Ciclo Celular

Academia de Fisiologa Humana y Ciencias Mdicas .

Universidad de Guadalajara- Universidad Guadalajara Lamar

Dr. Pascual Orozco Cortz

ANATOMOPATOLOGO

Divisin celular
Etapa en la que una clula se divide en dos clulas hijas En procariontes, tan solo consiste en separar el contenido de la clula en dos.

En eucarionte es ms compleja y ocurre en dos etapas principales: mitosis (divsin del ncleo celular) y citocinesis (divisin del citoplasma). La divisin por mitosis se clasifica como una forma de reproduccin asexual.

Tipos de divisin celular

Cromosomas
En las clulas eucariotas la informacin gentica que pasa de una generacin a otra, se transmite en los cromosomas. Las clulas humanas poseen 46 cromosomas. Los cromosomas son invisibles en la mayor parte de las clulas, excepto en la divisin celular. Mucho antes de la divisin celular cada cromosoma se duplica, gracias a esto cada cromosoma consta de dos cromtidas hermanas idnticas, las cuales se separan y luego migran cada hacia una clula hija

CICLO CELULAR
Qu etapas se pueden distinguir en el esquema de ciclo celular?
A grandes rasgos dos etapas, la interfase y el perodo divisional. A su vez la interfase se divide en G1, S y G2 Qu comportamientos puede tener una clula respecto al ciclo celular? Hay clulas que se encuentran permanentemente en el ciclo, como las epiteliales; otras estn permanentemente fuera del ciclo, como las neuronas y otras estn fuera del ciclo, pero bajo un estmulo adecuado pueden volver a dividirse, como es el caso de las clulas hepticas.

MITOSIS. PROFASE
Antes de entrar en divisin celular, el material gentico se debe duplicar __________. Esta situacin ocurre en la etapa S del ciclo celular.

cromosomas homlogos El nmero 1 de la imagen representa a los _______________________ , centrolos que estn duplicados. El nmero 2 apunta a los __________ que vienen duplicados desde la etapa G2 del ciclo celular. Finalmente, el nmero 3 carioteca apunta a la ___________, que comienza a desorganizarse. Este proceso continuar hasta desaparecer completamente al final de esta etapa.

PROFASE

Primera fase de la mitosis y tambin la ms prolongada, ya que dura entre el 50 y el 60 % del tiempo total requerid par la mitosis. Durante esta fase se hacen visibles los cromosomas.
Los centrolos son diminutas estructuras que se ubican cerca de la membrana celular, se separan y toman posicin en lados opuestos del ncleo. Se ubican en una regin llamada centrosoma, que ayuda a organizar el huso, estructura de microtbulos con forma de abanico que ayuda a separar los cromosomas condensados que se adhieren a las fibras del huso, en un lugar prximo al centrmero de cada cromtida. Hacia el final de la fase los cromosomas se enrollan ms estrechamente, adems desaparece el nucleolo y la membrana nuclear se rompe.

MITOSIS. PROFASE
El nmero 4 de la imagen muestra a los centrolos situados en polos opuestos ______________ de la clula. El nmero 5 hace referencia al aparato mittico encargado de la movilizacin y reparticin equitativa de la ______________, informacin gentica (cromosomas) durante la divisin celular. El nmero 6 citoplasma muestra a los cromosomas que se encuentran libres en el ____________ producto de la desorganizacin de la carioteca.

Una vez que se arma el aparato mittico, sus fibras se unen a los cromosomas, a nivel del centrmero, ms especficamente cinetcoro en el __________. Desde esta zona se producir la traccin de los cromosomas que dar como separacin resultado la ______________ de las cromtidas y su posterior movilizacin a polos opuestos.

METAFASE ANAFASE
Esta fase a menudo dura unos cuantos minutos. Durante esta fase los cromosomas se alinean en el ecuador. Los microtbulos conectan el centrmero de cada cromosoma, con los dos polos del huso. Los centrmeros se dividen. Los cromosomas continan desplazndose hasta que se separan en dos grupos cerca de los polos del huso. La anafase termina cuando los cromosomas dejan de moverse.

