ANTIDEPRESSIVOS

PROFESSOR WILSON KRAEMER DE PAULA

So usados no tratamento de Depresso, Sndrome do Pnico, DOC (ou TOC), Anorexia, Bulimia, Distrbio Afetivo Bipolar, Enxaquecas, Tenso Pr Menstrual (TPM), Tricotilomania, Dores Crnicas, Dores Reumticas, Cncer, Enurese, Paralisia do Sono, etc. Antidepressivos so drogas que aumentam o tnus psquico melhorando o humor e, conseqentemente, melhoram a psicomotricidade de maneira global. So vrios os fatores que contribuem para a etiologia da depresso emocional e, dentre estes, destaca-se a bioqumica cerebral.

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http://www.sbis.epm.br/dfisio/fisioneuro/ciencias.htm

Farmacocintica
Acredita-se que o efeito antidepressivo se d s

custas de um aumento da disponibilidade de neurotransmissores no SNC, notadamente da serotonina (5-HT), da noradrenalina ou norepinefrina (NE) e da dopamina (DA). Ao bloquearem receptores 5HT2 os antidepressivos tambm funcionam como antienxaqueca.

 O aumento de neurotransmissores na fenda se d atravs do bloqueio da recaptao da NE e da 5HT no neurnio pr-sinptico ou ainda, atravs da inibio da Monoaminaoxidase (MAO) que a enzima responsvel pela inativao destes neurotransmissores. A ao das drogas antidepressivas empregadas na terapia dos transtornos da afetividade ocorre nos sistemas noradrenrgico o serotoninrgico do Sistema Lmbico.

Os antidepressivos so classificados em 3 grupos: 1 - Antidepressivos Atpicos 2 - Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAO) 3 - Antidepressivos Tricclicos (ADT) As principais diferenas entre um e outros antidepressivos so os possveis efeitos colaterais.

 ANTIDEPRESSIVOS ATPICOS
O termo "Atpico", tanto para antidepressivos, quanto para antipsicticos, completamente inadequado, da mesma forma que inadequado o termo "de 2a. Gerao". Outros e novos produtos esto surgindo em velocidade agradavelmente espantosa, portanto, dentro em breve teramos de 3a, 4a, 5a, etc, gerao, tornando o aprendizado complicado e de utilidade duvidosa. "Atpico", da mesma forma, no expressa a verdade cientfica, j que, medida que esses produtos vo sendo preferenciais e mais utilizados, criamos uma situao extravagante; o tpico usar atpico.

 At que aparea um termo melhor, so atpicos os antidepressivos que no se caracterizam como Tricclicos (ADT), como Inibidores Seletivos da Recaptao da Serotonina (ISRS) e nem como Inibidores da MonoAminaOxidase (IMAOs).

 A atividade antagonista nos receptores histaminrgicos H1 da Mirtazapina a responsvel por seus efeitos sedativos, embora esteja praticamente desprovida de atividade anticolinrgica.

Alguns desses Antidepressivos Atpicos aumentam a transmisso noradrenrgica, atravs do antagonismo de receptores a2 (pr-sinpticos) no sistema nervoso central, ao mesmo tempo em que modulam a funo central da serotonina por interao com os receptores 5-HT2 e 5HT3, como o caso da Mirtazapina.

A atividade antagonista nos receptores histaminrgicos H1 da Mirtazapina a responsvel por seus efeitos sedativos, embora esteja praticamente desprovida de atividade anticolinrgica.

Outros atpicos, so inibidores da recaptao de Serotonina e Norepinefrina e alguns inibem, tambm, a recaptao de dopamina, como o caso da Venlafaxina e da Mirtazapina ou da Riboxetina em relao a Noeadrenalina. O efeito clnico inicial mais rpido pode ser alcanado pelas drogas que reduzem a sensibilidade dos receptores betaadrenrgicos.

