NEOPLASIA

PATOGNESE

Neoplasia uma proliferao anormal de clulas com um crescimento relativamente autnomo. A transformao de uma clula normal para neoplsica pode ser causada por agentes qumicos, fsicos ou biolgicos, que alteram irreversivelmente o genoma da clula. As clulas neoplsicas se caracterizam pela perda de algumas funes especializadas, adquirindo novas propriedades biolgicas, principalmente a propriedade de crescimento autnomo e descontrolado.

GENES SUPRESSORES Proto-oncogenes => genes que codificam as protenas que promovem o crescimento celular. Anti-oncogenes ou gens supressores de tumor => genes que fream o processo de proliferaio celular. A perda destes gens est relacionada ao aparecimento de tumores, mas na verdade sua funo regular o crescimento celular e no prevenir tumores.

P53 Protena do gene p53: uma protena que regula a replicao do DNA, proliferao celular e morte celular. A protena p53 tem uma vida mdia curta, sendo logo inativada.

CLULA COM DANO GENTICO => protena p53 acumula-se no ncleo, liga-se ao DNA, impedindo a replicao => isto permite tempo celula para que haja reparo do DNA => se no acontecer reparo a clula entra em APOPTOSE.
A protena anormal do p53 no se liga ao ncleo.

Uma outra forma de inativar a funo da protena P53 a ligao com outras protenas como as dos vrus oncognicos, em particular o HPV. Regulao da angiognese e do crescimento tumoral ANGIOSTATINA: alguns tumores primrios alm de produzir agentes angiognicos de aco local, so tambm capazes de produzir a Angiostatina, um inibidor da angiognese que se acumula na circulao e capaz de suprimir o crescimento de metstases microscpicas. ENDOSTATINA: protena natural anti-angiognica. eficiente no controle da expanso de tumores primrios, e ao contrrio da quimioterapia tradicional, no mostrou resistncia tumoral com o passar do tempo, efeitos colaterais graves, eficcia limitada e resistncia s drogas.

ANGIOGNESE TUMORAL

PATOGNESE DO CNCER DE PULMO As principais alteraes moleculares no cncer de pulmo so: Genes de supresso tumoral (p53, Rb) Proto-oncogenes

Fatores de Crescimento Epidrmico (C- ERB B2, VEGF)

Fatores de estimulao da Angiognese (VEGF) Fatores relacionados proliferao e apoptose de clulas tumorais (Receptor para Fator de crescimento epidrmico, p53, K-ras, Rb, Bcl2)

TABAGISMO E ALTERAES MOLECULARES NO CA DE PULMO A fumaa do tabaco contm mais de 4000 componentes j identificados, e mais de 60 carcingenos.

Ativao de pr-carcingenos

Dano ao DNA

A capacidade de Reparo do DNA significativamente menor em pacientes com Ca de Pulmo do que em controles.

O Ca de Pulmo considerado doena do Ciclo Celular, pois os genes de Supresso tumoral e os Oncogenes participam diretamente do crescimento e diviso celular.

Genes de supresso tumoral Rb P53: mais comum que sofre mutao no Ca de Pulmo H 2 classes de Oncogenes: Oncogenes Dominantes => tm efeito dominante em converter uma clula normal em maligna. Para isto basta estar afetado somente 1 alelo. Oncogenes Recessivos (gene supresso tumoral) => necessitam que a mutao afete o par de genes para que a carcinognese ocorra.

Rb a primeira comprovao dos genes de supresso tumoral foi identificada no gene Retinoblastoma.

CPPC : defeitos de Rb so quase universais.

CPNPC : defeitos de Rb ocorrem em 30% P53 o gene que mais comumente sofre mutao no ca de pulmo Regula o crescimento celular na interface G1 S do ciclo celular e induz apoptose nas clulas com dano no DNA A protena P53 na forma mutante tem vida mdia mais longa do que o tipo selvagem proporcionando assim altos nveis de p53 nas clulas malignas.

