Instituto de Síntesis Orgánica

MEMORIA
PARA LA OBTENCIÓN DEL DIPLOMA
DE ESTUDIOS AVANZADOS

Valencia, Octubre de 2006

Raquel Almansa Pelegrín

1
A. PERÍODO DE DOCENCIA

B. PERÍODO DE INVESTIGACIÓN

Tesis de Licenciatura

2
A. PERIODO DE DOCENCIA
• Asignatura: Compuestos Organometálicos en Síntesis
Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9,8)
• Asignatura: Química Orgánica Industrial
Créditos: 3 Calificación Obtenida: Notable (8)

• Asignatura: Síntesis y Catálisis Asimétrica

Créditos: 4 Calificación Obtenida: Notable (8.5)

• Asignatura: Tópicos Actuales en Química Farmacéutica

Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9,5)

• Asignatura: Seminario Avanzado en Química Orgánica

Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9)

• Asignatura: Seminarios de Estrategias Sintéticas en Química Orgánica

Créditos: 6 Calificación Obtenida: sobresaliente (10)

3
B. PERIODO DE INVESTIGACIÓN
• Asignatura: Trabajo Experimental en Química Orgánica
Créditos: 12 Calificación Obtenida: Sobresaliente (10)

ADICIÓN DE REACTIVOS DE
DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS
ACELERADA POR NÍQUEL.
APLICACIÓN A LA SÍNTESIS
ENANTIOSELECTIVA.

4
 La mayor parte de los resultados descritos en esta memoria han
sido objeto de la publicación que se detalla a continuación:

“Níckel-accelerated addition of dialkylzinc reagents to

aldehydes. Application to enantioselective synthesis” Almansa, R.;
Guijarro, D.; Yus, M. ARKIVOC 2006, iv, 18.

5
I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

II. INTRODUCCIÓN
I.1. OBJETIVOS
I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOS
III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

IV. CONCLUSIONES

6
 I. Antecedentes Bibliográficos

I.1. INTRODUCCIÓN

SÍNTESIS ASIMÉTRICA
Definición: reacción o secuencia de reacciones que
selectivamente crean una configuración determinada en uno o más
elementos estereogénicos nuevos, ya sea por la acción de un
reactivo o auxiliar quiral.

Primer ejemplo de síntesis enantioselectiva: Marckwald, 1904.

Enantiómeros de un compuesto pueden tener diferente actividad

biológica:

TALIDOMIDA

W. Marckwald, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1904, 37, 349-354.

7
 I. Antecedentes Bibliográficos

I.3. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A

ALDEHÍDOS
R1 R2
R M R
HX* O

RH
R1 R2
R M X* R O M X*
I II

R1 R2
R M R
R O M R

HX* = auxiliar quiral prótico

Esquema 1
8
 I. Antecedentes Bibliográficos

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A

ALDEHÍDOS

Adición de compuestos de dialquilzinc

promovida por aminoalcoholes
Noyori: adición enantioselectiva de dietilzinc a aldehídos (ee>99%).
O
1. I (2% molar) Ph H
R2Zn
Ph H 2. H2O HO R

Me
Me
NMe2 N H
ZnA
OH O O
Ar
ZnB R
I R

Esquema 2
M. Kitamura, S. Suga, K. Kawai, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071.
9
 I. Antecedentes Bibliográficos

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A

ALDEHÍDOS

Ph Me
Ph
Ph
HO N(n-Bu)2 N HO N
OH
Me
DBNE (>90% ee) DPMPM (>99% ee) (>98% ee)

II III IV

Figura 1

Kitamura, M.; Suga, S.; Kawai, K.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071.
Soai, K.; Yokoyama, S.; Hayasaka, T. J. Org. Chem 1991, 56, 4264.Soai, K.;
Oakawa, A.; Kaba, T.; Ogawa, K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7111.
10
 I. Antecedentes Bibliográficos

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A

ALDEHÍDOS

Adición de compuestos de dialquilzinc promovida

por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)
O OH
1) V (2% molar), tolueno
H + Et2Zn + i
Ti(OPr )4
2) H2O
98% ee
NHSO2R

NHSO2R
Va: R= CF3
Vb: R= CH3
Vc: R= n-C8H17
Vd: R= 4-CH3C6H4

Esquema 3
Yoshioka, M.; Kawakita, T.; Ohno, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1657.
11
 I. Antecedentes Bibliográficos

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A

ALDEHÍDOS

Adición de compuestos de dialquilzinc promovida

por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)
Ph Ph

O2S NH OH HN SO2
OH HN
O2S
SO2NH OH
HO
O2S NH OH

Ph Ph

VI (72% ee) VII (90% ee) VIII (86% ee)

Figura 2
Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry. 1997, 8, 2479.
Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry. 2002, 13, 1573.
Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry. 2003, 14, 1103.
12
 I. Antecedentes Bibliográficos

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A

ALDEHÍDOS

Adición de compuestos de dialquilzinc promovida

por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)