Alguns atpicos, como o caso da Tianeptina, embora sejam serotoninrgicos, no inibem a recaptao da Serotonina no neurnio prsinptico mas, induzem sua recaptao pelos neurnios da crtex, do hipocampo e do sistema lmbico. A Amineptina, outro atpico, uma molcula derivada dos tricclicos mas seu mecanismo de ao essencialmente dopaminrgico, enquanto que os outros antidepressivos tricclicos so essencialmente noradrenrgicos e serotoninrgicos.

As melhoras sintomticas com a utilizao dos antidepressivos atpicos podero ser observadas a partir do 3 ao 5 dias e sobre o sono REM a partir do 20 dia de tratamento em posologia suficiente. Os antidepressivos atpicos comercializados no Brasil so os seguintes: AMINEPTINA SURVECTOR FLUVOXAMINA LUVOX MIRTAZAPINA REMERON REBOXETINA - PROLIFT TIANEPTINA STABLON VENLAFAXINA- EFEXOR TRAZODONA DONAREM MIANSERINA TOLVON MILACIPRANO -IXEL

A mesma orientao para os antidepressivos, em geral, valem tambm para os atpicos, ou seja, no so drogas milagrosas, apesar de eficientes para o tratamento dos estados depressivos, demoram vrios dias para fazer efeito e devem ser tomadas por longo perodo.

 A amineptina, normalizando a sensibilidade dos receptores ps - sinpticos beta adrenrgicos, tem um resultado particular no tratamento das distimias subafetivas pela ao original de um mecanismo de que passa preferencialmente por um aumento da transmisso dopaminrgica. Este efeito, diferencia claramente a amineptina dos antidepressivos clssicos (tricclicos) que inibem principalmente a recaptao da noradrenalina e por vezes a serotonina.

 A amineptina um anti - depressivo de nova gerao que aumenta significantemente as taxas de dopamina nos sistemas meso lmbicos e meso - corticais implicados na regulao do humor e da vigilncia. Os efeitos dopaminrgicos deve - se essencialmente a uma inibio da fenda sinptica. O efeito direto sobre o a liberao de dopamina mais modesto (15 a 20%); e isto distingue fundamentalmente a amineptina das substncias do tipo anfetamina, que alm de um efeito noradrenrgico tem um dopaminrgico por liberao direta a partir dos grnulos de estocagem pr - sinpticos com esgotamento das reservas. A amineptina tambm permite normalizar a sensibilidade dos receptores ps - sinpticos beta - adrenrgicos.".

 2 - ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA MAO - IMAOs

Os chamados antidepressivos Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO) promovem o aumento da disponibilidade da serotonina atravs da inibio dessa enzima responsvel pela degradao desse neurotransmissor intracelular. A monoaminoxidase (MAO), uma enzima envolvida no metabolismo da serotonina e dos neurotransmissores catecolaminrgicos, tais como adrenalina, noradrenalina e dopamina. Os antidepressivos IMAOs so inibidores da MAO e, havendo uma reduo na atividade MAO, produz-se um aumento da concentrao destes neurotransmissores nos locais de armazenamento, em todo o SNC ou no sistema nervoso simptico.

 Acredita-se que a ao antidepressiva dos IMAOs se correlacione tambm, e principalmente, com alteraes nas caractersticas dos neuroreceptores, alteraes essas no nmero e na sensibilidade desses receptores, mais at do que com o bloqueio da recaptao sinptica dos neurotransmissores, propriamente dita. Isso explicaria o atraso de 2 a 4 semanas na resposta teraputica. TRANILCIPROMINA Parnate, Stelapar MOCLOBEMIDA Aurorix SELEGILINA Elepril, Jumexil

 Atualmente a expressiva maioria dos medicamentos usados pela psiquiatria no causa, por si mesmos, dependncia. A dependncia est, normalmente, mais relacionada pessoa que ao medicamento, refletindo mais uma vulnerabilidade pessoal do que uma imposio bioqumica. Mas, mesmo assim, ainda existem alguns medicamentos capazes de proporcionar crises de abstinncia, quando da interrupo abrupta de seu uso. Por isso a retirada da medicao deve ser preferentemente gradual.