MITOSIS. METAFASE
ecuador Los cromosomas estn alineados en el ________ de la clula (lnea 1).

cromosomas En esta fase es donde mejor se visualizan los ______________ debido a que es donde encontramos el mximo de empaquetamiento. Desde el aparato mittico se proyectan fibras de microtbulos que se unen al ___________ cinetcoro, de tal forma que los cromosomas resultan ordenados. La metafase es una etapa corta, ms bien como un instante en que los cromosomas adoptan una disposicin especfica como preparacin para la prxima etapa.

MITOSIS. ANAFASE

Luego del ordenamiento de los cromosomas en metafase, las fibras del aparato mittico comienzan a traccionar los cromosomas, lo que da como resultado la separacin de las cromtidas hermanas que migran a polos __________________, opuestos de la clula. De esta manera, hacia un mismo polo se movilizan homlogas las cromtidas ____________.

Telofase
Los cromosomas que estn bien diferenciados y condensados comienzan a dispersarse en una maraa de material denso.

Se vuelve a formar la membrana nuclear.

El huso comienza a desintegrarse y el nucleolo se vuelve visible.

MITOSIS. TELOFASE

desaparece Durante esta etapa, el aparato mittico ____________, se membrana nuclear reorganiza la _________________ que encierra el material gentico, el que paulatinamente cambia su estado de empaquetamiento de cromatina cromosoma a _________. Se observa una clula con dos ncleos, 2n cada uno de los cuales posee ___ cromosomas. El objetivo es dos obtener ____ clulas hijas, por lo que es necesario que ocurra la citodiresis.

Citocinesis
Lo nico que falta para concluir la fase M del ciclo, es la divisin del citoplasma. La citocinesis suele ocurrir al mismo tiempo que la telofase. En la mayora de las clulas animales la membrana celular es atrada haca el interior hasta que el citoplasma se estrecha por la mitad formando dos partes iguales.

En las clulas vegetales hay una estructura llamada placa celular que se forma a medida que se distancian los ncleos divididos.

CITOCINESIS

La citodiresis consiste en la divisin del citoplasma, con lo que se logra reestablecer el nmero normal de cromosomas. En clulas animales la actina citodiresis ocurre por accin de la ________, una protena del citoesqueleto que se dispone en el ecuador de la clula en forma de lazo, el que paulatinamente se acorta, estrangulando la clula. Esto termina con la separacin del citoplasma en dos partes iguales, es decir, dos clulas hijas.

Objetivo - Diaporama
El objetivo del presente diaporama es mostrar los elementos generales principales, la importancia y las fases en las que se subdivide el ciclo de vida de la Clula (Ciclo Celular). As como presentar los aspectos fundamentales de la regulacin de este ciclo

Antecedentes Teora Celular

1838: Theodor Schleiden y Jacob Schwan Todos los organismos estn compuestos por una o ms clulas. Una clula se origina por la divisin de una clula preexistente.

Reproduccin celular
Es considerada como una de las caractersticas funcionales principales de las clulas.
El crecimiento y desarrollo adecuados de los organismos vivos depende del crecimiento y multiplicacin de sus clulas.

Organismos Unicelulares
La divisin celular implica una verdadera reproduccin ya que por este proceso se producen nuevos organismos.
Ciliado unicelular:

Fuente:

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/celular/celula.htm

Organismos Multicelulares
Derivan de una sola clula CIGOTO
La repetida divisin de sta y sus descendientes, determina el desarrollo y crecimiento del individuo.

Hay diferenciacin celular

Fuente: Alberts

Definicin de Ciclo Celular

Es un conjunto ordenado de eventos que culmina con el crecimiento de la clula y su divisin en dos clulas hijas

El perodo comprendido entre la formacin de la clula por divisin de su clula madre y el tiempo cuando ella misma se divide.

Etapas Generales del Ciclo

INTERFASE: Crecimiento Durante la interfase la clula duplica:

Su ADN
Todos los componentes celulares DIVISIN: Se producen dos clulas hijas. Segregacin del material gentico Divisin del citoplasma

Duplicacin-ADN (Fase S)
Durante un intervalo especifico en la interfase la clula duplica su ADN
G1

clulas

s
0 200

G2
600

Observacin de la sntesis de ADN midiendo incorporacin de Timidina tritiada

2C

400

4C

800

1000

Deteccin de la sntesis de ADN, midiendo su contenido. (Evaluacin con citometra de flujo)

Ciclo Celular-UAM-I

Perodos Generales y Fases del Ciclo Celular

Duracin - Ciclo Celular Tpico

Alrededor de 24 horas. G1: 12 horas S: 7 horas G2: 4 horas M: 1 hora

Clulas cclicas

Clulas cclicas

Clulas no cclicas (Go)

Clulas no cclicas
Se encuentran en Go y son de dos tipos:
1. Las que son capaces de entrar al ciclo nuevamente por medio de un estmulo adecuado y

Linfocito
2. Las clulas diferenciadas terminalmente, que ya nunca se dividirn.

