Hepatitis viral y carcinoma hepatocelular

Ramn Planas
Unidad Hepatologa, CIBERehd. Servicio Aparato Digestivo Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona

XI Jornadas de Avances en Hepatologa

Mlaga, 25 y 26 de mayo, 2012

Carcinoma hepatocelular. Epidemiologa

Ms de 500.000 casos nuevos por ao 6 cncer ms frecuente en el mundo y 3 causa de muerte por cncer a nivel mundial Distribucin geogrfica variable - Baja en Amrica y norte de Europa - Intermedia en sur de Europa

- Alta en frica Subsahariana y Asia

Mayor incidencia en hombres

Carcinoma hepatocelular. Factores de riesgo

Enfermedades hepticas crnicas Infeccin heptica crnica virus hepatitis B y C Hemocromatosis Dficit de alfa1 antitripsina Porfiria cutnea tarda Glucogenosis No asociado a hepatopata crnica Aflatoxina Diabetes mellitus Tabaquismo Alcoholismo Estrgenos y esteroides anablicos

Aumento incidencia carcinoma hepatocelular

60

% Incidencia acumulada

40

20

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Aos de seguimiento
Ikeda K, et al, Hepatology 1993

Por qu aumenta la incidencia de CHC?

Aumenta la prevalencia de pacientes cirrticos Aumento incidencia de cirrosis
VHC (principal razn) VHB (inmigracin pases occidentales) Otros (alcohol, NASH/resistencia insulina)

Mejora de la supervivencia de los pacientes con cirrosis

Causas de los trasplantes hepticos en Espaa

1984-2010
(n=18.202)
%

60 50 40 30 20 10 0

55,8

23,9 8,6 5 3,3 3,4

IH A G

os is

H ep at

es ta

ic as

C irr

C ol

Organizacin Nacional de Trasplantes. Memoria 2010

et a

b l

tra s

oc a

si s

Causas de las cirrosis trasplantadas en Espaa

1984-2010
(n=10.156)
%
60 50 40 30 20 10 0 VHC Alcohol Autoinmune VHB 8,5 4 49,5 39

Organizacin Nacional de Trasplantes. Memoria 2010

Incidencia del CHC en Espaa

5.530 casos/ao; 14/100.000 varones y 4/100.000 mujeres
Octubre 2008 y enero 2009: 705 casos nuevos de CHC en 62 centros de referencia (78% varones, edad 65 aos y 89% cirrosis;
solo el 47% se diagnosticaron mediante cribado)
2,4 1,4 5,2 9,2 9,2 42,3 VHC alcohol alcohol y VHC VHB hemocromatosis EHGNA otras

30,2

Varela M y cols. Med Clin (Barc) 2010;134:569-76

Informe ECDC 2010: Mortalidad por carcinoma hepatocelular (CHC)

Mortalidad por 100.000 hombres relacionada con el CHC

4-<6%

Informe ECDC 2010: Mortalidad por carcinoma hepatocelular (CHC)

Mortalidad por 100.000 mujeres relacionada con el CHC

1-<2%

Informe ECDC 2010: Infeccin VHB/VHC en el CHC

Prevalencia estimada por pas de HBsAg y anti-HCV en pacientes con CHC

Informe ECDC 2010: Infeccin VHB/VHC en el CHC

Tasa estimada de mortalidad (cada 100.000 hombres y mujeres) por CHC relacionado con el VHB y el VHC y por pas

Virus de la hepatitis C y carcinoma hepatocelular

Riesgo y prevencin del carcinoma hepatocelular en portadores del VHC

Virus de la hepatitis C y riesgo de carcinoma hepatocelular Previene el desarrollo de carcinoma

hepatocelular el tratamiento con interfern?