 Antidepressivos Inibidores Seletivos de Recaptao da Serotonina (ISRS)

Os antidepressivos se classificam de acordo com sua atividade no Sistema Nervoso Central (SNC).

Quando o antidepressivo aumenta os nveis de NE, pode ocorrer superestimulao do SNC, com taquicardia, disfuno sexual, hipertenso arterial, etc. Vem da a preferncia de alguns autores pelos antidepressivos que aumentam predominantemente, o nvel da serotonina e no da noradrenalina.

Tambm o aumento da DA pode ser problemtico, pode agravar sintomas psicticos, sendo verdadeiro o contrrio, ou seja, diminuindo-se os nves da dopamina reduz-se sintomas psicticos.

 Os antidepressivos chamados de Inibidores Especficos da Recaptao da Serotonina (ISRS) so aqueles que no interferem ou interferem pouco nos demais neurotransmissores alm da serotonina (5HT). CITALOPRAM Cipramil, Parmil, Procimax FLUOXETINA Daforim, Deprax, Eufor, Fluxene, Nortec, Prozac, Verotina NEFAZODONA Serzone PAROXETINA Aropax, Pondera, Cebrilin

DEPENDNCIA ANTIDEPRESSIVOS
- No pense "que azar que eu preciso tomar um remdio". Pense "que bom que existe um remdio para melhorar minha vida". - Interrompendo o uso de antidepressivos a depresso volta. - Embora no produzindo dependncia fsica alguns antidepressivos, quando interrompidos bruscamente provocam uma sensao de "cabea area", nuseas, tonturas ou uns choquinhos musculares que duram alguns dias e desaparecem.

Os Antidepressivos mais usados (ordem alfabtica do nome qumico):

Nome Comercial Tryptanol, Amitryl Zyban, Wellbutrin, Zetron Cipramil, Procimax, Denil Anafranil Cymbalta Lexapro Prozac, Verotina, Eufor, Deprax, Psiquial, Fluxene, Daforin Luvox Tofranil Ludiomil Tolvon Ixel (saiu de mercado) Remeron Soltabs Aurorix Serzone (saiu de mercado) Pamelor Aropax, Pondera, Cebrilin Prolift (saiu de mercado) Zoloft, Tolrest Equilid Stablon (saiu de mercado) Parnate Efexor, Venlift Nome Qumico Amitriptilina Bupropiona Citalopram Clomipramina Duloxetina Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Imipramina Maprotilina Mianserina Milnaciprano Mirtazapina Moclobemida Nefazodone Nortriptilina Paroxetina Reboxetina Sertralina Sulpiride Tianeptina Tranilcipromina Venlafaxina

 3 - ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS (ADT)

 O aumento da disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sinptica conseguido atravs da inibio na recaptao destas aminas pelos receptores pr-sinpticos.

Parece haver tambm, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuio do nmero de receptores prsinpticos do tipo Alfa-2, cuja estimulao do tipo feedback inibiria a liberao de NE.
Desta forma, quanto menor o nmero destes receptores, menor seria sua estimulao e, conseqentemente, mais NE seria liberada na fenda.

 A ao dos ADT ocorre no Sistema Lmbico aumentando a NE e a 5HT na fenda sinptica. "Quase todos os agentes antidepressivos influenciam a atividade dos neurotransmissores da monoamina e demoram vrias semanas para comear a fazer efeito.

 A classe mais antiga de Antidepressivos so os Tricclicos (ATCs), cujo mecanismo de ao principalmente a intensificao do efeitos da noradrenalina retardando a sua recaptao nas terminaes nervosas e modificando a sensibilidade dos receptores. Alguns dos antidepressivos tricclicos mais amplamente usados so imipramina e clomipramina.