Neurona

Etapas de la Interfase
GO: Etapa Quiescente (Fuera de Ciclo) G1: corresponde a "GAP 1 (Intervalo 1). S: representa "Synthesis de ADN G2: representa "GAP 2 (Intervalo 2).

Divisin celular (M)

En general "mitosis (clulas somticas) meiosis en clulas germinales. En esta fase ocurre la divisin nuclear (los cromosomas se separan) y se da la divisin citoplasmtica (citocinesis)

Caractersticas de las diferentes etapas de la Interfase

Fase Goquiescente o durmiente

Es fisiolgicamente distinta a una fase G1 prolongada. Los perfiles de sntesis de RNA y protenas son diferentes. La cromatina en las clulas Go tiene un mayor grado de condensacin. Los extractos de clulas en Go inhiben la sntesis de DNA.

Etapa G1
Inicia a partir de la citocinesis de la divisin anterior. Acumulacin del ATP e incremento del tamao celular. Gran actividad metablica: Sntesis de diversas protenas. Actividades celulares de: secrecin, conduccin, endocitosis

G1- Caractersticas
Es el perodo que ms variacin de tiempo presenta

En esta etapa la clula decide continuar el ciclo o detenerse en la etapa G0.

FASE M FASE G2

*
FASE Go

TIEMPO

*
FASE G1

FASE S

Puntos de Regulacin
ALTO ALTO

G2

G1

ALTO

Durante la interfase hay dos puntos de regulacin esenciales: uno durante G1, antes de la entrada a la fase S y el otro en G2, previo al inicio de la fase M. En la etapa de divisin se encuentra el punto M

Los Elementos Claves en la Regulacin del Ciclo Celular

Ciclinas Cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

Fuente imagen: Alberts y col

Complejos cinasa-ciclina
CDK + Ciclina COMPLEJO ACTIVO

CDK

Ciclina
Substrato (protena blanco)

Se une al substrato

Modificacin qumica (fosforilacin)

Regulacin G1 en levaduras
Nutrientes Inicio
Tamao Celular

Imagen modificada de: Cooper, 2000

Regulacin en Clulas Animales

M
Go

G2

G1

Punto de regulacin
S

Factores de crecimiento

Ciclinas regulacin en G1 - S
G1-Cdk ciclina D
G1/S-Cdk ciclina E
Incremento Se combinan con cinasas-dependientes S de ciclinas (Cdk) Punto de regulacin G1

G0
Cdk2-ciclina D Cdk4-ciclina D Cdk6-ciclina D Cdk2-ciclina E

Ciclo Celular-UAM-I

Induccin de Ciclinas (tipo D) por factores de crecimiento

Factores de crecimiento
M

Ras, Raf, ERK

G1

Sntesis de ciclinas tipo D

Unin Cdk4, 6 con CycD

Punto de regulacin
Ciclo Celular-UAM-I

pRb sin fosforilar unida a E2F

Regulacin G1-S Rb - E2F

Rb

Cdk 4,6/ciclina D

Fosforilacin de pRb libera a E2F Rb

E2F

E2F

Rb E2F

E2F RNA

Inhibicin de la transcripcin
Imagen modificada de: Cooper, 2000

Transcripcin de genes-fase S

Induccin de p21 por dao al ADN

Dao en el DNA
Incremento en p53

El dao al ADN incrementa p53

Se activa la transcripcin del gene que codifica para un inhibidor de Cdk (p21)

p53

p21 mRNA

p21
Cdks Inhibicin del ciclo celular PCNA Inhibicin de la sntesis de ADN

Detencin en G1

Imagen modificada de: Cooper, 2000

Resumen del Punto de Regulacin G1

G1: En este punto la clula comprueba: Tamao-masa Integridad ADN Requiere de factores de crecimiento

M
Go

G2

G1

Punto G1

Es el control principal de la proliferacin

Fase de sntesis o replicacin del ADN FASE S

S: fase de sntesis o replicacin del ADN

La sntesis del ADN, se efecta etapa especfica del ciclo. en esta

La duplicacin inicia en diferentes puntos simultneamente.