Prevalencia mundial del VHC

180 millones

Espaa: 2,6% 800.000 personas

Anti VHC pos (%) 10 - 20 5 - 10 2-5 1-2 0-1

Heintges T, Hepatology 1997 Sola R, Med Clin (Bar) 2002

Historia natural de la infeccin por el virus de la hepatitis C y su variabilidad de persona a persona

Sexo femenino, edad joven a la infeccin LENTA Velocidad de progresin > 30 aos

Hgado normal

Infeccin aguda

Hepatitis crnica 50-80%

Desarrollo de cirrosis 5-20%

Riesgo de CHC: 1-4% por ao

RPIDA

< 20 aos Alcohol, coinfeccin, fibrosis, obesidad, edad avanzada

Evolucin de la cirrosis compensada por el VHC

Est A
Nmero Seguimiento (aos) 384 5,0

Est B
112 4,5

Est C
103 3,3

Descompensacin (%/ao)
CHC (%/ao) Supervivencia 5 aos (%)

3,9
1,4 91

4,4
2,3 83

5,0
3,3 84

Post descompensacin (%)

A: Fattovich G, et al, Gastroenterology 1997 B: Hu K & Tong MJ, Hepatology 1999 C: Serfaty L, et al, Hepatology 1998

50

51

--

HCV to HCC Pyramid

CHC
Cirrosis

1% (1%-3%/ao)

13% (2%- 25%) 70% (50%- 80%) 100

25 aos

Hepatitis crnica Infeccin por VHC

Los factores relacionados con la gravedad de la cirrosis predicen el desarrollo de carcinoma hepatocelular
Insuficiencia heptica bilirrubina albmina tasa de protrombina Hipertensin portal plaquetas (>100.000/mm3)* varices PBE
Degos F, Gut 2000;47:131; Llovet JM, J Hepatol 2000;33:423; Moriyama M, Intervirology 2003;46:296; Velzquez RF, Hepatology 2003;37:520

Gravedad de la cirrosis

El gradiente de presin venosa heptica predice el desarrollo de carcinoma hepatocelular independientemente de la duracin y gravedad de la cirrosis
C Ripoll, R Groszmann, G Garcia-Tsao, N Grace, A Burroughs, R Planas, A Escorsell, JC Garcia-Pagan, R Makuch, D Patch, DS Matloff, J Bosch and the Portal Hypertension Collaborative Group

J Hepatol 2009;50: 293

Resultados
32 pacientes fallecieron*

213 pacientes compensados con GPVH 6 mmHg y sin varices. Seguimiento medio 58 meses (0-109)**
* Sin CHC

7 pacientes trasplantados*

149 pacientes vivos*

25 (12%) desarrollaron CHC

Groszmann R, et al. N Engl J Med 2005;353:2254

Anlisis multivariado
Cox Proportional Hazards Model (n= 213; 25 CHC)

Variable
GPVH Albmina Etiologa viral

Hazard Ratio
1,16 * 0,36 4,02

IC 95%
1,06-1,28 0,15-0,89 1,3-12,3

*Un incremento del 16 % en el riesgo de CHC con cada aumento de mmHg en el GPVH basal
Ripoll C, et al. J Hepatol 2009;50: 293

Conclusiones
El GPVH basal, la albmina y la etiologa viral (la mayora VHC) son factores predictors independientes del desarrollo de CHC en pacientes con cirrosis compensada El papel de la hipertensin portal en el desarrollo de CHC es independiente del grado de insuficiencia heptica y de la duracin de la enfermedad
Ripoll C, et al. J Hepatol 2009;50: 293

Evolucin de la cirrosis por VHC compensada o descompensada

Est A
Nmero Seguimiento (aos) 384 5,0

Est B
112 4,5

Desc
200 3,0

Descompensacin (%/ao)
CHC (%/ao) Supervivencia 5 aos (%)

3,9
1,4 91

4,4
2,3 83

8,6 51,5

Post descompensacin (%)

A: Fattovich G, et al, Gastroenterology 1997 B: Hu K & Tong MJ, Hepatology 1999

50

51

--

Descompensada: Planas R, et al. J Hepatol 2004

El genotipo 1b es un factor de riesgo de desarrollo de CHC

Meta-anlisis de 8 estudios incluyendo solo pacientes con cirrosis (n = 1.971)