Alguns dos antidepressivos tricclicos mais amplamente usados alm da CLOMIPRAMINA Anafranil e IMIPRAMINA Imipra, Tofranil, so: AMITRIPTILINA Amytril, Tryptanol MAPROTILINA Ludiomil NORTRIPTILINA Pamelor

Os ATCs atualmente esto sendo substitudos por outros frmacos devido a seus efeitos colaterais, resultantes de sua influncia sobre a acetilcolina, um neurotransmissor no monoamina boca seca, viso nublada, vertigem, sonolncia, ganho de peso corporal, constipao e dificuldade para urinar.

Os tricclicos apresentam tambm o risco de suicdio, j que uma quantidade suficiente para duas semanas de tratamento pode ser fatal se tomada de uma vez s. A retirada do medicamento deve ser gradativa a fim de evitar nuseas e insnia de rebote."

A - FARMACOCINTICA Os ADT sofrem metabolizao heptica por oxidao e hidroxilao numa via metablica, noutra via sofrem dimetilao originando metablitos tambm ativos. Eles tm uma forte tendncia em ligar-se s protenas plasmticas, embora a frao livre tenha tambm uma grande importncia na ao teraputica. Apenas 5% da dose ingerida excretada em sua forma original. Como os metablitos dos ADT so ativos terapeuticamente, as diferenas individuais de metabolizao fazem com que as doses equivalentes prescritas resultem, com freqncia, em nveis plasmticos discrepantes de uma pessoa para outra.

 Os ADT agem no Sistema Lmbico aumentando a NE e a 5HT na fenda sinptica. O aumento da disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sinptica conseguido atravs da inibio na recaptao destas aminas pelos receptores pr-sinpticos. Parece haver tambm, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuio do nmero de receptores pr-sinpticos do tipo Alfa-2, cuja estimulao do tipo feedback inibiria a liberao de NE. Desta forma, quanto menor o nmero destes receptores, menor seria sua estimulao e, conseqentemente, mais NE seria liberada na fenda. Portanto, dois mecanismos relacionados a recaptao; um inibindo diretamente a recaptao e outro diminuindo o nmero dos receptores.

 Desta forma, quanto menor o nmero destes receptores, menor seria sua estimulao e, conseqentemente, mais NE seria liberada na fenda.

Portanto, dois mecanismos relacionados a recaptao; um inibindo diretamente a recaptao e outro diminuindo o nmero dos receptores.

 Alguns autores tentam relacionar subtipos de depresso de acordo com o envolvimento do sistema serotoninrgico ou noradrenrgico. Bioqumica e farmacologicamente, a depresso ansiosa pode ser explicada pelo dficit de 5HT, e a depresso inibida pelo dficit de NE. O perodo de latncia para a obteno dos resultados teraputicos com ADT, normalmente so alcanados aps um perodo de 15 dias de utilizao da droga e, no raro, podendo chegar at 30 dias.

Os ADT so potentes anticolinrgicos e por esta caracterstica seus efeitos colaterais so explicados. Enquanto os efeitos teraputicos exigem um perodo de latncia, o mesmo no acontece com os efeitos colaterais. Estes aparecem imediatamente aps a ingesto da droga e so responsveis pelo grande nmero de pacientes que abandonam o tratamento antes dos resultados desejados. Da a importncia na orientao ao paciente.

 B - EFEITOS COLATERAIS 1 OFTALMOLGICOS Freqente dificuldade de acomodao visual dependendo da dose do ADT - no chega a ser importante para obrigar a interrupo do tratamento. Midrase tambm uma ocorrncia que pode ser observada. 2 GASTRINTESTINAIS Secura na boca ocorre em quase 100% dos pacientes. Em casos mais - gengivite e glossite. Constipao intestinal tambm acontece em quase 100% - Minimiza com a mudana do hbito alimentar ou com a utilizao de laxantes.