C ERB B2 (Crescimento Epidrmico) Sua protena codificadora HER-2 tambm expressa em clulas das vias areas normais. O nvel srico de HER-2 correlaciona-se com a carga tumoral (principalmente em adenocarcinoma, >22 U/ml), promovendo pior prognstico. CPPC rara -5% CPNPC 25%

ANGIOGNESE E APOPTOSE VEGF Fator de Crescimento Endotelial dos Vasos Bcl 2 Proto-oncogene anti-apopttico Expresses aumentadas de VGEF Rb P53 Bcl 2 podem atuar na resistncia quimioterapia

CARCINOMA DE CLULAS ESCAMOSAS DO PULMO

Ponto de transio entre mucosa brnquica normal e epitlio escamoso displsico

Carcinoma in situ: o epitlio inteiramente recoberto por clulas escamosas displsicas.

Via area recoberta por carinoma in situe clulas escamosas infiltrando o tecido adjacente.

Carcinoma invasivo de clulas escamosas: caracterizado por queratinizao ou formaes de pontes intercelulares

Pulmo normal: cortes transversais evidenciam o parnquima do rgo. A colorao normalmente rseo-avermelhada com pontos escuros na superfcie pleural que correspondem ao acmulo de substncias inaladas cronicamente

Neoplasia maligna de Pulmo

Causa mais comum de morte por cncer em todo o mundo. Considerado um tumor raro at 1945, agora ocorre em propores epidmicas.

Cerca de 85% dos cnceres de pulmo so consequncias do tabagismo.

Todos os tipos histolgicos de cncer pulmonar esto associados ao tabagismo, mas a associao mais forte com o Ca de clulas escamosas e o Ca de pequenas clulas. O no-tabagista que desenvolve cncer de pulmo geralmente tem um adenocarcinoma. A idade de maior acometimento do cncer de pulmo entre 60 e 70 anos de idade.
Sobrevida em 5 anos: Ca Bronquioloalveolar:42% Ca de Cls Escamosas: 15% clulas:5% Adenocarcinoma: 17% Ca de Grandes clulas: 11% Ca Pequenas

NEOPLASIA MALIGNA DE PULMO

Classificao histolgica Tumores Epiteliais Benignos Papilomas Adenomas Leses Pr-invasivas Displasia Escamosa e carcinoma in situ

Hiperplasia Adenomatosa Atpica

Hiperplasia pulmonar difusa idioptica de clulas neuroendcrinas Malignos Carcinoma de Clulas Escamosas Carcinoma de Pequenas Clulas Carcinoma Adenoescamoso Tumor Carcinide Notas -- O carcinoma Bronquioloalveolar um subtipo de Adenocarcinoma -- Carcinoma oat-cell um subtipo de carcinoma de pequenas clulas -- Scar cancer qualquer tipo de carcinoma de pulmo (geralmente adenocarcinoma) que se origina em uma cicatriz de pulmo).

No passado, o termo Carcinoma broncognico era usado no cncer pulmonar primrio, mas talvez, seja especfico demais, indicando uma origem nos brnquios ( 1/ 4 de cnceres pulmonares primrios no tm origem brnquica evidente).
A questo mais importante na subclassificao histolgica do cncer pulmonar a separao de Carcinoma de Pequenas Clulas dos outros tipos (Carcinoma No-Pequenas Clulas). O Carcinoma de Pequenas Clulas responde Quimioterapia os outros tipos histolgicos no respondem quimioterapia.

O Ca Broncognico inicia como um pequeno foco de clulas atpicas na mucosa brnquica. As leses progridem, as atipias tornam-se francamente malignas e a neoplasia aumenta de tamanho.
A neoplasia cresce em direo ao lmen do brnquio ao longo da mucosa ou atravs da parede do brnquio e adjacente ao parnqima pulmonar.

Muitos carcinomas broncognicos formam uma massa prximo ao hilo.

Carcinoma Broncognico Geralmente de localizao central, por isso vistos broncoscopia.

Brnquio normal

Brnquio com cncer

Eventualmente a neoplasia se espalha para os linfonodos regionais e rgos distantes como crebro, fgado e osssos.