Raimondi S, et al. J Hepatol 2009;50:1142

Co-infeccin por VHC y VHB

Meta-anlisis de estudios caso-controles
HBsAg + + VHC + + OR (IC 95%) 20 (18-23) 24 (20-28) 135 (90-242) n=32 estudios

Donato F, et al, Int J Cancer 1998

Aumento del CHC en la co-infeccin VHC/VIH

Incidencia acumulada 2.0% 1.8% 1.6% 1.4% 1.2% 1.0% 0.8% 0.6% 0.4% 0.2% 0.0% 0 2 4 6 8 10
Tiempo (aos)
Giordano T, Kramer J, Richardson P, El-Serag HB, Arch Intern Med 2004

VHC y VIH Solo VIH

Riesgo de CHC segn la ingestin de alcohol y la presencia de infeccin por el VHC y VHB

A partir de 60 g/da el riesgo de CHC aumenta de forma linear. Si existe coinfeccin VHC el riesgo de CHC se dobla
Donato F, et al, Am J Epidemiol 2002

Riesgo y prevencin del carcinoma hepatocelular en portadores del VHC

Virus de la hepatitis C y riesgo de carcinoma hepatocelular Previene el desarrollo de carcinoma hepatocelular el tratamiento con interfern?

Carcinoma hepatocelular en cirrosis por VHC

Odds Ratios y IC 95%
1/64
Nishiguchi Mazzella Bruno Fattovich IIHCSG Imai Benvegnu Serfaty Valla Yoshida Okanoue

1/16

1/4

16

64

Heterogeneidad en la incidencia de CHC, estudios retrospectivos, grupos control no tratados (ms graves?), variabilidad tiempos de seguimiento

Mejor no trat
Papatheodoridis, G V, et al, Aliment Pharmacol Ther

Mejor IFN

La experiencia espaola. Riesgo de desarrollo de CHC segn respuesta antiviral

568 pacientes con cirrosis VHC tratados con PegIFN/RBV: RVS 30,7%

Fernndez-Rodrguez CM, et al. Am J Gastroenterol 2010

La RVS al interfern se asocia con una reduccin del riesgo de CHC en cirrosis por VHC
Estudio retrospectivo en 883 pacientes

P<0,01

Disminuye, pero no desaparece

Bruno S, et al. Hepatology 2007;45:579-587

El tratamiento antiviral reduce el riesgo de desarrollo de CHC en pacientes con cirrosis por VHC

Singal AK, et al. Clin Gastro Hepato 2010

Conclusiones (I)
CHC por VHC: el ms frecuente en occidente y aumenta su incidencia Riesgo anual: 1-3% en cirrosis compensada y 8% en descompensada La gravedad de la cirrosis y el grado de hipertensin portal (GPVH) influyen en el desarrollo de CHC La co-infeccin por VHB y VIH y el consumo abusivo de alcohol aumentan el riesgo de CHC El tratamiento antiviral, especialmente la RVS, reduce el riesgo de CHC, pero no lo elimina

Virus de la hepatitis B y carcinoma hepatocelular

Epidemiologa de la hepatitis B
Prevalencia de portadores HBsAg (350 millones)

>8% 2-8% <2%

Kao JH & Chen DS, Lancet Infec Dis 2002

Correlaciones clnico-epidemiolgicas
Endemicidad VHB rea Asia Africa sub-Sahara Amrica N Europa Oc Escandinavia Edad de infeccin Reicn nacidos Infancia Adolescencia Adultos jvenes Modo de transmisin Perinatal Horizontal Percutnia Sexual Cronicidad Riesgo CHC Alto

Alta 10-15%

90-95%

Baja < 2%

5%

Bajo

8% Alta 28% Intermedia < 2% Baja

http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisB_whocdscsrlyo2002_2.pdf Data daccs: desembre 2009.