 3 CARDIOCIRCULATRIOS Os ADT podem provocar: Aumento na freqncia cardaca mas as taquicardias importantes so de ocorrncia rara. aumento do intervalo PR, do complexo QRS ou do intervalo QT no ECG. Devem ser observados, com maior preocupao os pacientes portadores do bloqueio AV anterior ao tratamento com ADT. O potencial disrtmico dos ADT podem ter uma atuao at antiarrtmica, com efeitos semelhantes aos quinidnicos. Hipotenso postural, suportvel, no exige mudana na posologia.

4 ENDOCRINOLGICO Alguns trabalhos apontam um aumento nos nveis de prolactina e, paradoxalmente, outros autores demonstram diminuio e outros ainda, nveis inalterados. A mesma disparidade encontramos em relao aos trabalhos sobre alteraes dos hormnios tireoideanos. Em relao ao eixo hipfise-supra-renal tambm no h nada conclusivo. A maioria dos autores concorda em que no h alteraes neste sistema. Entretanto, parece ser relevante o aumento no nvel do hormnio do crescimento com o uso de desipramina, um metablito da imipramina.

 5 GENITURINRIO
A reteno urinria pode ser observada, principalmente, em pacientes homens e portadores de adenoma de prstata. Embora deva ser dado mais ateno estes pacientes, tal ocorrncia no contra-indicao absoluta ao uso dos ADT. Com muita freqncia encontramos disria em ambos os sexos. Na esfera sexual podemos ter uma diminuio da libido, retardamento do orgasmo e mais raramente, anorgasmia (em ambos sexos). Como freqentemente na depresso a libido j se encontra diminuda ou at abolida, com a melhora do quadro afetivo pelos ADT o paciente notar comumente uma melhora desta funo, ao contrrio do que poderamos esperar se considerarmos apenas os efeitos colaterais.

6 - SISTEMA NERVOSO CENTRAL A sedao inicial e sonolncia so encontradas no incio do tratamento, diminuindo sensivelmente aps os 6 primeiros dias. Em doses teraputicas a insnia, agitao e aumento da ansiedade no so comuns de se observar. Em pacientes mais idosos podemos encontrar a chamada "sndrome anticolinrgica central" com agitao, confuso mental, delrios e alucinaes. Da considerar-se a utilizao de doses menores em tais pacientes. Em pessoas predispostas, podem ocorrer convulses do tipo generalizadas devido ao fato dos ADT diminurem o limiar convulsgeno.

 6 - SISTEMA NERVOSO CENTRAL

A sedao inicial e sonolncia so encontradas no incio do tratamento, diminuindo sensivelmente aps os 6 primeiros dias. Em doses teraputicas a insnia, agitao e aumento da ansiedade no so comuns de se observar. Em pacientes mais idosos podemos encontrar a chamada "sndrome anticolinrgica central" com agitao, confuso mental, delrios e alucinaes. Da considerar-se a utilizao de doses menores em tais pacientes. Em pessoas predispostas, podem ocorrer convulses do tipo generalizadas devido ao fato dos ADT diminurem o limiar convulsgeno.

C INTOXICAO Sinais de intoxicao comeam a aparecer quando a ingesto de ADT ultrapassa 500 mg/dia A dose letal e maior que isso: varia entre 1.800 e 2.500 mg(10). Na intoxicao por ADT podemos encontrar agitao ou sedao, midrase, taquicardia, convulses generalizadas, perda da conscincia, depresso respiratria, arritmia cardaca, parada cardaca e morte. Tendo em vista a grande afinidade protica dos ADT, sua eliminao por dilise ou diurese muito difcil. Nos casos de intoxicao est indicado o uso de anticolenestersicos (Prostigmina IM ou EV) e medidas de sustentao geral.

 CLOMIPRAMINA - Anafranil Aes teraputicas da Clomipramina - Indicao:

Estados depressivos de variada etiologia e sintomatologia, como, depresso endgena, reativa, neurtica, orgnica, mascarada e suas formas involutivas; depresso associada esquizofrenia e transtornos da personalidade; sndromes depressivas causadas por prsenilidade ou senilidade, por condies dolorosas crnicas, por doenas somticas crnicas; distrbios depressivos do humor de natureza psicoptica, neurtica ou reativa. Sndromes obsessivo-compulsivas. Condies dolorosas crnicas.