Diversos factores se relacionan con el inicio de la sntesis. Los nuevos ADNs quedan unidos por el centrmero hasta la mitosis, recibiendo el nombre de CROMTIDAS HERMANAS.

Cromtidas Hermanas
Ncleo celular
ADN

Cromosomas dentro del ncleo

Locus de un gen

Cromtidas Hermanas
Fuente imagen: http://www.monografias.com/trabajos16/ adn-alta-velocidad/Image4984.jpg

La molcula de ADN en la interfase

La molcula de ADN esta activa y Durante el ciclo deben generarse dos molculas idnticas para ser repartidas entre las dos clulas hijas.

ADN en la interfase Cromatina

INTERFASE

Cromatina

La molcula de ADN est asociada a protenas denominadas histonas y otras protenas no histonas en una estructura filamentosa.

Fase de sntesis del ADN

(sntesis de protenas)
Simultneamente protenas
Nucleosomas

se

realiza

sntesis

de

Activa sntesis de protenas histonas Sntesis de: Enzimas que elaboran desoxirribonucletidos Enzimas para la duplicacin del ADN

ADN de doble hlice

FASE G2, PREPARACIN PARA LA DIVISIN

Etapa G2
Transcurre entre el final de la duplicacin del ADN y el inicio de la mitosis. Contina el proceso de adquisicin de ATP.
Activa sntesis de protenas, dentro de ellas destacan las necesarias para el proceso de mitosis. Reparacin G2 (Reparacin del ADN posreplicativa).

Fase G2-Preparacin Divisin

Preparacin para la condensacin de cromosomas y la divisin celular.

Cromosoma en metafase

Fosforilacin de las
histonas.

Condensacin cromatina

Se incrementa la
sntesis de tubulina

Microtbulos del huso mittico formados por tubulina

Imagen de: Cooper y col., 2000

Regulacin G2: Deteccin de DNA con dao o no duplicado

CON dao-duplicacin incompleta
Protenas punto de regulacin Fosforila e inhibe Cdc25

SIN dao-Duplicacin completa

Protenas regulacin

ACTIVAN cinasa Chk1

Inactivo

Activo

MPF- Inactivo

MPF- Inactivo

MPF- Activo

Detencin en G2 Imagen modificada de: Cooper, 2000

Progresin a M

Resumen del Punto de Regulacin G2

En este punto la clula comprueba: Que ha duplicado su masa Que ha completado la duplicacin del ADN y slo lo ha efectuado una vez Que no existe dao en el ADN (algn dao es reparado)

Divisin celular

Ciclinas regulacin S - M
S-Cdk ciclina A M-Cdk ciclina B
SE INCREMENTAN Cdk1-ciclina B Se combinan con cinasas-dependientes de ciclinas (Cdk)
Punto de regulacin Punto de regulacin

Cdk2-ciclina A

Principales Ciclinas y CDK en vertebrados

Complejo Ciclina - CDK G1-Cdk G1/S-Cdk S-Cdk M-Cdk

Ciclina
Ciclina D* Ciclina E Ciclina A Ciclina B

CDK
Cdk4, Cdk6 Cdk2 Cdk2 Cdk1**

* Hay 3 tipos de ciclinas D en mamferos (D1, D2 y D3) ** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2
Fuente cuadro: Alberts y col.

Estructura del Factor promotor de la maduracin (mitosis) MPF MPF

Cdc2
(Cdk1)

Ciclina B

Imagen de: Cooper y col., 2000

Actividades del Factor promotor de la maduracin (mitosis) MPF

Condensacin cromatina

Disgregacin envoltura nuclear

Fragmentacin Golgi y Retculo

Formacin Huso Mittico

Imagen de: Cooper y col., 2000

Regulacin Divisin
Se activa-maquinaria de la mitosis Progresin de metafase a anafase

Fuente imagen: Alberts y col

Esquema Resumen Regulacin

Representacin Ciclo
Inicio del ciclo celular La clula crece y fabrica nuevas protenas

Mitosis (la clula se divide)