Tipos histolgicos de carcinoma broncognico

Carcinoma de clulas escamosas Adenocarcinoma Carcinoma bronquioloalveolar Carcinoma de pequenas clulas Carcinoma de grandes clulas

Carcinoma de Clulas Escamosas

Leso do epitlio brnquico Ocorre leso do epitlio brnquico Regenerao da camada basal pluripotencial na forma de metaplasia escamosa

A mucosa metaplsica obedece a sequncia de: Displasia Ca in situ Tu invasivo

A maioria origina-se poro central, nos brnquios principais ou segmentares. Poro perifrica: 10%.

Ponto de transio entre a mucosa brnquica do epitlio respiratrio normal para o epitlio escamoso displsico.

Ca in situ O epitlio respiratrio foi completamente substitudo por epitlio escamoso.

Ca de Clulas Escamosas invasivo caracterizado por formao de queratina e/ou pontes intercelulares. Presena de rolhas crneas.

Brnquio revestido por Ca in situ e clulas escamosas infiltrandoo tecido adjacente

Ponto de transio na mucosa bronquial: Epitlio Respiratrio normal Epitlio Escamoso Displsico

Macro
Poro central do pulmo Leses ulceradas, brancoacinzentadas, firmes.

Cavitao central frequente.

Carcinoma de Clulas Escamosas Geralmente de localizao central.

Carcinoma broncognico, localizao central tpica.Este um carcinoma escamoso que se origina de um brnquio principal. causa de inflamao crnica.

Carcinoma Broncognico - Este um tumor grande que se espalha apartir do brnquio principal at a bifurcao. O tumor exibe reas focais em que a mucosa bronquial espessada ( provavelmente representando carcinoma in situ ).

Micro Bem diferenciado Rolhas crneas

Queratinizao de cls. individuais

Pouco diferenciado Ausncia de focos de queratinizao. Difcil distino com ca de grandes clulas, pequenas clulas ou de clulas fusiformes.

Clulas escamosas malignas que variam em grau de diferenciao de tumor para tumor.

Ca de clulas escamosas Constitudo por clulas que formam massas muitas vezes centradas por agregados de clulas planas ceratinizadas.

Adenocarcinoma
Representa 1/3 dos ca pulmonares invasivos. Origina-se na periferia e associa-se com frequncia a fibrose pleural e cicatrizes subpleurais resposta desmoplsica ao tumor.

Macro
Massas irregulares de 2 a 5 cm, ou to grandes que ocupam todo um lobo.

Ao corte: brancoacinzentado, brilhante dependendo da quantidade de muco.

Tumores perifricos
So de localizao subpleural e inacessveis broncoscopia

Adenocarcinoma Geralmente perifrico

Adenocarcinoma Constitudo por estruturas glandulares de carter maligno.

Tipos de Adenocarcinoma Acinar tipo histolgico mais comum. Formam glndulas regulares revestidas por clulas cbicas ou cilndricas com ncleos basais.

Papilar exibem clulas cilndricas ou cbicas, camada celular nica sobre um eixo de tecido conjuntivo fibrovascular.

Slido com formao de muco so mal diferenciados, distinguidos de Ca de grandes clulas pela demonstrao de mucina (Mucicarmin ou PAS).

Bronquioloalveolar subtipo distinto de adenocarcinoma que cresce ao longo das paredes alveolares. Como este padro est presente,focalmente em muitos tu pulmonares necessrio um padro bronquioloalveolar puro para o diagnstico.Representam 1 a 5 % dos tu invasivos do pulmo

Carcinoma Bronquioloalveolar
Forma distinta de adenocarcinoma, que cresce ao longo das paredes alveolares Tipo mais comum em mulheres e nofumantes Como esse padro est presente focalmente em muitos tu pulmonares necessrio um padro bronquioloalveolar puro para fazer este disgnstico.

Macro Tumores tipicamente perifricos Ndulo nico (> 50%), mltiplos pu infiltrado difuso indistinguvel da Pnm lobar.

Variante multifocal, que aparece como consolidao pneumnica. Lobo superior com aparncia acinzentada.

Micro O Ca Bronquioloalveolar apresenta 2 padres histolgicos: No-mucinoso: (2/3) Clulas cubides crescendo ao longo das paredes alveolares

Mucinoso: (1/3) Clulas cilndricas com abundante citoplasma apical cheio de muco

Ca Bronquioloalveolar No-mucinoso

Ca Bronquioloalveolar Mucinoso

Ca Bronquioloalveolar No-mucinoso

Clulas colunares proliferam ao longo dos septos alveolares. bem diferenciado. Geralmente tem prognstico melhor do que a maioria dos outros cnceres pulmonares.