 Oral: fobias e ataques de pnico, cataplexia associada a narcolepsia, enurese noturna (apenas em pacientes acima de 5 anos de idade e desde que as causas orgnicas tenham sido excludas), ejaculao precoce.

Injetvel: fobias, anorexia nervosa.

 Propriedades

A Clomipramina inibe a recaptao neuronal de norepinefrina e serotonina (a inibio da recaptao de 5-hidroxitriptamina o componente dominante). Tambm tem propriedades adrenolticas a1, anticolinrgicas, anti-histamnicas e anti-serotoninrgicas (bloqueio do receptor de 5-HT).

 Aps a administrao repetida de 50 a 150mg dirios de clomipramina por via IV ou IM, as concentraes plasmticas correspondentes ao perodo de estado so alcanadas na segunda semana de tratamento e variam de <15 at 391ng/ml para a droga inalterada e de <15 at 600ng/ml para a DMC (metablito ativo=desmetilclomipramina), no mesmo momento.

 Indicaes
Estados depressivos de etiologias diversas: depresso associada com esquizofrenia e distrbios de personalidade, sndromes depressivas senis ou pr-senis, distimias depressivas de natureza reativas, neurticas ou psicopticas, sndromes obsessivocompulsivas, fobias e ataques de pnico, estados dolorosos crnicos, enurese noturna (a partir dos 5 anos e prvia excluso de causas orgnicas).

Dose

A dose e via de administrao sero determinadas de forma individual para cada paciente, de acordo com seu quadro clnico. Em uma primeira etapa objetiva-se obter resultados timos com doses baixas, aumentando de forma cuidadosa, principalmente em jovens e pacientes idosos, que reagem mais intensamente que os pacientes de idade intermediria.

Posologia

Em depresses, sndrome obsessivocompulsiva e fobias - via oral: 1 drgea de 25mg 2 ou 3 vezes ao dia ou um comprimido de 75mg 1 vez ao dia. A dose diria ser aumentada de forma gradual (por exemplo, 25mg ao cabo de alguns dias), 4 a 6 drgeas de 25mg ou 2 comprimidos de 75mg durante a primeira semana de tratamento. Em casos graves podem ser indicados at 250 mg dirios.

Perante a remisso da sintomatologia, dever ser estabelecida a dose de manuteno de 2 a 4 drgeas de 25mg ou 1 comprimido de 75mg. Via intramuscular: no incio do tratamento, 1 a 2 ampolas de 25mg. A dose ser aumentada em 1 ampola diria, at que o paciente receba de 4 a 6 ampolas ao dia.Uma vez atingida a melhora, diminuir a dose diria e ao mesmo tempo passar para via oral (dose de manuteno).

 Infuso intravenosa: no incio, 2 a 3 ampolas (50 a 75mg) 1 vez ao dia, dissolvidas em 250 a 500ml de soluo salina isotnica ou glicosada durante 1 a 3 horas. Diante da melhora do quadro, continuar com a infuso mais 3 ou 4 dias, e logo passar para via oral com 2 drgeas de 25mg. Ataque de pnico: 10mg/dia em combinao com uma benzodiazepina. Aumentar a dose at atingir a resposta desejada e suprimir de forma gradual a benzodiazepina. A dose pode flutuar entre 25 e 100mg.

recomendado no interromper o tratamento durante 6 meses e reduzir a dose lentamente durante este perodo. As doses em geriatria so mais baixas: iniciar com 10mg dirios, podendo aumentar para 30 ou 50mg/dia em 10 dias, que sero mantidos at o final do tratamento. Pediatria - Em crianas, inicia-se a teraputica com 10mg/dia, e ao final de 10 dias aumenta-se a dose diria para 20mg em crianas de 5 a 7 anos; de 20 a 50mg em crianas de 8 a 14 anos; e para 50mg ou mais em maiores de 14 anos.Enurese noturna: para crianas de 5 a 8 anos, de 20 a 30mg/dia; de 9 a 12 anos, 1 a 2 drgeas

