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Mecanismos de Tolerancia Inmune

Tolerancia inmune
Estado de no respuesta a un antgeno inducido por una exposicin previa a ese antgeno. Por lo tanto es especfica El desarrollo de tolerancia a auto-antgenos es necesario ya que al azar se genera una amplia diversidad de receptores especficos para antgenos y algunos de stos, son autoreactivos Las clulas que expresan estos receptores deben ser eliminadas, ya sea fsica o funcionalmente

Tolerancia Inmune a lo Propio


Estado fisiolgico que se adquiere en el cual el sistema inmune reconoce lo propio pero no establece una respuesta inmune que conlleve a la destruccin de los autoantgenos

No hay una diferencia fundamental entre molculas propias o extraas para inducir un estado de tolerancia siempre que el antgeno se introduzca en el momento y lugar adecuado

Consecuencias del encuentro entre los linfocitos especficos y el antgeno

Activacin

Antgeno inmunognico

Proliferacin y diferenciacin

Se genera una respuesta

Anergia

Tolerancia

Antgeno tolerognico

(No genera respuesta) Apoptosis Muerte celular

Formas de Tolerancia
Tolerancia Central
Garantiza la no respuesta a autoantgenos ubicuos Organos Linfoides Primarios

Tolerancia Perifrica
Garantiza la no respuesta a autoantgenos especficos de tejidos Organos Linfoides Secundarios y Tejidos

Mecanismos de Tolerancia
La muerte celular por apoptosis (eliminacin clonal)

La inactivacin funcional sin muerte celular (anergia clonal)


La supresin de la activacin y de las funciones efectoras por los linfocitos reguladores/supresores
Algunos autoantgenos son ignorados por el sistema inmune de forma que los linfocitos autorreactivos permanecen viables y funcionales, pero no reaccionan contra los autoantigenos en forma detectable (ignorancia clonal). Estrictamente no corresponde a un mecanismo de tolerancia inmune

Seleccin clonal de LT en el timo


Las clulas pre-T llegan de mdula sea al timo, donde ocurre el proceso de seleccin Es un proceso riguroso que resulta en la muerte del 90-95% de los LT La seleccin se da con base en la afinidad del TCR al complejo CMHpptido Corteza Mdula

Seleccin positiva

Seleccin negativa

APOPTOSIS

Timo: Apoptosis por negligencia (seleccin +)

Tolerancia en el timo: Apoptosis durante la seleccin -

Muerte activa

Depende de la concentracin de antgeno y de la afinidad del TCR

Pasos en la seleccin y maduracin de los linfocitos T

TOLERANCIA PERIFRICA DE CLULAS T


1. ANERGIA: la activacin de clulas T requiere seales
coestimulatorias adems de las seales derivadas de la unin al antgeno. Ante la ausencia de seales coestimulatorias, la clula se convierte en anrgica.

ANERGIA: Ausencia de respuesta funcional

La inactivacin funcional o anergia es inducida por el reconocimiento del antgeno sin la coestimulacin suficiente
Si recibe las dos seales
TCR
MHC-pep

T
CD28 B7

Si las clulas T CD4+ reconocen un antgeno peptdico presentado por una CPA que no tenga coestimulacin, las clulas T se vuelven incapaces de responder al antgeno T

ANERGIA

Se ha implicado seales a travs de receptores alternos en el proceso de anergia.

T
ANERGIA (-)

CTLA-4 B7

CTLA-4 homlogo a CD28 y se une a B7, trasmite seales que inhiben la activacin de la clula T

ANERGIA

2. Muerte celular inducida por la activacin: apoptosis


Se proponen 2 mecanismos:
a) En la cl T el reconocimiento del Ag induce produccin de protenas proapoptticas . En la respuesta a patgenos stas son contrarestadas por protenas anti-apoptticas inducidas por co-estimulacin y 2 seales.

Los Ag propios no estimulan la produccin de protenas antiapoptticas

Apoptosis

b) En los LT CD4+ la activacin repetida lleva a la co-expresin del receptor Fas y su ligando FasL.

Fas L
T

Fas

Activacin de cascada de enzimas citoslicas

Apoptosis

Tolerancia perifrica T

3. Mecanismos reguladores

3.1. La reactividad de las clulas T podra ser controlada indirectamente por una subpoblacin diferente de clulas T con funciones reguladoras. 3.2. Citoquinas reguladoras

Generacin de cel. T reguladoras naturales

Downloaded from: StudentConsult (on 2 May 2005 07:00 PM) 2005 Elsevier

Ignorancia Inmunolgica
Secuestro de antgenos

Hay sitios anatmicos donde existe mayor dificultad de que las clulas del sistema inmune tengan acceso; SNC, ojo, testculos

Tolerancia de LB
Las clulas B en su mayora son dependientes de las clulas T

Central: en la mdula sea


Eliminacin Anergia Reduccin expresin receptor Ag Edicin del receptor

Perifrica: en el centro germinal


Ausencia de ayuda T Apoptosis Anergia

Tolerancia central
1. Eliminacin de clulas B
Se da en la mdula sea: Las clulas B en diferenciacin que expresan receptores de inmunoglobulinas, con alta afinidad de unin para antgenos propios son eliminadas por apoptosis

2. Anergia de Clulas B
Se produce cuando las clulas B, con el potencial para responder a protenas propias solubles, inhiben sus receptores de superficie IgM

3. Edicin del receptor de la clula B


Se da en la fase de LB inmaduros (IgM+)
Ocurre una recombinacin adicional de la cadena liviana

4. Disminucin en la expresin del receptor de LB:

Tolerancia perifrica

1. Apoptosis

Apoptosis via Fas-FasL

2. Anergia

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Tolerancia Artificial
Puede inducirse artificialmente por varios esquemas que eventualmente pueden utilizarse clnicamente, para evitar el rechazo de transplantes y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, alergias

MDL-LII-FQ

Induccin de tolerancia
Naturaleza del antgeno: soluble (tolerognico); particulado (inmunognico) Va de entrada: oral, sanguneo (tolerognico); intradrmico, muscular (inmunognico) Citocinas IL-10, TGF-b suelen ser tolerognicas

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