N O OH
M
N
N M
OH N O
2 2

IXa: M = Co(II) (34-43% ee) Xa: M = Co(II) (2% ee)

IXb: M = Pd(II) (45-57% ee) Xb: M = Pd(II) (46% ee)

Figura 3

Oguni, N.; Omi, T.; Yamamoto, Y.; Nakamura, A. Chem. Lett. 1983, 841.
13
 I. Antecedentes Bibliográficos

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A

ALDEHÍDOS

Adición de compuestos de dialquilzinc promovida

por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)
O OH
H
1) Et2Zn, XI (10% molar)

2) H2O
94% rto.
97% ee
Ph O

O HN NH H
N L
Ni
N Ni O
L L
H Zn
XI

Esquema 4
Burguete, M. I.; Collado, M.; Escorihuela, J.; Galindo, F.; Garcia-Verdugo, E.; Luis, S. V.; Vicent,
M. J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6891.
14
I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

II. OBJETIVOS

III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

IV. CONCLUSIONES

15
 II. Objetivos

 Estudiar el efecto acelerador de una cantidad catalítica

de Ni(acac)2 en la reacción de adición de varios reactivos de
dialquilzinc a aldehídos tanto aromáticos como alifáticos.

 Realizar la adición enantioselectiva en presencia de

varios aziridinoalcoholes quirales.

16
I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS
III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A
ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2.
II. OBJETIVOS
III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC
A BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)2.
III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN
PRESENCIA DE Ni(acac)2.
IV. CONCLUSIONES

17
 III. Discusión de Resultados

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC

A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2.

O 1) Ni(acac)2, T OH
+ Et2Zn
Ph H 2) NH4Cl (ac.) Ph Et
1a 2ab

Entr. Ni(acac)2 (%)
1 2
2 5
3 7
4 8
5 10
6 5
7 5
8 5
9 5
Tolueno (ml) eq. Et2Zn Tª (ºC) Rendimiento (%)
5 3.3 0 49
5 3.3 0 68
5 3.3 0 62
5 3.3 0 60
5 3.3 0 55
5 3.3 -78 61
5 2.2 0 67
10 2.2 0 52
-- 2.2 0 85
18
 III. Discusión de Resultados

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC

A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2.

O 1) catalizador (5% molar), T OH

+ Et2Zn
Ph H 2) NH4Cl (ac.) Ph Et
1a 2ab

Entr. Catalizador T (ºC) t (h) Rto. (%)a,b

1 Ni(acac)2 0 1 92c (71)

2 NiCl2(PPh3)2 0 1 75c,d

3 Ni(COD)2 0 a 20 24 8c,e

a
Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.
b
Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo) referidos al aldehído de partida 1. La pureza del compuesto 2 fue ≥ 95% (CG
y/o 1H-RMN 300 MHz).
c
Rendimiento determinado por CG cuantitativa, usando 2 y n-hexadecano (patrón interno)
comercialmente asequibles para la determinación del factor de respuesta.

19
 III. Discusión de Resultados

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC

A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2.

O 1) Ni(acac)2 (5% molar), 0ºC, 1 h OH

2
+ (R )2Zn
Ph H 2) NH4Cl (ac.) Ph R2
1a 2

(R2)2Zn No. Rto. Producto de

Entr. R2
Producto adición (%)a,b
1 Me2Zn 2aa Me 82 (75)

2 Et2Zn 2ab Et 92c (71)

3 Pri2Zn 2ac Pri 48 (44)

4 Bun2Zn 2ac Bun 85 (70)

a
Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.
b
Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo) referidos al aldehído de partida 1. La pureza del compuesto 2 fue ≥ 95%
(CG y/o 1H-RMN 300 MHz).
c
Rendimiento determinado por CG cuantitativa, usando 1-bencil-1-propanol y n-hexadecano (patrón
interno) comercialmente asequibles para la determinación del factor de respuesta.

20
 III. Discusión de Resultados

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC

A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2.

O 1) Ni(acac)2 (5% molar), T OH

+ Et2Zn
1
R H 2) NH4Cl (ac.) R1 Et
1 2

No. No. Rto. Producto de

Entr. R1 T (ºC) t (h)
Aldehído Producto adición (%)a,b
1 1b 4-ClC6H4 0 1 2b 96 (80)
2 1c 4-BrC6H4 0 1 2c 98 (81)
3 1g 3,5-(MeO)2C6H3 0 1 2g 94 (83)
4 1e 2,5-Me2C6H3 0 1 2e 74 (64)
5 1f 2,4-(MeO)2C6H3 0 a 20 24 2f 46 (40)
6 1d 4-Me2NC6H4 0 a 20 24 2d ---c

a
Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.
b
Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo)
referidos a los aldehídos de partida 1. La pureza de todos los compuestos 2 fue ≥ 95% (CG y/o 1H-RMN 300 MHz).
c
No se observó ningún cambio tras 24h a temperatura ambiente. El aldehído de partida se recuperó inalterado.
21
 III. Discusión de Resultados

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC

A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2.