Farmacocintica

Absoro. Injetvel: a clomipramina completamente absorvida aps injeo intramuscular. Aps administrao intravenosa ou intramuscular diria e repetida de doses entre 50 e 150mg de Clomipramina, atingem-se as concentraes plasmticas de steady-state na segunda semana de tratamento. Essas variam de <15 a 447ng/ml para clomipramina, e de <15 a 669ng/ml para o metablito ativo desmetilclomipramina. Oral: a clomipramina completamente absorvida do trato gastrintestinal.

 A biodisponibilidade sistmica da clomipramina inalterada reduzida a cerca de 50% pelo metabolismo heptico de primeira passagem para desmetilclomipramina.

A biodisponibilidade da clomipramina no significativamente afetada pela ingesto de alimentos.Apenas o incio da absoro pode ser ligeiramente retardado e portanto o tempo para pico prolongado. As drgeas e os comprimidos de liberao controlada so bioequivalentes com respeito s quantidades absorvidas.

 Durante a administrao oral de doses dirias constantes de Clomipramina, as concentraes plasmticas de steady-state da clomipramina apresentam elevada variabilidade entre pacientes. A dose diria de 75mg, administrada tanto como 1 drgea de Clomipramina 25mg trs vezes ao dia, ou como 1 comprimido de Clomipramina SR 75mg uma vez ao dia, produz concentraes plasmticas de steady-state entre 20 a 175ng/ml.

 As concentraes plasmticas de steady-state do metablito ativo desmetilclomipramina acompanham um padro similar.Contudo, a uma dose de 75mg de Clomipramina por dia, essas concentraes so 40 a 85% mais elevadas do que as de clomipramina. Distribuio: 97,6% da clomipramina se ligam a protenas plasmticas. O volume de distribuio aparente de cerca de 12 a 17 litros/kg de peso corpreo.
No fluido cerebrospinhal, a concentrao equivalente a cerca de 2% da concentrao plasmtica. A clomipramina passa para o leite materno em concentraes semelhantes s do plasma. Biotransformao: a maior rota de biotransformao da clomipramina a desmetilao para desmetilclomipramina.

 Adicionalmente, a clomipramina e a desmetilclomipramina so hidroxiladas para 8hidroxi-clomipramina e 8-hidroxidesmetilclomipramina, mas pouco se conhece a respeito de sua atividade in vivo. A hidroxilao da clomipramina e da desmetilclomipramina esto sob controle gentico semelhante ao da debrisoquina. Em metabolizadores fracos de debrisoquina, isso pode levar a altas concentraes de desmetilclomipramina, enquanto as concentraes de clomipramina so pouco influenciadas.

Eliminao

aps administrao IM ou IV, a clomipramina eliminada do plasma com uma meia-vida terminal mdia de 25h (de 20 a 40h) ou 18h, respectivamente. A clomipramina administrada por via oral eliminada do sangue com uma meia-vida mdia de 21h (de 13 a 36h), e a desmetilclomipramina com uma meia-vida mdia de 36h.

Cerca de dois teros de uma dose nica de clomipramina so excretados na urina, sob a forma de conjugados solveis em gua, e aproximadamente um tero nas fezes.A quantidade de clomipramina inalterada e de desmetilclomipramina excretada na urina de cerca de 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente. Sua meia-vida de 12 a 36 horas, fixando-se em 965 dos casos s protenas plasmticas. Possui efeito antimuscarnico e sedante moderado

 Caractersticas nos pacientes:

em pacientes idosos: graas ao clearance metablico reduzido, as concentraes plasmticas de clomipramina em qualquer dose administrada so maiores do que em pacientes mais jovens. Os efeitos de insuficincia renal e heptica na farmacocintica da clomipramina no foram ainda determinados.

