cual facilita su tolerancia y funcin in vivo, pero garantizando su especificidad. Se han acoplado a otros mAb (biespecficos), que atraen y activan especficamente sobre le tumor a clulas CD3+,CD2+ o CD16. Tambin se acopla a los mAb a toxinas celulares modificadas (toxina diftrica o ricina), a istopos radioactivos o a enzimas para ayudar a la destruccin de las clulas tumorales.

Inmunizacin con clulas antgenos purificados

tumorales

La identificacin de antgenos tumorales compartidos por muchos tumores ha proporcionado otros medios para originar respuestas antitumorales, sin embargo, no tiene la eficacia necesaria o no es evidente. Se evalan nuevos vectores inmunognicos. En el cncer de mama con pptidos de mucina y en el melanoma con pptido MAGE se inmuniza utilizando un adyuvante.

Vacunas. Otra manera de lograr que el tumor sea rechazado es potenciar su inmunogenicidad. Se puede seguir estrategias de inmunizacin activa, como en el caso de las vacunas contra patgenos, utilizando estrategias simples como identificar y purificar antgenos tumorales, por ejemplo el propio BCR en ciertos linfomas, y utilizarlos como vacunas.

Recientemente se sintetiz una protena de fusin, en la que el gen que codifica la protena tumoral se funde en la estructura de una citocina (IL-2 o GM-CSF), con lo que se logra una vacuna protectora y teraputica. Otra estrategia consiste en activar clulas dendrticas in vitro con antgenos tumorales o incluso extractos crudos de tumores y reinyectar estas clulas en el paciente.

Diagnstico

Hacia el futuro

Desde que se introdujeron las primeras vacunas contra las enfermedades infecciosas, los mdicos han soado con la posibilidad de emplear vacunas contra el cncer. Una gran cantidad de antgenos asociados a tumores han sido identificados, algunos han sido utilizados para generar vacunas, las cuales se han empleado para realizar pruebas clnicas.

 Los

datos muestran la inmunidad en pacientes con tumores espontneos y la inducida por vacunacin, as como la correlacin entre la infiltracin de clulas T tumorales y el incremento en la sobrevivencia de los pacientes. A pesar de los resultados tan prsperos, muchos pacientes vacunados no mostraron aumento en la respuesta antitumoral, en algunos casos se presento de forma lenta y no relacionada con la progresin del tumor.

Inmunidad Innata Antitumoral.

Los receptores Toll (TLRs) estn involucrados en la activacin de la inmunidad innata. Varias vacunas tienen adyuvantes como el CpG e imiquimod, los cuales activan a los TLRs. El estudio de las seales mediadas por TLR puede facilitar el desarrollo de adyuvantes ms efectivos.

E Pure , J P Allison and R D Schreiber. Breaking down the barriers to cancer immunotherapy. Nature Immunology 2005;12(6):1207- 1210.

Se ha visto estos antgenos son ms efectivos para producir inmunidad tumoral.

La vacunacin con antgenos especficos del tumor puede ser crtica para la supervivencia de otras clulas, ya que pueden presentar estos antgenos.
Las vacunas contra el cncer muestran un efecto limitado, esto debido a las barreras que bloquean la respuesta antitumoral.

La inmunoterapia adaptativa tiene ms xito, aunque las bases moleculares y celulares que intervienen son poco conocidas. Si los resultados obtenidos se deben a la reactividad de las clulas tumorales o a la presencia de poblaciones celulares inhibitorias, por ejemplo, se puede tener mucha esperanza en la vacunacin antitumoral.

E Pure , J P Allison and R D Schreiber. Breaking down the barriers to cancer immunotherapy. Nature Immunology 2005;12(6):1207- 1210.