Riesgo anual de progresin en la infeccin crnica por el virus de la hepatitis B

Infeccin crnica VHB

Hepatitis crnica B 2-6% HBeAg + 8-10% HBeAg Cirrosis compensada 3-5% Cirrosis descompensada

<1%

Portador inactivo

<0,2% 2-3%

7-8%

Carcinoma hepatocelular
20-50%

20-50%

Muerte

Probabilidad de desarrollar CHC en cirrosis compensada HBsAg+ (EUROHEP Study)

20

15

%
5

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Aos
Fattovich, et al, Hepatology 1995

Antgeno HBe y riesgo de CHC

Incidencia acumulada (%)
12 10 8 HBsAg+, HBeAg+ (RR = 60,2)

6 4
2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 HBsAg+, HBeAg(RR = 9,6)

HBsAg-, HBeAg9 10

Aos
Yang HI, et al, N Engl J Med 2002

Factores que favorecen el desarrollo de hepatocarcinoma

Husped
Virus Ambientales

Edad avanzada * Hombres * Cirrosis * Historia familiar de HCC *

Niveles altos de replicacin VHB *

Niveles HBsAg Genotipo (C > B)

Coinfeccin (VHC *, VHD, VIH) Alcohol * Diabetes # Obesidad # Tabaco #

Variante VHB
Transactivacin gen X

Raza (Asia, frica)

* En base a evidencias claras; # Se requieren ms estudios

Riesgo de CHC segn factores basales

REVEAL: Seguimiento a largo plazo (media: 11,4 aos) de 3.653 pacientes HBsAg no tratados en Taiwan
1.4 1.2 HCC (% por ao) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HBV DNA (copias/mL) < 300 300-9999 10,000-99,999 100,000-999,999 1 milln 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 No cirrosis Cirrosis

2.0
1.0 0

Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

REVEAL: La persistencia del ADN-VHB se asoci con aumento del riesgo de CHC
Hazard Ratio ajustado* Para CHC (IC 95%)
16

12
8 4 n= 7.3

10.1

3.8
146 Alto 105 Bajo < 104 120 Alto 105 Leve 104 - 105

0 ADN a la inclusin: seguimiento:

537
Alto 105 Alto 105

ADN-VHB (copias/mL)
*Modelo Cox proporcional. Riesgo relativo a < 104 c/mL a la inclusin/no determinado seguimiento. Datos ajustados para sexo, edad, tabaco y consumo alcohol. Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

Los niveles elevados de HBsAg aumentan el riesgo de CHC en pacientes e negativo con ADN-VHB bajo
1.068 pacientes de Taiwan HBeAg negativo con ADN-VHB < 2.000 UI/mL

Tseng T-C, et al. Gastroenterology 2012;142:1140

El tratamiento antivrico reduce la progresin a CHC

25 20 Diagnstico de CHC (% de pacientes) CHC apareci en: 7.4% grupo placebo 3.9% grupo LMV Hazard ratio 0,49 (p=0,04) Placebo 10

15

5 LMV 0 0
No. riesgo Placebo LMV 215 436 209 429 198 417

12

18 Mesos
184 400

24
173 385

30
153 347

36
43 122

Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-31

Cohorte Italiana: Disminucin riesgo CHC y aumento supervivencia en pacientes con RVS Tratamiento con LAM (100 mg/d)
CHC
1.0
Incidencia de CHC 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 Meses 48 60 72 p<0.001 (n=192) (n=87) Supervivncia acumulada ADN VHB <105 copias/mL ADN VHB >105 copias/mL 1.0 (n=116)

Supervivencia

0.8
0.6 0.4 0.2

p=0.027 (n=69)

0.0
0 12 24 36 Meses
*Respuesta Viral = ADN VHB <105 copias/mL; Minoria pacientes recibieron LMV 150 mg/d ; Pacients amb Cirrosi Child-Pugh A

48

60

72

Adaptado de Di Marco V, et al. Hepatology. 2004;40:883-9

Conclusiones (II)
Nivel ADN-VHB: aumento del CHC Los niveles de HBsAg altos aumentan el riesgo de CHC en pacientes HBeAg negativo y carga viral baja

Riesgo anual: 2-3% en cirrosis VHB compensada y 78% en cirrosis descompensada

El tratamiento antiviral efectivo reduce el riesgo de CHC, pero no lo elimina

Muchas gracias por vuestra atencin

http://digestivecanruti.blogspot.com @hepatocanruti