La clula se prepara para dividirse

Detiene el ciclo

La clula duplica su ADN

Punto de regulacin la clula decide si contina el ciclo

Regulacin del Ciclo Celular

Su progresin est estrictamente regulada

Fuente imagen:

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/illpres/

Premio Nobel en Medicina Fisiologa 2001

Celebr su centsimo aniversario en el ao 2001

Se considera como la distincin acadmica de mayor prestigio en el medio cientfico internacional. Otorgado a tres bilogos por sus contribuciones al entendimiento del mecanismo del ciclo celular

Premio Nobel 2001

Leland H. Hartwell
1/3 del premio

R. Timothy (Tim) Hunt

1/3 del premio

Paul M. Nurse
1/3 del premio

http://www.nobel.se/medicine/laureates/2001/index.html

Leland Hartwell
Identific genes asociados al ciclo de divisin celular (cdc) Uno de esos genes, "start" (inicio), juega un papel fundamental en la regulacin del primer paso con el que se inicia el ciclo celular. Introdujo el concepto de checkpoints (puntos de verificacin) para identificar los genes que regulan el ciclo celular.

Hartwell: Estableci las bases para el uso de levaduras como organismos modelo en el estudio del ciclo celular, emple la levadura de panadera: Saccharomyces cerevisiae

Micrografa electrnica de barrido de Saccharomyces cerevisiae (Del Profesor Miguel Snchez Prez) De El inicio de la replicacin del ADN

Paul M. Nurse
Identific el gen cdc2 que codifica la principal CDK y caracteriz a las cinasas dependientes de ciclinas) Demostr que su funcin es la responsable de cambiar a la clula durante su ciclo por la modificacin qumica de otras protenas, la fosforilacin.

Estableci que el mecanismo bsico de regulacin del ciclo celular, es comn a todos los organismos eucariotas.

Paul Nurse: Utilizando la llamada levadura de fisin: Schizosaccharomyces pombe

Durante aos la organismos modelo entredicho.

investigacin fue puesta

en en

Tim Hunt, ciclinas

Descubri y describi las ciclinas, protenas que se asocian a las CDK y son indispensables en la regulacin. Demostr que las ciclinas se degradan peridicamente en cada divisin celular y es el mecanismo esencial para todo el control del ciclo celular.

Tim Hunt

Trabaja con otros organismos modelo:

los huevecillos de rana

y los de erizo de mar

Importancia clnica
Los descubrimientos sobre el ciclo celular, podrn ser aplicados en el tratamiento del cncer.
Alteracin en la regulacin del ciclo celular

Transformacin de las clulas cancerosas

Alteraciones cromosmicas

Resumen - Diaporama
Definicin de Ciclo Celular Etapas Generales del Ciclo: Interfase y Divisin celular (M) Clulas cclicas y Clulas no cclicas Caractersticas de las diferentes etapas de la Interfase: Fase G0, Fase G1, Fase S, Fase G2 Puntos de Regulacin: Elementos Claves en la Regulacin del Ciclo Celular (cinasas-ciclinas): Punto de Regulacin G1

Punto de Regulacin G2 Premio Nobel en Medicina - Fisiologa 2001 (Aportaciones al conocimiento del ciclo celular)

Bibliografa - Libros

Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K. y Watson, J. D. 2004. Biologa Molecular de la Clula. Ed. Omega. Espaa. Cooper, G.M. The Cell: A Molecular Approach. 2000. 2a Edition. Editorial Sinauer Associates, Inc. Washington, EUA. Jimnez, L. F., Merchant, H. 2003. Biologa Celular y Molecular. 1a. edicin. Editorial Prentice Hall. Mxico. Karp, G. 1998. Biologa Celular y Molecular. McGraw Hill. Mxico. Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Zipursky, S. Lawrence; Matsudaira, Paul; Baltimore, David; Darnell, James E. 1999. Molecular Cell Biology W. H. Freeman & Co. New York

Bibliografa - Artculos
Downey M y Durocher D. 2006 Chromatin and DNA repair: the benefits of relaxation. Nature Cell Biology, 8(1): 9-10. Pawlowski W.P. y Cande W.Z. 2005. Coordinating the events of the meiotic prophase. Trends Cell Biol, 15(12): 674-681. Cimini D. y Degrassi F. 2005. Aneuploidy: a matter of bad connections. Trends Cell Biol 15(8):442-451. 15(8): 442-451.