O 1) Ni(acac)2 (5% molar), T OH

+ Et2Zn
1
R H 2) NH4Cl (ac.) R1 Et
1 2

Rto. Producto de
Entr. No. Aldehído R T (ºC) t (h) No. Producto
adición (%)a,b

1 1h n-C6H13 0 a 20 24 2h 68 (52)

2 1i PhCH2CH2 0 a 20 24 2i 83 (70)

3 1j c-C6H11 0 a 20 24 2j 66 (42)
a
Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.
b
Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato
de etilo) referidos a los aldehídos de partida 1. La pureza de todos los compuestos 2 fue ≥ 95% (CG y/o H-RMN
300 MHz).

22
 III. Discusión de Resultados

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC

A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2.

O 1) Ni(acac)2 (5% molar), T OH

2
+ (R )2Zn
1
R H 2) NH4Cl (ac.) R1 R2
1 2

R1 = Ph R1 = 2,5-Me2C6H3 R1 = 2,4-(MeO)2C6H3 R1 = c-C6H11

R2 = iPr R2 = Et R2 = Et R2 = Et
OMe
OH OH
OH OH

MeO

34% rto. 12% rto. 30% rto. 31% rto.

23
 III. Discusión de Resultados

III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A

BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)2.
1) Ni(acac)2 (5% molar),
ligando 3 (10% molar),
O OH H H
tolueno, T
+ Et2Zn OH
Ph H 2) NH4Cl (ac.) Ph *
N Ph Ph
1a 2ab
Ph OH
Entr. Ligando T (ºC) t (h) Rto. (%)a ee (%)b Config.c N
3a
1 3a 0 1 60 6 R Ph
2 3a -23 1.5 73 16 R 3c
3 3a -30 3 50 13 R Me Me
4 3b 0 1 59 24 S OH
5 3b -23 1.5 73 33 S N
6 3b -30 3 73 31 S Ph
7 3c 0 1 63 10 R
a
Rendimiento de producto aislado tras cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de 3b
8 referido al3c
etilo) aldehído de-23
partida 1a. 1.5 64 12 R
b
Determinado por HPLC usando una columna quiral (Chiralcel OD-H) y 5% PriOH en hexano como
9
eluyente. 3c -30 3 47 20 R
c
Configuración absoluta del enantiómero mayoritario, determinada por comparación de la rotación
óptica con los datos publicados en la bibliografía. 24
 III. Discusión de Resultados

III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A

BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)2.
R R
3a: R = H
OH
3b: R = Me
N
3c: R = Ph
Ph

Reacción catalizada Reacción en ausencia

por Ni(acac)2 de níquel

Ligando T (ºC) t (h) ee (%) Conf. Ligando T (ºC) t (h) ee (%) Conf.
3a -23 1,5 16 R 3a 20 24 38 S
3b -23 1,5 33 S 3b 20 24 30 S
3c -30 3 20 R 3c 20 24 17 S

25
 III. Discusión de Resultados

III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN

PRESENCIA DE Ni(acac)2.

OH
O
O 1) Ni(acac)2 (5% molar), T
+ (Et)2Zn Ph
2) NH4Cl (ac.) Ph
Ph
4a5

OSiMe3 Me3SiO
1) TMSCl (1 eq),
O Ni(acac)2 (5% molar), T Ph
+ Ph
+ (Et)2Zn Ph
Ph 2) NH4Cl (ac.) OSiMe3
4b 6

26
I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

II. OBJETIVOS

III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

IV. CONCLUSIONES

27
 IV. Conclusiones

 El uso de Ni(acac)2 como catalizador es muy eficaz para la adición

de reactivos de dialquilzinc a aldehídos bajo condiciones de
reacción suaves y tiempos de reacción cortos, obteniéndose los
productos de adición esperados con muy buenos rendimientos.

a) En la adición enantioselectiva, cuando se compara el proceso

catalizado con níquel y el libre de níquel, se observa:
• con dos de los ligando se obtienen ee similares en tiempos de
reacción mucho más cortos
• con dos ligandos se observa un cambio en la configuración
absoluta del enantiómero mayor.

c) Este método no es aplicable a la adición de reactivos de dialquilzinc

a cetonas.

28
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 SÍNTESIS DE LIGANDOS AZIRIDINOALCOHOLES

OH OH
i. HCl (2M), MeOH, reflujo
L-treonina CO2H CO2Me
ii. Et3N, PhCHO, MeOH, 0ºC
NH2 iii. NaBH4 HN Ph

OH CO2Me
CO2Me PPh3, CCl4
N
HN Ph Et3N, MeCN
Ph

OH
LiAlH4
N

CO2Me Ph

N PhMgBr
OH
Ph N

Ph
Ph
MeLi Ph
OH
N

Ph 30
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