 Reaes adversas
Reaes anticolinrgicas: secura na boca, constipao, suores, distrbios de mico, distrbios do SNC, sonolncia, fadiga, aumento de apetite. Ocasionalmente podem ocorrer confuso ou alucinaes, distrbios do sono. Sistema cardiovascular: hipotenso ortosttica, taquicardia sinusal. Sistema gastrintestinal: nuseas, vmitos, diarria, anorexia. Ocasionalmente, tambm, reaes alrgicas cutneas.

 Precaues

Dever ser administrada com cautela em pacientes com distrbios cardiovasculares; controlar a presso arterial, j que em indivduos hipotensos ou com instabilidade circulatria pode haver reao de decrscimo da presso. Dever-se- ter precauo com pacientes com hipertireoidismo, com controle do quadro hemtico, uma vez que pode ocorrer agranulocitose. A funo heptica e renal dever ser controlada.

 Os pacientes com distrbios afetivos bipolares podem passar da depresso para a mania; nestes casos, suspender o tratamento com clomipramina. Diante de uma superdose com sintomatologia grave, taquicardia, arritmias, estupor, ataxia, rigidez muscular, depresso respiratria, ser necessria a hospitalizao do paciente com vigilncia contnua do sistema cardiovascular durante 48 horas.

Interaes

Os pacientes que necessitam de um inibidor da monoaminooxidase devero suspender o tratamento com clomipramina 15 dias antes de iniciar a dose de IMAO. Pode reduzir ou anular o efeito anti-hipertensivo de clonidina, guanetidina, betanidina, reserpina e metildopa. Pode reforar o efeito cardiovascular dos simpaticomimticos (epinefrina, norepinefrina e anfetamina), dando origem a arritmias, taquicardia ou hipertenso. Administrado em associao com anticolinrgicos ou neurolpticos com efeito anticolinrgico, podem ocorrer estados de hiperexcitao ou delrio, como ataques de glaucoma. Tambm no dever ser empregado em combinao com antiarrtmicos do tipo da quinidina.

 Se administrada junto com estrognios, a dose de clomipramina dever ser diminuda, pois que os hormnios esterides inibem o metabolismo destas substncias, dando origem a toxicidade, mascarando os efeitos teraputicos e piorando a depresso. Ao diminuir o limiar das crises convulsivas com doses elevadas, diminui o efeito da medicao anticonvulsiva, requerendo, portanto, um ajuste da dose para o controle destas crises.O uso simultneo com cimetidina inibe o metabolismo da clomipramina e aumenta a concentrao plasmtica, dando origem toxicidade, podendo ser necessria uma diminuio da dose do antidepressivo tricclico.

Contra-indicaes

contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida aos antidepressivos tricclicos do grupo das benzodiazepinas. No deve ser administrada junto com inibidores da monoaminooxidase, bem como no estado agudo de enfarto do miocrdio. A relao risco-benefcio dever ser avaliada nos seguintes quadros clnicos: asma, doena manaco-depressiva, alteraes cardiovasculares, principalmente em crianas ou idosos, disfuno heptica ou renal, esquizofrenia, crise convulsiva, reteno urinria.

 ANAFRANIL (Novartis) Composio: cada drg. tem 25 mg de Clomipramina; cada amp. tem 25 mg. de Clomipramina ANAFRANIL SR (Novartis) Composio: cada comp. de liberao lenta tem 75mg. de Clomipramina. Laboratrio: Novartis Biocincias S.A.

REFERNCIAS

Ballone GJ - Antidepressivos Tricclicos, in. PsiqWeb, Internet, disponvel em <http://www.psiqweb.med.br/farmaco/tricic.html> revisto em 2003
Dicionrio de Administrao de Medicmaentos na Enfermagem 2003/2004: Dame. Rio de Janeiro: EPUB, 2002. Dicionrio de Especialidades Farmacuticas: DEF 99/2000. So Paulo: JBM, 2000. RANG, H. P. et al. Farmacologia. Elsevier, 2003. 5.ed. Rio de Janeiro: