HISTOFISIOLOGIA DO FGADO

Fgado
Funo excrina e endcrina realizada pelos hepatcitos Hepatcitos: Metabolizam os produtos finais da absoro do trato alimentar Armazenam como produtos de incluses Liberam em resposta a sinais hormonais e nervosos Detoxificam drogas e toxinas Transferem IgA secretora do espao de Disse para a bile Clulas de Kupffer fagocitam partculas estranhas presentes no sangue e na hemcia

Bile
Formada por - cidos biliares, - fosfolipdios, - colesterol, - pigmentos biliares, - gua e ons (principalmente Na+ e Cl-)

Bile
5 funes principais: 1. Excreo do colesterol, fosfolipdios, sais biliares, bilirrubina conjugada e eletrlitos 2. Auxilia na absoro de gorduras no lmen intestinal 3. Transporte de IgA para a mucosa intestinal pela circulao ntero-heptica 4. Excreo de produtos metablicos derivados de drogas e metais pesados processados nos hepatcitos 5. Os cidos biliares conjugados inibem o crescimento de bactrias no intestino delgado

Bile cidos Biliares

Sintetizados pelos hepatcitos cidos biliares primrios: sintetizados a partir do colesterol - Ex: cido clico e o cido quenodesoxiclico cidos biliares secundrios: produzidos no lmen intestinal pela ao de bactrias sobre os cidos biliares primrios - Ex: cido desoxiclico e o cido litoclico

Principal mecanismo de eliminao do colesterol: formao de micelas (molculas de cidos biliares conjugadas com taurina ou glicina e colesterol dentro das micelas)

Bile Produo e Secreo

Fgado produz cerca de 600 ml de bile/dia Produzida nos hepatcitos Transportada pelos canalculos biliares, canais extracelulares entre hepatcitos adjacentes Estabelece um gradiente osmtico que mobiliza gua e eletrlitos para o canalculo biliar Armazenada na vescula biliar e liberada no duodeno durante as refeies

Bile Produo e Secreo

Recirculao entero-heptica dos sais biliares - 90% absorvido do lmen intestinal pelos entercitos e transportados para o fgado atravs da veia porta para ser lanada novamente no duodeno - 10% remanescente novamente produzidos no REL dos hepatcitos pela conjugao de um produto do metabolismo do colesterol com a taurina ou glicina

os cidos biliares conjugados os mais reabsorvidos e quase exclusivamente no ileo terminal atravs do ASBT. No entanto uma pequena parte dos sais biliares sofre a aco bacteriana no leo terminal e no clon formando cidos biliares no conjugados (H+BA-HBA), que so passivamente absorvidos por difuso no inica, ou cidos biliares secundrios que podem ser absorvidos ou excretados.

Bile Produo e Secreo

Transporte dos hepatcitos para o lmen do canalculo biliar: 4 transportadores dependentes de ATP, presentes na membrana plasmtica canalicular 1. Transportador de resistncia a mltiplas drogas do tipo 1: mobiliza o colesterol atravs da membrana plasmtica 2. Transportados de resistncia a mltiplas drogas do tipo 2: transporta fosfolipdios 3. Transportador multiespecfico de anions orgnicos: exporta o glicuronato de bilirrubina e conjugados de glutationa 4. Transportador de cidos biliares: transporta os sais biliares A secreo de cidos biliares gera o gradiente osmtico para entrada de gua no canalculo biliar

 Os cidos biliares so absorvidos pelos hepatcitos por 2 transportadores diferentes. O NTCP (Na+-dependent taurocholate transporter) um transportador ativo secundrio que transporta todos os cidos biliares conjugados. O OATP (organic anion transport protein) para alm dos conjugados transporta os no conjugados e outros anies orgnicos. O OCT1 (organic cation transporter 1) transporta diversos caties orgnicos muitas drogas e toxinas) . Na membrana canalicular ou apical podemos encontrar diferentes transportadores os mais importantes a serem o BSEP (bile salt export protein) responsvel pela secreo dos cidos biliares, o MDR1 (multidrug resistance 1) que secreta caties orgnicos, o MRP2 (multidrug transporter-related protein 2) que secreta anies orgnicos entre os quais a bilirrubina e o MDR3 que cataliza a passagem dos fosfolipidos da membrana interna para a externa e a posterior secreo biliar dos mesmos.

Bile Produo e Secreo

Trocador inico permite a passagem de ons HCO3- e Cl Ectoenzimas do canalculo biliar e a membrana plasmtica de clulas do ducto biliar produzem produtos da quebra de aminocidos e nucleosdeos que vo ser reabsorvidos pelas clulas epiteliais dos ductos
Presso de secreo gerada pela secreo ativa de bile pelos hepatcitos Resistncia do fluxo do ducto biliar e no esfncter de Oddi Vescula biliar concentra a bile de 5 a 20 vezes Secreo da bile induzida pela colecistoquinina que estimula a contrao muscular da vescula biliar e induz o relaxamento da musculatura do esfncter de Oddi

O fluxo de bile para o duodeno depende:

Bilirrubina
Produto final do catabolismo do radical heme da hemoglobina 85% se origina de hemcias envelhecidas destrudas, principalmente no bao, pelos macrfagos 15% deriva de citocromo p450 e mioglobina

Bilirrubina Metabolismo Heptico

H 3 fases bsicas deste metabolismo: - Captao heptica: A bilirrubina no-conjugada ligada albumina chega clula heptica e dissocia-se. A bilirrubina dissociada liga-se protenas citoplasmticas, de forma a impedir seu retorno ao plasma - Conjugao: A bilirrubina no-conjugada insolvel em gua. Ela precisa ser convertida num derivado hidrossolvel, para que possa ser excretada pelo hepatcito na bile. Este processo efetuado por conjugao da bilirrubina com o cido glicurnico formando um diglicuronato de bilirrubina. A enzima responsvel pela glicuronizao a glucoronil-transferase - Excreo na bile: O estado conjugado tambm chamado de bilirrubina direta que hidrossolvel. Esta a etapa limitante do metabolismo da bilirrubina. Qualquer alterao desta etapa significa acmulo de BD no hepatcito. A BD acumulada no hepatcito pode ento voltar para o plasma

Bilirrubina Fase Intestinal

No intestino delgado a bilirrubina conjugada permanece intacta ate a poro distal do intestino delgado e clon no qual a bilirrubina livre gerada pela flora bacteriana intestinal e reduzida a urobilinognio. A maior parte do urobilinognio excretada nas fezes E outra parte reabsorvida e volta para o fgado - Uma pequena parte retorna ao fgado (circulao biliar entero-hepatica) e excretado novamente na bile - Uma pequena frao excretada na urina como urobilina (forma oxidada do urobilinognio)

Metabolismo dos Lipdios

Os hepatcitos removem os quilomcrons remanescentes (ester de colesterol + fosfolipdio + apoliprotena + algum triacilglicerol) do espao de Disse. Os hepatcitos produzem as apoprotenas que formam os VLDL Os quilomcrons so degrados em cidos graxos e glicerol O colesterol convertido em cidos biliares Os cidos graxos so utilizados na sntese de fosfolipdios e colesterol ou so degradados a acetilcoenzima A - 2 molculas de acetilcoenzima A formam o cido acetoactico convertido em acido-beta-hidroxibutrico e acetona (corpos cetnicos) Fosfolipdio, colesterol e corpos cetnicos so armazenados nos hepatcitos at sua liberao no espao de Disse

Metabolismo de Carboidrato e Protena

Manuteno dos nveis normais de glicose no sangue Fgado transporta glicose do sangue para os hepatcitos e armazena sob a forma de glicognio Nvel de glicose diminudo: hepatcitos hidrolisam o glicognio e os transportam para fora das clulas ou sintetizam glicose a partir de outros acares ou de fontes diferentes de carboidratos Sntese de aminocidos no essenciais

Metabolismo de Carboidrato e Protena

Eliminao da amnia do sangue convertendo-a em uria Fontes de amnia: desaminao de aminocidos pelos hepatcitos e sntese por ao de bactrias no trato digestivo Converte os aminocidos a glutamato, pela reao com alfacetocido, produzindo NH4+/NH3. O on amnio txico s clulas. Em mamferos, este on prontamente convertido a uria pelos hepatcitos. A uria excretada pelos rins. Sntese de protenas sricas O fgado sintetiza e exporta para o plasma vrias das suas protenas: albumina, globulinas, lipoprotenas, fibrinognio e outras protenas implicadas na coagulao sangnea.

Armazenamento de Vitaminas
Vitamina A: armazenada em grande quantidade. Reserva suficiente para impedir uma deficincia de vitamina A por 10 meses Vitamina D: presente em quantidade substancial suficiente para impedir uma deficincia por 4 meses Vitamina B12: presente em quantidade substancial suficiente para impedir uma deficincia por mais de 12 meses

Degradao de Hormnio
Hormnios endocitados so transportados para os canalculos biliares na sua forma nativa para serem digeridos no lmen do trato digestivo ou so liberados em endossomas tardios para degradao por enzima lisossmica Vrios hormnios so metabolizados e inativados pelo fgado como: 1- Insulina e o glucagon 2- Hormnios tireoidianos (T3, T4) 3-Hormnios sexuais (estrgenos e testosterona).

Detoxificao de drogas e toxinas

O metabolismo das drogas ocorrem em 2 fases, por ambas microssomais
A fase I primariamente oxidativa e produz os metablitos intermedirios ativos que podem ser hepatotxicos. Reao de fase I envolvem a modificao qumica atravs de oxidaes, hidroxilaes, deaminaes, sulfoxidaes, dealquilaes e metilaes. A enzima chave o citocromo P-450 (conjunto de isoenzimas) A fase II pricipalmente conjugativa, convertendo o metablito ativo em produtos atxicos e mais hidroflicos, ligando-os a glutationa, glucoronato ou sulfato. A principal enzima a UDPglicoronil transferase. As reaes de fase II envolvem a converso da substncias a glucoronideos, sulfatos, taurina ou glicina Substncias solveis em gua.

Funo Imunolgica
Hepatcitos formam complexos de IgA com a pea secretora e liberam IgA secretora nos canalculos biliares Clulas de Kupffer so derivadas de precursores de moncitos, localizadas no interior dos sinusides hepticos e aderem a superfcie luminal das clulas endoteliais Essas clulas possuem receptor Fc so capazes de fagocitar material particulado estranho, reconhecem e endocitam os microrganismos que entram na circulao sangunea advindos do lmen do trato alimentar e retiram do sangue restos celulares e hemcias senescentes

Regenerao Heptica
Grande capacidade de regenerao Hepatocitos possuem sobrevida de aproximadamente 150 dias Mecanismo de regernerao controlado pelo fator de crescimento transformante alfa, pelo fator de crescimento transformante Beta, pelo fator de crescimento epitelial, pela interleucina-6, pelo fator de crescimento dos hepatocitos. Muitos desses fatores so liberados pelas celulas esreladas hepaticas localizadas no espao de Disse Na maioria dos casos a capacidade de regeneracao devida a replicacao dos hepatocitos remanentes Em lesao muito grande a regeneracao depende da atividade mitotica das celulas ovais dos colangolos e dos canais de Hering