Corso integrato di

FISIOPATOLOGIA, SEMEIOTICA E METODOLOGIA CLINICA

anno 2006/07
Prof.Claudio Borghi Dip.Medicina clinica e Biotecnologia Applicata D.Campanacci

Cardiovascular pathophysiological continuum

Myocardial infarction Coronary thrombosis Myocardial ischemia CAD Atherosclerosis LVH Ventricular enlargement CHF
Ipertensione Iperlipidemia Diabete Fumo, ecc.

Neurohormonal activation

Arrhythmias and Sudden loss of muscle death

Remodeling

Fattori di rischio

Death

Dzau and Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244

Cardiovascular and renal pathophysiological continuum

Tissue injury (MI, stroke, renal insufficiency, PAD Atherothrombosis and Progressive CV disease Pathological remodelling

Early tissue dysfunction

Target organ damage

Oxidative and mechanical stress Inflammation

End-organ failure (CHF, ESRD)

Risk factors

Death

Dzau VJ et al, Circulation 2007

Ipertensione arteriosa

This illustration depicts one of William Harvey's experiments in his De Sanguinis Cordis or On the Circulation of the Blood (1628). Venal valves had already been discovered, but here Harvey shows that venal blood flows only toward the heart. He ligatured an arm to make obvious the veins and their valves, then pressed blood away from the heart and showed that the vein would remain empty because it was blocked by the valve.

The first direct blood pressure measurement is attributed to the Reverend Stephen Hales in 1733.

Definizione
Valori di PAS (massima) 140 mmHg e/o PA diastolica (minima) 90 mmHg in pazienti che non stanno assumendo alcun farmaco antipertensivo
Organizzazione Mondiale della Sanit (OMS)
Societ Internazionale dellIpertensione (ISH) Societ Europea della Ipertensione (ESH) Joint National Committee (USA)

Prevalenza
Corrisponde al numero totale di pazienti con ipertensione arteriosa in una popolazione La ipertensione arteriosa colpisce:
circa il 38% della popolazione adulta Italiana circa il 45% della popolazione adulta Europea

In Italia pi di 15 milioni di individui sono affetti da ipertensione arteriosa

Complessit della ipertensione arteriosa

Eziologia e patogenesi complesse e multifattoriali
Forme primarie e secondarie

Profilo fisiopatologico complesso e composito

Significato aspecifico dellincremento dei valori di PA. Valori di PA = paz. con profili fisiopatologici Valori di PA SNS, SRAA Transitoriet di alcuni meccanismi fisiopatologici Variabilit del soggetto nel tempo

paz. con profili fisiopatologici =

Coinvolgimento ed esaltazione di sistemi fisiologici

Ipertensione arteriosa
Aspetti fisiopatologici essenziali

Pressione arteriosa =
Portata cardiaca x Resistenze vascolari periferiche
. .

Volume sistole x Frequenza cardiaca

80% piccole arterie precapillari 20% arterie di grossomedio calibro

Modificazioni di PC e RVP ed et

Ipertensione arteriosa
Aspetti fisiopatologici essenziali

Pressione arteriosa =
portata cardiaca x resistenze periferiche totali
I meccanismi ipertensivi possono agire mediante:

Aumento della portata cardiaca Aumento delle resistenze periferiche

Classificazione della ipertensione in base alla eziologia

Forma primitiva (essenziale o idiopatica) Forme secondarie ad eziologia nota *

comprendono il 5-10% dei casi che conseguono ad una causa diagnosticabile e, spesso, correggibile

Fisiopatologia della ipertensione arteriosa primitiva: Aspetti prevalenti

Aspetti genetici

Iperattivit del sistema nervoso simpatico

Alterazioni dei sistemi neuro-umorali
Sodio-sensibilit

Alterazioni dei meccanismi endoteliali (es. NO, ET1)

Attivit del sistema RAA Altri fattori neuro-ormonali (es. AVP)