Ca Bronquioloalveolar Clulas neoplsicas colunares revestem o alvolo.

Carcinoma de Pequenas Clulas

Tumor epitelial do pulmo altamente maligno, que exibe caractersticas neuroendcrinas. Representa 20% de todos os cnceres pulmonares. Fortemente associado ao tabagismo.

O tumor cresce e metastatiza rapidamente.

70% dos pacientes so vistos pela primeira vez em estgio avanado.

Macro Apresenta-se como massa perihilar, frequentemente com metstases extensas para linfonodos. Aos cortes: mole e brancascento, podendo exibir necrose e hemorragia. O tu dissemina-se ao longo dos brnquios, atravs da submucosa e circunferencial.

Carcinoma de Pequenas Clulas

Geralmente de localizao central Fortemente associado com o tabagismo crnico o mais agressivo dos tu pulmonares, cresce rapidamente, produzindo muitas metstases e levando o paciente ao bito em pouco tempo.

Micro Pequenas clulas com ncleo redondo, azulado a preto, com citoplasma esparso. A ME revela que algumas clulas contm grnulos neurosecretores, indicando que se originam de clulas neuroendcrinas.
As clulas lembram linfcitos, mas so arranjadas em clusters.

Ca de Pequenas Clulas Constitudo por clulas pequenas, redondas, com pouco citoplasma, parecidas com linfcitos. Geralmente h muita necrose em virtude de seu rpido crescimento.

Carcinooma de Pequenas Clulas

Brnquio: lmen bronquial estreitado por uma massa de pequenas clulas escuras

Carcinoma de Pequenas Clulas

Clulas tumorais pequenas (aproximadamente 2xx o tamanho de um linfcito)

Carcinoma de Grandes clulas

um diagnstico de excluso em um carcinoma de clulas nopequenas, pouco diferenciado, que no exibe caractersticas de diferenciao escamosa ou glandular. Responsvel por 10% de todos os tu pulmonares invasivos.

Micro Clulas grandes com citoplasma amplo Ncleos com nuclolos proeminentes e cromatina vesicular.

Alguns apresentam clulas gigantes pleomrficas ou clulas fusiformes.

Clulas grandes indiferenciadas, com clusteres irregulares e pleomorfismo. Ausncia de glndulas ou queratinizao.

Clulas grandes indiferenciadas. Ncleo grande com nuclolo proeminente, pleomorfismo.

Ca de Grandes Clulas

Ca de Pequenas Clulas

Mistura de Ca Pequenas clulas e No Pequenas clulas .

Cariorrexis est presente e caracterstica de Ca de Pequenas clulas.

Tumor Carcinide
No tem relao com o tabagismo. Cresce lentamente podendo ser curado cirurgicamente. Menores de 40 anos.

Geralmente formam massas arredondadas intrabrnquicas, sem ulcerao.

Tumor encontra-se no interior do brnquio, obstruindo-o.

Tumor Carcinide Formado por cordes, massas ou pequenos grupos de clulas separadas por delicadas traves conjuntivas. Clulas com ncleos redondos, sem pleomorfismo e mitoses raras.

Hoje sabemos que tanto os Ca de pequenas clulas quanto os tu Carcinides so constitudos por clulas neurossecretoras, representando portanto os extremos mal diferenciado(Ca pequenas clulas) e bem diferenciado (Tu carcinide).

O curso clnico do cncer de pulmo depende de uma srie de fatores. O tipo histolgico e o estadiamento so importantes para se estabelecer o tratamento e o prognstico.

O estadiamento baseado na sua extenso. Para isso utilizamos o Sistema TNM e avaliamos: T: Tumor no que diz respeito ao seu tamanho e extenso local (at 3cm de dimetro ou mais)

N: Ndulos (metstase nos linfonodos regionais, que so os linfonodos mediastinais hilares,paratraqueais, subcarinais)
M: Metstases (metstases em outros rgos ou linfonodos distantes)