Diabete ed insulino-resistenza

Aspetti genetici: forme monogeniche (rare)

Lifton et al, Nat Gen 1992

Aspetti genetici: forme combinate

La ipertensione pi spesso la risultante della interazione tra le influenze genetiche ed i condizionamenti ambientali (stress, livello di sedentariet, obesit e tipo di dieta) che possono favorire l'aumento dei valori pressori ed influenzare il decorso e la prognosi della malattia

Effetto additivo dei fattori genetici ed ambientali sui valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica
190 Componente ambientale Componente genetica

Pressione arteriosa (mmHg)

170 150 130 110 90 70 50

SBP

140 mmHg

90 mmHg

DBP

SBP

DBP

SBP

DBP

SBP

DBP

SBP

DBP

SBP

DBP

Normali

Ipertesi ambientalI

Ipertesi genetici

Carrettero O & Oparil S, Circulation 2000

Fisiopatologia della ipertensione arteriosa primitiva: Aspetti prevalenti

Aspetti genetici

Iperattivit del sistema nervoso simpatico

Alterazioni dei sistemi neuro-umorali
Sodio-sensibilit

Alterazioni dei meccanismi endoteliali (es. NO, ET1)

Attivit del sistema RAA Altri fattori neuro-ormonali (es. AVP)

Diabete ed insulino-resistenza

Sistema nervoso simpatico e controllo P.A.

SYMPATHETIC NERVOUS SYSTEM

Frequenza cadiaca Cardiac output

Renin

Total systemic vascular resistance

Angiotensin II

Na+ retention Volume Expansion

Aldosterone

Aspetti di iperattivit del sistema nervoso simpatico nella ipertensione

Aumento dei livelli plasmatici di catecolamine
Aumento dei livelli tissutali di catecolamine

Aumento del traffico nervoso a livello muscolare

Fisiopatologia della ipertensione arteriosa primitiva: Aspetti prevalenti

Aspetti genetici

Iperattivit del sistema nervoso simpatico

Alterazioni dei sistemi neuro-umorali
Sodio-sensibilit

Alterazioni dei meccanismi endoteliali (es. NO, ET1)

Attivit del sistema RAA Altri fattori neuro-ormonali (es.AVP)

Diabete ed insulino-resistenza

Condizioni associate con esagerata sodio-sensibilit

Et anziana Razza nera Diabete Presenza di ridotta funzionalit renale Iperattivit del sistema nervoso simpatico Iperattivit del sistema renina-angiotensina

10-YEAR INCIDENCE OF STABLE HYPERTENSION IN BHT PATIENTS AND CONTROL AND RESPONSE TO I.V. NaCl LOADING
0,6 0,5

Event rate

0,4 0,3 0,2 0,1 0

0

Na-sensitive Na-resistant Control

RR= 1.7 (1.2-3.8)

43%

25% 5%

10

Years of follow-up
Borghi C et al, J Hypertens 1997

Modificazioni della risposta vasodilatatoria alla Bradichinina nellavambraccio di pazienti ipertesi e normotesi
600

* p<0.05
400

Ipertesi Normotesi

FBF D%
200

BRADYKININ 0.005 0.015 0.05 g/100 ml/min

SNP

g/100 ml/min Taddei S et al, 2001 (in press)

Cardiovascular event-free survival curves in hypertensive patients according to Ach-stimulated forearm blood flow (FBF)
1 0,8 0,6
2nd terzile 3rd terzile

Event-free survival

0,4
p=0.0012 (Log-rank test)

1st terzile
1st terzile= 30-184 % increase FBF from baseline 2nd terzile= 185-333% increase FBF from baseline 3rd terzile= 334-760% increase FBF from baseline

0,2 0 0 12

24

Follow-up, months

36

48

60

72

84

Perticone F et Al, Circulation 2001

Distribuzione del sistema RAA

Sistema plasmatico circolante
Apparato juxtaglomerulare
PA arteriola afferente e Na tubulare

Sistema tissutale
Cuore e vasi
Endotelio vascolare

Sistema Renina-angiotensina-aldosterone
Angiotensinogen Endopeptidase Renin Prorenin
VIP Sost-P Enkefalin Bradikinin Inactive fragments

Non-ACE Catepsin G
Chymase Angiotensin III, IV (fragments)

Angiotensin I

ACE
Angiotensin II AT2 Other receptors receptors
-Vasodilatation - Cell growth -Antioxidant action -Apoptosis?

AT1 receptors

-Aldosterone release -Vasocostriction -Thrist -Tubular Na+reabsorption -ADH secretion -Cell hypertrophy -Ca++-transport

RAA overactivity in secondary form of hypertension

Renovascular hypertension Malignant hypertension Renin-secreting tumor Aldosterone-secreting adenoma (Conn disease) Adrenal hyperplasia

Fisiopatologia della ipertensione arteriosa primitiva: Aspetti prevalenti

Aspetti genetici

Iperattivit del sistema nervoso simpatico

Alterazioni dei sistemi neuro-umorali
Sodio-sensibilit

Alterazioni dei meccanismi endoteliali (es. NO, ET1)

Attivit del sistema RAA Altri fattori neuro-ormonali (es.AVP)

Diabete ed insulino-resistenza

Definition of insulin resistance

Uno stato di disregolazione della

omeostasi insulina-glucosio nel quale la

capacit della insulina di stimolare la

captazione ed utilizzazione del glucosio da

parte dei tessuti periferici (muscoli e tessuto adiposo) risulta ridotto.

What is Insulin Resistance?

% Glucose utilization
120 100 80 60 40 20 0 0 0,1 1 10 100

Normal IR (mild) IR (severe)

Insulin concentration (ng/ml)

Adapted from Olefsky MJ et al. In: Rifkin H, Porte D Jr. Diabetes Mellitus Theory and Practice, 4th Edition: Insulin Resistance in Man: p125.

Prevalence of insulin resistance according to metabolic disorders

IGT Diabetes Hypercholesterolemia Low HDL-C Hypertriglyceridemia Hyperuricemia Hypertension Metabolic syndrome

0
Bonora E et al, Diabetes 1998

20

40

60

80

100

Prevalence (%)

Correlazione tra resistenza insulinica, ipertensione e complicanze CV

Resistenza insulinica Iperinsulinemia

SNS

RAA

Ritenzione di Na

Ipertensione
Cardiopatia ischemica Ictus e AIT Arteriopatia periferica

Cardiopatia ischemica

Ischemia miocardica

Coronary heart disease

Left coronary artery with anterior descending and circumflex branches. Normal findings.

Coronary angiogram of right coronary artery. Initial findings: Severe stenosis in a long segment near the origin from the aorta and a complicated, long-segment double stenosis with associated ulceration below.

Determinanti della perfusione miocardica

Resistenze vascolari coronariche

Flusso coronarico

Frequenza cardiaca

Apporto O2

Consumo O2

Contrattilit

Tensione parietale sistolica Capacit di trasporto di O2

Source: Eugene Braunwald

Fattori che intervengono nella genesi dellischemia miocardica

Riduzione miocardio dellapporto di Ossigeno al di

Aumento del consumo ossigeno (MVO2)

miocardico

Determinanti della perfusione miocardica

Autoregolazione Forze compressive extravascolari Fattori umorali Controllo metabolico

Resistenze Vascolari coronariche Rilassamento diastolico V.sin Pressione arteriosa

Controllo nervoso

Flusso coronarico

Apporto O2

Consumo O2

Source: Eugene Braunwald

Schema di sviluppo e progressione dellaterosclerosi

Cellule Schiumose Strie Lipidiche Lesione Intermedia Ateroma Placca Lesione/rottura Fibrosa complicata

Crescita dovuta principalmente allaccumulo di lipidi

Muscolo liscio e collagene

Trombosi, ematoma

Prima decade

Dalla terza decade

Dalla quarta decade

Adattato da Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.

Effetti dellischemia a livello miocardico

Gli effetti indotti dallischemia a livello miocardico sono di tre tipi:
alterazioni metaboliche alterazioni elettriche alterazioni meccaniche

Alterazioni metaboliche nel miocardio ischemico

In condizioni di normale ossigenazione, il miocardio ha un metabolismo strettamento aerobio e catabolizza gli acidi grassi ed il glucosio a CO2 e H2O.
In presenza di ischemia gli acidi grassi non possono essere ossidati ed il glucosio viene metabolizzato a lattato: diminuzione il pH intracellulare Riduzione delle riserve di fosfati ad alta energia (ATP e creatinin-fosfato) La riduzione delle riserve di ATP interferisce con lo scambio ionico a livello del sarcolemma: aumento Na+ i.c. riduzione K+ i.c.

Laumento del Na+ i.c. promuove un incremento del Ca++ i.c. (per un aumento scambio Na+/Ca++) mentre la ridotta disponibilit di ATP riduce lestrusione di Ca++ dalla cellula Laumento del Ca++ i.c. produce un sovraccarico di Ca++ mitocondriale e ci deprime ulteriormente il metabolismo e la funzione miocardica Inoltre la produzione, a livello del tessuto ischemico, di radicali liberi derivati dallossigeno per fenomeni di perossidazione, possono danneggiare la membrana cellulare e quindi contribuire al danno ischemico

Alterazioni elettriche nel miocardio ischemico

Secondariamente alle alterazioni metaboliche, lanossia altera le propriet elettriche delle cellule miocardiche modificando lequilibrio elettrolitico intra/extracellulare e queste modificazioni possono essere rilevate allECG I segni ECG caratteristici sono quelli di ischemia lesione

necrosi
NB. Questi termini sono utilizzati in elettrocardiografia clinica per definire degli aspetti morfologici dellECG ma corrispondono ad alterazioni strutturali ben identificabili

Ischemia

Lesione

Necrosi

Progressione dellECG nellinfarto miocardico

Alterazioni meccaniche nel miocardio ischemico

Generalit
Le alterazioni meccaniche conseguenti allischemia possono essere permanenti o transitorie, ma protrarsi anche a lungo dopo la risoluzione dellischemia stessa (miocardio stordito o stunned myocardium). Se larea interessata piccola (<3-5%) si ha riduzione segmentaria della funzione contrattile del miocardio se larea ischemica sufficientemente ampia (<20%), si ha depressione della funzione globale del ventricolo sinistro con:
della gettata sistolica della portata cardiaca della frazione di eiezione.

Effetti sulla funzione contrattile (sistolica):

Se lischemia interessa il 20-25% della massa ventricolare sinistra: scompenso Se lischemia interessa i muscoli papillari o altri segmenti del miocardio responsabili del funzionamento dellapparto mitralico: insufficienza mitralica

Effetti sulla funzione diastolica:

riduzione del rilasciamento ventricolare, e prolungamento del periodo di rilasciamento isovolumetrico ostacolo al normale riempimento del ventricolo, aumento della pressione diastolica, congestione venosa a monte

Manifestazioni cliniche della ischemia miocardica

Angina pectoris: squilibrio transitorio tra domanda e apporto di O2 al miocardio la ischemia reversibile e non provoca danno anatomico permanente nel caso in cui non si associ a sintomi, si parla di ischemia silente Infarto miocardico: consegue a unischemia miocardica protratta porta a danno cellulare irreversibile o necrosi miocardica Scompenso cardiaco: pu manifestarsi come complicanza di un infarto acuto o pregresso pu essere precipitato da ischemia miocardica transitoria o aritmie Aritmie: possono essere lunico segno di una cardiopatia ischemica Arresto cardiaco: evolve rapidamente verso la morte, in assenza rianimatorie o quando la rianimazione inefficace di manovre